神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病浙一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科柯青概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是由于生殖細(xì)胞或受精卵遺傳物質(zhì)的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損為主要表現(xiàn)的疾病。在所有遺傳病當(dāng)中，神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病約占60％以上。我國神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率為109.3/10萬。（以杭州市總?cè)丝?80.02萬/2012年為例，患病人數(shù)9618

）概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病病種繁多，具有家族性和終身性的特點(diǎn)。大多數(shù)神經(jīng)遺傳病病情嚴(yán)重，具有很高的致殘、致畸和致愚率。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病癥狀與體征

普遍性癥狀和體征智能發(fā)育不全癡呆行為異常語言障礙抽搐不自主運(yùn)動共濟(jì)失調(diào)癱瘓感覺異常肌肉異常體態(tài)異常及其它

特異性癥狀和體征肌強(qiáng)直（強(qiáng)直性肌病）角膜Kayser-Fleische色素環(huán)（K－F環(huán)）小腿腓腸肌假性肥大（DMD）皮脂腺瘤（結(jié)節(jié)性硬化癥）分類—按遺傳方式分類單基因遺傳?。撼Ｈ旧w顯性（HD、SCA、DM）

常染色體隱性（WD、SMA）X連鎖隱性（DMD）X連鎖顯性（部分CMT）多基因遺傳?。浩^痛、PD、AD、EP染色體?。簲?shù)量畸變（先天愚型）

結(jié)構(gòu)畸變（易位型先天愚型）線粒體?。壕€粒體肌病、線粒體腦肌病分類—按主要受累部位分類肌肉：DMD、BMD、DM、周期性麻痹周圍神經(jīng)：CMT運(yùn)動神經(jīng)元：SMA脊髓-小腦-腦干：OPCA、FRDA、SPG大腦（錐體外系、皮質(zhì)）：WD、HD其他：神經(jīng)皮膚綜合征（結(jié)節(jié)性硬化、神經(jīng)纖維瘤病、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）、頭顱及脊柱畸形神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的診斷

診斷步驟病史：尤其注意特殊的癥狀體征家系調(diào)查：兩代以上或同胞中兩個(gè)以上發(fā)病遺傳性檢查：染色體檢查、基因檢測、酶測定其他檢查：肌肉活檢、頭顱CT/MRI隨訪治療一般治療臨床水平：藥物、手術(shù)、訓(xùn)練代謝水平：禁其所忌、去其所余、補(bǔ)其所需酶水平：酶替代治療基因治療：試驗(yàn)階段預(yù)防主要預(yù)防措施適齡結(jié)婚與生育婚前檢查避免近親結(jié)婚攜帶者檢測遺傳咨詢產(chǎn)前診斷群體普查對已確定遺傳病的胎兒進(jìn)行人工流產(chǎn)防止患兒出生預(yù)防環(huán)境污染常見神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病舉例神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，不可能以在短時(shí)間內(nèi)一一描述結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)疾病定位診斷特色，從臨床角度復(fù)習(xí)幾種的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳性疾病肌肉（周期性麻痹，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良）大腦（錐體外系）肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）周圍神經(jīng)腓骨肌萎縮癥（CMT）脊髓-小腦-腦干遺傳性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)定位診斷代表性單基因遺傳病周期性麻痹周期性麻痹（periodicparalysis,PP）為一大組以發(fā)作性肌無力伴血鉀濃度改變的常染色體顯性遺傳性骨骼肌離子通道病。此病多見于兒童和青年人，嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹或心律失常危及患者生命。病程早期患者發(fā)作間期的肌力多正常，但隨著病程的延長，一部分患者發(fā)展成持久性的肌無力，造成殘疾。目前尚無有效和標(biāo)準(zhǔn)的治療。探討PP的致病機(jī)制，尋找治療靶點(diǎn)，開發(fā)有效治療藥物是目前PP研究的熱點(diǎn)。周期性麻痹（PP）低鉀型（HypoPP）高鉀型（HyperPP）正常血鉀型（NormoPP）鈉通道SCN4A基因突變相關(guān)最常見類型鈣通道CACNA1S（80%）鈉通道SCN4A（10%）部分未知（10%）周期性麻痹發(fā)病機(jī)制鈣或鈉通道的α亞單位都是由4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域I－IV圍成一個(gè)離子孔道。每個(gè)結(jié)構(gòu)域均包含6個(gè)跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)S1-S6。S4片段是由反復(fù)重復(fù)的1個(gè)陽電荷殘基精氨酸（R）和2個(gè)疏水氨基酸所構(gòu)成，使通道具有電壓感受器的作用。HypoPP突變位點(diǎn)HypoPP發(fā)病機(jī)制位于鈉通道突變結(jié)構(gòu)域II的S4區(qū)

