主要組織相容性復(fù)合體

第六講

主要組織相容性復(fù)合體（MHC）MHC和HLA的基本概念

MHC的基因組成、定位及多態(tài)性

MHC分子的分布與結(jié)構(gòu)

MHC分子的功能主要內(nèi)容移植物的排斥反應(yīng)20世紀30-40年代，Gorer和Snell及其同事們發(fā)現(xiàn)當皮膚在同一近交系小鼠之間移植時，皮膚存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之間移植時，皮片將被受者免疫系統(tǒng)摧毀，即被排斥。20世紀50年代，Dausset及其同事們發(fā)現(xiàn)在腎移植排斥反應(yīng)和發(fā)生輸血反應(yīng)的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認為可能是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期終于確定了人類白細胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復(fù)合體，即人類MHC。這種決定移植排斥反應(yīng)發(fā)生（或組織相容性）的抗原被稱為移植抗原（transplantationantigen）或組織相容性抗原（histocompatibilityantigens）。其中可誘導(dǎo)迅速而強烈排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）;引起緩慢而較弱排斥反應(yīng)的抗原稱為次要組織相容性抗原（minor

histocompatibilityantigen）。概念主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面他編碼抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，他是由多個功能相近的基因座位構(gòu)成的一個復(fù)合體。人類白細胞抗原

（humanleukocyteantigen,HLA）：或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原。編碼HLA抗原的基因群稱為HLA復(fù)合體。第一節(jié)MHC的基因組成及定位

HLA復(fù)合體位于人第六號染色體上，有200余個基因座（locus），按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三類(classⅠ.Ⅱ.Ⅲ)。SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAClassI1．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性

