化學(xué)合成藥物的節(jié)

化學(xué)合成藥物的節(jié)第一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述在設(shè)計(jì)和選擇了合理的合成路線后，就需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件研究。合成路線通?？捎扇舾蓚€(gè)合成工序組成，每個(gè)合成工序包含若干個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)。這些化學(xué)單元反應(yīng)往往需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室工藝研究（小試），以便優(yōu)化、選擇最佳的生產(chǎn)條件，也為中試放大作制備。藥物的生產(chǎn)工藝也是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合會(huì)綜合應(yīng)用。

第二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日

one-potreaction(一勺燴）－即多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個(gè)合成工序的生產(chǎn)工藝。也稱一鍋法。后處理—包括產(chǎn)物的分離、精制。它是藥物工藝研究的重要組成部分，只有經(jīng)過(guò)后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。第三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日探討藥物工藝研究中的實(shí)踐及其有關(guān)理論，需要研究反應(yīng)物分子到生成物分子的變革及其過(guò)程。反應(yīng)過(guò)程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應(yīng)過(guò)程的外因（反應(yīng)條件）合成藥物工藝研究需要探索化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性。只有對(duì)化學(xué)反應(yīng)當(dāng)內(nèi)因和外因，以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來(lái)考慮，才有可能獲得最佳的工藝。第四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因主要指參與反應(yīng)當(dāng)分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。第五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：1)配料比參與反應(yīng)當(dāng)各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。第六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日4)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。第七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：

第八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二級(jí)反應(yīng)（SN2）慢過(guò)渡態(tài)快親核試劑從離去基團(tuán)的背面向它連接的碳原子進(jìn)攻，先與碳原子形成弱的鍵；與此同時(shí)，離去基團(tuán)與碳原子的鍵有所減弱，兩者與碳原子呈直線狀，碳原子上另外三個(gè)鍵逐漸由傘形轉(zhuǎn)變?yōu)槠矫?，所需要消耗的能量即活化能，所以這一過(guò)程進(jìn)行較慢，是控制反應(yīng)速度的一步。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行和達(dá)到最高能量狀態(tài)（即過(guò)渡態(tài)）時(shí)，親核試劑與碳原子之間的鍵開始形成，離去基團(tuán)與碳原子之間鍵發(fā)生斷裂。碳原子上另外三個(gè)鍵由平面向另一邊偏轉(zhuǎn)，這時(shí)釋放能量，生成產(chǎn)物，這一過(guò)程進(jìn)行的很快。第九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程化學(xué)反應(yīng)按其過(guò)程，可分為簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩大類。簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)當(dāng)瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)當(dāng)物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。第十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日反應(yīng)機(jī)理1.單分子反應(yīng)在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。2.雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。

第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)3.零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日4.可逆反應(yīng)正反應(yīng)速度隨著時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等。利用影響化學(xué)平衡移動(dòng)的因素，使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動(dòng)。第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日5.平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類型來(lái)考慮：1)可逆反應(yīng)可采取增加反應(yīng)物之一點(diǎn)濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)。第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關(guān)系。

第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)力。酸性重排平行反應(yīng)，增加氯化銨用量第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來(lái)。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。控制乙烯與苯的摩爾比，過(guò)量苯可以循環(huán)套用第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)一、反應(yīng)時(shí)的溶劑和溶劑化效應(yīng)

1.溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響有機(jī)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理可分為兩大類：游離基反應(yīng)；離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)并無(wú)顯著影響；在離子型反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)影響是很大。例如極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)，顯然這類溶劑對(duì)SN1反應(yīng)最為適合。又如氯化氫或?qū)妆交撬徇@類強(qiáng)酸，它們?cè)诩状贾械馁|(zhì)子化作用首先被溶劑分子所破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強(qiáng)度”將集中作用在反應(yīng)物上，因而得到加強(qiáng)，導(dǎo)致更快的甚至不同的反應(yīng)。第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日例如Beckmann重排其反應(yīng)速度取決于第一步的解離反應(yīng)，故極性溶劑有利于反應(yīng)。溶劑中反應(yīng)速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介電常數(shù)10.75.02.28

正是由于離子或極性分子處于極性溶劑中時(shí)，在溶質(zhì)和溶劑分子之間，能發(fā)生溶劑化作用。在溶劑化過(guò)程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。

第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日如果反應(yīng)過(guò)渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物）比反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化。隨著反應(yīng)物或活化絡(luò)合物位能下降（ΔH），反應(yīng)活化能也降低ΔH，故反應(yīng)加速，溶劑的極性越大，對(duì)反應(yīng)越有利。反之，如果反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，則反應(yīng)物的位能降低ΔH，相當(dāng)于活化能增高ΔH，于是反應(yīng)速度降低。

活化絡(luò)合物溶劑化，反應(yīng)活化能降低E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程反應(yīng)物溶劑化，反應(yīng)活化位能增高第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日溶劑化（水化），指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。（p54）溶劑化自由能Gsolv,是溶劑化能力的量度。它是由不同性質(zhì)的重要能量組分疊加的結(jié)果。1）空穴能

2）定向能（偶極）

3）無(wú)定向相互作用能（靜電、極化、色散）

4）有向性相互作用能（氫鍵）

第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶劑分子本身之間的相互作用能。這些所需能量可通過(guò)溶劑化自由能而得到補(bǔ)償。一個(gè)化合物的溶解熱，就是溶劑化能和晶格能之間的差值。（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解熱溶劑化能溶劑化能>晶格能，放熱溶劑化能<晶格能，吸熱第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級(jí)數(shù)。

碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)溶劑反應(yīng)速率已烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.溶劑對(duì)反應(yīng)的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對(duì)位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3.溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對(duì)稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。以前認(rèn)為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無(wú)法控制的，因而，只能得到順?lè)串悩?gòu)體混合物。控制反應(yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。第二十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加第三十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日阿斯巴甜（Aspartame），通常從氨基保護(hù)的天門冬酸酐與苯丙氨酸甲酯氨解制備，多為－異構(gòu)體。用該法生產(chǎn)時(shí)，還生成－異構(gòu)體；但是－異構(gòu)體味苦，且不易除去。Albini等研究了溶劑和濃度對(duì)其反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)α，β－異構(gòu)體產(chǎn)生比例不同的主要原因是酸堿催化和影響分子內(nèi)氫鍵的溶劑效應(yīng)。αβ采用非極性溶劑（1，