免疫耐受與免疫調節(jié)

免疫耐受與免疫調節(jié)第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫耐受(immunetolerance)主要內容(一)免疫耐受的概述(二)免疫耐受的誘導條件和形成機制(三)免疫耐受的建立、維持和終止第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日（一）免疫耐受的概述

免疫耐受：是指機體免疫系統(tǒng)接觸后所表現(xiàn)的特異性免疫無應答或低應答現(xiàn)象。即抗原不能有效激活T、B淋巴細胞，完成免疫應答，產(chǎn)生免疫效應。負免疫應答免疫特異性、獲得性、記憶性分天然免疫耐受和獲得性免疫耐受第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日1945年，Owen免疫耐受的研究簡史第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日Medawar胚胎誘導耐受實驗（1953年）第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反應

+++-4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應答免疫負應答第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫正應答和免疫耐受的異同

免疫正應答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應強無或弱效應排斥異己保護自身

第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日耐受原(tolerogen):誘導耐受形成的抗原。同一抗原物質在不同情況下可為耐受原或免疫原，主要取決于抗原的理化性狀及劑量，免疫途徑和被免疫個體的遺傳背景等。第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日完全耐受（completeimmunotolerance）：機體同時發(fā)生T、B細胞耐受。不完全耐受/耐受分離：機體僅出現(xiàn)T細胞或B細胞耐受。第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日T細胞耐受與Ｂ細胞耐受的比較

Ｔ細胞耐受

Ｂ細胞耐受耐受形成較易較難耐受誘導期較短（１～２天）較長（約７０天）耐受維持時間較長（～１５０天）較短（～５０天）耐受原種類ＴＤ抗原ＴＤ和ＴＩ抗原ＴＤ抗原高劑量可耐受可耐受低計量可耐受不耐受ＴＩ抗原高劑量不耐受可耐受低計量不耐受不耐受主要耐受機制中樞克隆清除克隆流產(chǎn)外周缺乏共刺激分子抑制ＳＩgＭ表達致克隆失能致克隆失能第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別

免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細胞被排除免疫細胞發(fā)育缺損或不能被活化或增殖分化障礙發(fā)生機制免疫系統(tǒng)未成熟，免疫力先天免疫缺陷，應減弱，抗原性狀改變而用Ｘ線，免疫抑誘生制藥物等特異性針對特異抗原無第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）免疫耐受的誘導條件和形成機制１、誘導條件：抗原因素1）抗原的結構和性質耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2）抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日3）抗原免疫途徑靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4）其他因素用佐劑：刺激輔助性T細胞，促進引起免疫應答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進引起免疫耐受第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日機體因素*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)

用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日*

中樞免疫耐受

胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受

成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。２、形成機制第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日中樞免疫耐受：克隆清除

（Clonaldeletion）胚胎期和新生期個體的淋巴細胞接觸（自身）抗原相應自身反應性淋巴細胞克隆被抑制為禁忌細胞（forbidden

clone）或發(fā)生凋亡成年個體建立自身耐受（僅對外來抗原產(chǎn)生應答）第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日Ｎossal，Ｂ細胞克隆流產(chǎn)（clonal

abortion）學說：骨髓Ｂ細胞發(fā)育早期，若前Ｂ細胞在發(fā)育為Ｂ細胞之前接觸抗原，則Ｂ細胞發(fā)育即終止，導致Ｂ細胞中樞耐受。第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日Ｖitetta，BCR抑制學說：未成熟Ｂ細胞表面mIgM接觸抗原可啟動細胞內抑制信號，抑制mIgM繼續(xù)表達，使抗原特異性Ｂ細胞雖未死亡，但不再對相應抗原產(chǎn)生應答，形成克隆失能。失能的Ｂ細胞對絲裂原刺激仍可產(chǎn)生應答。第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日外周免疫耐受:克隆忽略

(clonalignorance)克隆失能(clonalanergy)共刺激信號缺乏啟動凋亡信號導致克隆凋亡獨特型網(wǎng)絡調節(jié)

信號轉導通路關閉第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（三）免疫耐受的建立、維持和終止免疫耐受的建立和維持首要條件：耐受原持續(xù)存在機體因素：胚胎期或新生期,聯(lián)合應用免疫抑制劑第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫耐受的終止耐受原被清除設計新型分子疫苗第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日

免疫調節(jié)