一、、MHC的遺遺傳傳學(xué)學(xué)特特征征連鎖鎖不不平平衡衡共顯顯性性等等位位基基因因遺遺傳傳復(fù)等等位位基基因因遺遺傳傳單倍倍型型遺遺傳傳（一一））單單倍倍型型遺遺傳傳方方式式重要要概概念念：：單倍倍型型(haplotype)：連鎖鎖于于同同一一染染色色體體片片段段上上的的若若干干基基因因座座位位上上的的等等位位基基因因組組成成。?；蛞蛐托停ǎ╣enotype）：：二倍倍體體生生物物體體細細胞胞兩兩條條染染色色體體上上的的基基因因組組合合。。表型型（（phenotype）：：某一一個個體體基基因因所所編編碼碼的的抗抗原原分分子子的的特特異異性性型型別別。。HLA單倍倍型型遺遺傳傳：：以單單倍倍型型作作為為遺遺傳傳基基本本單單位位，，將將MHC遺傳傳信信息息由由親親代代遺遺傳傳給給子子代代。。意義義：：可可用用于于選選擇擇移移植植供供者者和和親親子子鑒鑒定定。。InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親親abcd子女女a(chǎn)abbccdd（二二））復(fù)復(fù)等等位位基基因因遺遺傳傳現(xiàn)現(xiàn)象象等位位基基因因（（allele）：：位于于一一對對同同源源染染色色體體上上基基因因座座位位對對應(yīng)應(yīng)位位置置上上的的一一對對基基因因。。復(fù)等等位位基基因因（（multiplealleles）：：在一一隨隨機機婚婚配配的的群群體體中中，，由由于于群群體體中中的的突突變變，，HLA每一一基基因因座座位位均均存存在在兩兩種種以以上上為為數(shù)數(shù)不不等等的的眾眾多多的的等等位位基基因因，，這這些些同同一一基基因因座座位位的的基基因因系系列列稱稱為為復(fù)復(fù)等等位位基基因因。。HLA的復(fù)復(fù)等等位位基基因因遺遺傳傳現(xiàn)現(xiàn)象象：：即某某一一遺遺傳傳個個體體只只表表現(xiàn)現(xiàn)眾眾多復(fù)復(fù)等等位位基基因因中中的的一一種種。。由由于于各各個個座座位位基基因因是是隨隨機機組組合合的的，，故故人人群群中中的的HLA基因因型型高高達達108，表表現(xiàn)現(xiàn)為為HLA表型型的的高高度度多多樣樣性性。。復(fù)等等位位基基因因ababab714763719351459DRDPDQClassII308624322035ABCNoofpolymorphismsClassI7553alleles2223alleles（三三））共共顯顯性性等等位位基基因因遺遺傳傳共顯顯性性(codominance)：一對等位基因因同為顯性。。共顯性等位基基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一一對等位基因因均為共顯性性，分別來自自父母的等位位基因編碼的的蛋白質(zhì)都能能得到表達，，即共顯性等等位基因遺傳傳。意義：共顯性等位基基因遺傳大大大增加了人群群中HLA表型的多樣性性。ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳ABO血型系統(tǒng)是人類中第一一個被發(fā)現(xiàn)的的血型系統(tǒng)。。根據(jù)紅細胞表表面有兩種抗抗原-A抗原和B抗原進行分類類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單單一座位上的的三個復(fù)等位位基因所控制制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基基因型和四種種表型。其中IA，IB都是顯性基因因，i為隱性基因。。連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有有一定的交換換和重組機率率，不同基因座位位的各個等位位基因在人群群中以一定頻率出現(xiàn)現(xiàn)。群體中各各HLA等位基因非隨機地組成單單倍型的現(xiàn)象象。（四）連鎖不不平衡在白種人中A1的基因頻率為為0.12，B8的基因頻率為為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同同一條單倍體體上的預(yù)期頻頻率為0.12x0.17=0.02，但實際觀察察的頻率為0.09。為理論值的的4.5倍。*以上這種現(xiàn)象象稱為連鎖不不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說說，實際觀察察到的兩個或或更多基因出出現(xiàn)在同一條條單倍體上的的頻率大于按按照獨立分配配規(guī)律所預(yù)期期的頻率。連連鎖不平衡與與某些疾病的的易感性有關(guān)關(guān)。多態(tài)性：指在在一隨機婚配配的群體中，，同一基因座座位存在兩個個以上等位基基因。多基因性：指指HLA具有眾多緊密密連鎖的基因因座位。復(fù)等位基因：：群體中，位位于同一基因因座位上有2個及2個以上不同的的基因;共顯性遺傳：：位于兩條染染色體上的等等位基因均為為顯性基因;二、MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機制第二節(jié)MHC分子的分布與與結(jié)構(gòu)一、MHC分子的結(jié)構(gòu)與與分布MHCⅠ類分子結(jié)構(gòu)MHCⅡ類分子結(jié)構(gòu)（一）MHCⅠ類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體MHCⅠ類分子1．分子結(jié)構(gòu)：：(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）：也稱為抗原肽肽結(jié)合凹槽或或多態(tài)區(qū)，負責結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)（a3）：也稱為非多態(tài)態(tài)區(qū)，能與CD8分子結(jié)合(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上上(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(5)b2微球蛋白：維維持I類分子空間構(gòu)構(gòu)型的穩(wěn)定性性2．分布：分布于所有有有核細胞表面面（二）MHCⅡ類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa1.分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)：也稱為抗原肽肽結(jié)合凹槽或或多態(tài)區(qū)，負責結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)：也稱為非多多態(tài)區(qū)，能與CD4分子結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定定HLAII類抗原于膜上上(4)胞漿區(qū)：信號號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.分布:專職APC、活化T細胞和胸腺上上皮細胞。。