（immuneregulation）

免疫調節(jié)包括正負反饋兩個方面，是由多因子參與的十分復雜的免疫生物學過程，任何一個環(huán)節(jié)的不正常均可引起全身或局部免疫應答的異常，最終導致過敏、自身免疫病、腫瘤等疾病。第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫干預(immuneintervention):對生理和病理性應答的人為介入。對免疫調節(jié)的認識構成人工干預的理論依據(jù)。免疫干預第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日基因水平：MHC分子，非MHC分子分子水平：抗原、抗體、IC、補體、細胞因子細胞水平：APC細胞、T/B細胞、NK細胞、調節(jié)性受體獨特型網(wǎng)絡：獨特型和抗獨特型整體水平：神經(jīng)-內分泌-免疫系統(tǒng)群體水平：TCR/BCR多樣性、MHC多態(tài)性不同水平的免疫調節(jié)第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原的化學性質不同，所誘導的免疫應答類型也不同：蛋白質多糖及脂類抗原核酸抗原劑量、進入途徑和理化性質也改變免疫應答的性質和強度一、抗原的調節(jié)作用分子水平的免疫調節(jié)第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、抗體的調節(jié)作用封閉抗原介導抑制性受體交聯(lián)第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗體封閉抗原的作用可溶性抗體可通過結合抗原表位而封閉抗原,阻止BCR對抗原的識別和結合，抑制體液免疫應答。第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日封閉抗原受體交聯(lián)第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、補體與免疫調節(jié)補體活化的調節(jié)補體活性片段自發(fā)滅活補體調節(jié)蛋白補體活化片段介導免疫調節(jié)調理吞噬、免疫黏附第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日四、細胞因子與免疫調節(jié)細胞因子調控免疫細胞發(fā)生和發(fā)育細胞因子的雙向免疫調節(jié)正調節(jié)負調節(jié)調控Th細胞分化和免疫應答類型機體對細胞因子表達的調控細胞因子信號轉導抑制因子（ＳＯＣＳ）第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日

獨特位（idiotope）：存在于Ig、TCR、BCR分子中，與同一個體內其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位。

獨特型（idiotype,Id）：同一分子所有獨特位的集合，可誘導機體產(chǎn)生相應的抗獨特型抗體（anti-idiotypeAb）。獨特型-抗獨特型抗體網(wǎng)絡第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗獨特型抗體：機體針對抗體的獨特型產(chǎn)生抗體稱為抗獨特型抗體（anti-idiotype,AId)。獨特位主要覆蓋抗體的抗原結合部位（CDR），另一些分布于接近這一抗原結合部位的V區(qū)骨架區(qū)?？躬毺匦涂贵w有兩種：針對骨架區(qū)α型和針對CDR的β型。第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日獨特型和抗獨特型抗體(抗體模型)第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原內影像（internalimage）Ab2b因其抗原結合部位與抗原表位相似，并能與抗原競爭性地和Ab１結合，故又稱為抗原內影像。Ab2b第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡免疫應答逐漸減弱第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日獨特型與抗獨特型的免疫調節(jié)正調:

內影像組的獨特型可模擬抗原，增強和放大免疫應答?？捎糜谧饕呙?。負調：獨特型與抗獨特型網(wǎng)絡主要起負調作用，減弱或去除體內原有的Ab1對抗原的特異性應答，使免疫應答及時終止，并參與免疫耐受的形成和維持。

第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.正調節(jié)：抗原提呈：MHC提供共刺激分子分泌細胞因子促進淋巴細胞活化增殖分化2.負調節(jié)：抑制性巨噬細胞釋放某些因子抑制免疫應答不能有效表達共刺激分子的APC誘導T細胞耐受一、APC細胞的免疫調節(jié)作用

細胞水平的調節(jié)作用第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日T細胞可發(fā)揮正、負調節(jié)：特定T細胞亞群（如CD4+/CD8+細胞，Th1/Th2細胞等）在不同情況下（病理生理狀況和微環(huán)境如細胞因子、膜分子表達、靶細胞類型等），發(fā)揮正、負免疫調節(jié)作用。二、T細胞的免疫調節(jié)作用第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細胞，從而調節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫應答；第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日Th1與Th2細胞的相互抑制作用第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日具有負調節(jié)功能的Ｔ細胞亞群ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞（Ｔreg），Ｔr１和Ｔh３細胞：直接接觸，分泌抑制性細胞因子等抑制效應性Ｔ細胞活化增殖和效應。第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日ＡＩＣＤ（activation

induced

cell

death，活化誘導的細胞死亡）Ｔ細胞應答中，激活的Ｔ細胞表面高表達ＦasＬ，可通過與自身或旁鄰Ｔ細胞表面Ｆas結合，介導細胞凋亡。第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日

三、B細胞的免疫調節(jié)作用

（1）正調節(jié)：抗原提呈分泌細胞因子活化T細胞，促進B細胞發(fā)育分泌抗體:促進調理（2）負調節(jié)：

分泌IgG,形成IC：BCR與FcgRII交聯(lián)第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日

四、NK細胞的調節(jié)作用（1）正調節(jié)：可釋放細胞因子(IL-2、IFN-）而增強T細胞功能；（2）負調節(jié)：可顯著抑制B細胞分化及產(chǎn)生抗體；某些NK細胞株可殺傷LPS激活的B細胞。第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日激活性受體和抑制性受體某些免疫細胞膜表面表達激活性受體和抑制性受體。激活性受體的胞內段含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine－basedactivationmoti