MHCⅡ類分子二、MHC與抗原肽相互互作用的分子子基礎(chǔ)與作用用特點抗原肽和MHC分子相互作用用的分子基礎(chǔ)礎(chǔ)*錨著殘基基（anchorresidue）在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中中，抗原肽的的兩個或兩個個以上專司和和MHC分子結(jié)合的氨氨基酸殘基稱稱為錨著殘基基。*錨著位（pocket）抗原肽中與MHC分子抗原肽結(jié)結(jié)合槽相互作作用的特定位位點稱為錨著著位或錨定位位。ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainconsensusmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽肽結(jié)合時具有有不同的錨著著殘基。共同基序:(consensusmotifs)：某一種特定型型別的MHC分子能結(jié)合的的抗原肽片段段的共同序列列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L個體A個體B抗原肽-MHC分子復(fù)合物MHC分子高親和力力與抗原肽結(jié)結(jié)合成為抗原原肽-MHC分子復(fù)合物，，這是保證MHC分子有效提呈呈抗原的重要要前提。MHC基因及其產(chǎn)物物的極端多樣樣性，造成不不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的的差異，這些些差異主要集集中于MHC分子的肽結(jié)合合槽，從而決決定了特定型型別的MHC分子和抗原肽肽的結(jié)合具有有一定的選擇擇性。抗原肽-MHC分子復(fù)合物的的特征MHC分子提呈抗原原肽的相對選選擇性與不同型別MHC分子結(jié)合的抗抗原肽有不同同的錨著位和和錨著殘基MHC分子對抗原肽肽識別和提呈呈的包容性MHC分子對抗原肽肽的識別并非非嚴格的專一一性，而是一一種MHC分子可識別并并結(jié)合帶有特特定共同基序序的一群肽段段，由此顯示示二者相互作作用中的包容容性。同一MHC分子提呈的不不同抗原肽具具有共同的基基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L抗原肽-MHC分子復(fù)復(fù)合物物的生生物學(xué)學(xué)意義義若某種種蛋白白質(zhì)缺缺乏適適合這這些MHC分子結(jié)結(jié)合的的序列列基序序，該該個體體將不不對這這種蛋蛋白質(zhì)質(zhì)產(chǎn)生生免疫疫應(yīng)答答。因因此MHC分子控控制了了對抗抗原的的免疫疫應(yīng)答答（遺遺傳控控制））為設(shè)計計多肽肽疫苗苗提供供線索索第三節(jié)節(jié)MHC分子的的功能能一、參參與加加工與與提呈呈抗原原二、參參與T細胞的的限制制性識識別三、參參與T細胞在在胸腺腺的發(fā)發(fā)育（（詳見見淋巴巴細胞胞）四、誘誘導(dǎo)同同種移移植排排斥反反應(yīng)(詳見移移植免免疫)五、參參與對對免疫疫應(yīng)答答的遺遺傳控控制MHC分子的的抗原原結(jié)合合凹槽槽選擇擇性結(jié)結(jié)合抗抗原肽肽→形成成MHC分子-抗原肽肽復(fù)合合物→以MHC限制性性的方方式供供T細胞識識別→啟動動特異異性免免疫應(yīng)應(yīng)答。。一、抗抗原原提提呈呈MHCclassIaccommodatepeptidesof8-12aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13(12-17)aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide二、參參與T細胞限限制性性識別別*TCR識別抗抗原肽肽和自自身MHC分子，，即MHC限制遺遺傳背背景一一致的的細胞胞相互互作用用。MHC限制性性：T細胞只只能識識別同同一基基因型型別MHC分子提提呈的的抗原原。該概念念與移移植免免疫中中的直直接識識別機機制相相矛盾盾。（（詳見見移植植免疫疫）MHC限制性性（MHCrestriction）：T細胞只只能識識別由由MHC分子結(jié)結(jié)合、、提呈呈的抗抗原肽肽。參與T細胞限限制性性識別別MHC限制相互作作用的的細胞胞類型型,即MHCI類分子子將內(nèi)源性性抗原肽肽提呈呈給CD4+T細胞，，MHCⅡ類分子子將外源性性抗原肽肽提呈呈給CD8+T細胞。。---CD4+T細胞與外源源性抗抗原肽肽的相相互作作用受受MHCⅡ類分子子限制；；---CD8+T細胞與內(nèi)源源性抗抗原肽肽的相相互作作用受受MHCI類分子子限制。。三、參參與T細胞分分化、、發(fā)育育四、誘誘導(dǎo)同同種移移植排排斥反反應(yīng)五、參參與對對免疫疫應(yīng)答答的遺遺傳控控制Ir基因：：Iummuneregulationgene，免疫疫調(diào)控控基因因，位位于MHC復(fù)合體體基因因區(qū)中中。NextlectureAPC&AP預(yù)習(xí)內(nèi)內(nèi)容抗原提提呈概概念與與分類類外源性性抗原原的提提呈途途徑內(nèi)源性性抗原原的提提呈途途徑9、靜夜四無無鄰，荒居居舊業(yè)貧。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨中黃黃葉樹，，燈下白白頭人。。。13:20:2713:20:2713:201/1/20231:20:27PM11、以我獨沈沈久，愧君君相見頻。。。1月-2313:20:2713:20Jan-2301-Jan-2312、故人江海別別，幾度隔山山川。。13:20:2713:20:2713:20Sunday,January1,202313、乍乍見見翻翻疑疑夢夢，，相相悲悲各各問問年年。。。。1月月-231月月-2313:20:2713:20:27January1,202314、他鄉(xiāng)鄉(xiāng)生白白發(fā)，，舊國國見青青山。。。01一一月月20231:20:27下下午13:20:271月-2315、比不了了得就不不比，得得不到的的就不要要。。。。一月231:20下午午1月-2313:20January1,202316、行動出成果果，工作出財財富。。2023/1/113:20:2713:20:2701January202317、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時時，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點的的射線向前前。。1:20:27下下午1:20下下午13:20:271月-239、沒有有失敗敗，只只有暫暫時停停止成成功??！。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很多事情情努力了未未必有結(jié)果果，但是不不努力卻什什么改變也也沒有。。。13:20:2713:20:2713:201/1/20231:20:27PM11、成成功功就就是是日日復(fù)復(fù)一一日日那那一一點點點點小小小小努努力力的的積積累累。。。。1月月-2313:20:2713:20Jan-2301-Jan-2312、世間成事，，不求其絕對對圓滿，留一一份不足，可可得無限完美美。。13:20:2713:20:2713:20Sunday,January1,202313、不知香積積寺，數(shù)里里入云峰。。。1月-231月-2313:20:2713:20:27January1,202314、意志堅堅強的人人能把世世界放在在手中