R669H,R672H/G/S/C突變和結(jié)構(gòu)域III的S4區(qū)R1132Q突變的功能研究發(fā)現(xiàn)，突變位點(diǎn)產(chǎn)生了一個(gè)獨(dú)立于正常離子通道孔的附屬離子通道，稱為門控孔電流（thegatingporecurrent，Igp)。這個(gè)Igp在靜息電位時(shí)是激活的，在去極化（激活電壓感受器）時(shí)關(guān)閉。在靜息電位時(shí)Igp攜帶一個(gè)質(zhì)子或Na+流導(dǎo)致肌纖維去極化。SokolovS,ScheuerT,CatterallWA.Gatingporecurrentinaninheritedionchannelopathy.Nature2007;446:76-78目前的假說認(rèn)為，在細(xì)胞外血鉀濃度正常（3.5-5.5mmol/L）時(shí)，靜息電位由90mV去極化到87.3mV，去極化并不明顯。但是，細(xì)胞外鉀濃度降低到3.0mmol/L以下，靜息電位纖維去極化到60mV，產(chǎn)生電壓依賴的鈉通道失活，弛緩性肌肉麻痹、細(xì)胞病理學(xué)等周期性麻痹的特征。HypoPP發(fā)病機(jī)制BurgeJA,HannaMG.Novelinsightsintothepathomechanismsofskeletalmusclechannelopathies.CurrNeurolNeurosciRep.2012Feb;12(1):62-9.我國周期性麻痹臨床組學(xué)的調(diào)查中國PP患者的總體特征散發(fā)為主(約80%)，家族少見(西方國家與此相反)發(fā)病高峰（20～40歲），西方國家（10～20歲）男性患者比例（約97％）,西方國家（約62％）中西方臨床表型差異的原因尚不清楚，結(jié)合遺傳學(xué)調(diào)查，推測可能和基因突變位點(diǎn)有關(guān)

我國周期性麻痹患者遺傳學(xué)調(diào)查研究方法：候選基因篩查法收集患者臨床資料及血樣

提取基因組DNA

測序結(jié)果分析

良性多態(tài)

責(zé)任突變

PCR-直接測序PCR反應(yīng)研究結(jié)果共7個(gè)家系和1例散發(fā)患者發(fā)現(xiàn)已知突變我們對攜帶突變的家系進(jìn)行了基因型和臨床表型相關(guān)性研究。不同基因突變臨床表型的差異比較4個(gè)家系的女性和男性外顯率和臨床表型的差異比較CACNA1SR528HCACNA1SR1239HSCN4AR672HSCN4AR672HCACNA1SR528HCACNA1SR1239HSCN4AR672HSCN4AR672HCACNA1SR528HCACNA1SR1239HSCN4AR672HSCN4AR672HHypoPP家系基因型和臨床表型相關(guān)性研究CACNA1S和SCN4A基因突變

臨床表型的差異比較女性和男性外顯率和臨床表型的差異比較PP治療探索-國際多中心臨床試驗(yàn)周期性麻痹至今為止沒有有效和標(biāo)準(zhǔn)的治療。40年前，美國羅切斯特大學(xué)Dr.Griggs在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分周期性麻痹患者對碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺/雙氯非那胺）治療有效，作用機(jī)制不明。我們團(tuán)隊(duì)參與了PP國際多中心臨床試驗(yàn)。進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良緩慢進(jìn)行性加重的對稱性肌無力和肌萎縮為特點(diǎn)的遺傳性肌肉變性疾病遺傳方式為常染色體顯性、隱性和X連鎖遺傳大多數(shù)病例有明確的家族史肌營養(yǎng)不良分類DMD與BMD面肩肱型肌營養(yǎng)不良（FSHD）Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良DMD臨床特征DMD（X連鎖隱性遺傳）1/3500男性活嬰1/3病例為散發(fā)性常在幼兒期起病（肌肉壞死、肌酶升高）在3~5歲前臨床上難以識別主要癥狀行走延遲易摔跤步態(tài)異常（搖擺步態(tài)/鴨步）DMD臨床特征肢體無力（肢帶型）脊柱前凸頸屈肌無力，可較早出現(xiàn)Gower’s征陽性DMD臨床特征腓腸肌假性肥大(4-5yrs)腱反射減弱膝反射早期即減弱，踝反射較遲肌容積減少關(guān)節(jié)攣縮，尤其是踝關(guān)節(jié)擴(kuò)張性心肌病IQ減低（平均為88）30%病例有頭顱MRI異常信號CK明顯增高，EMG顯示肌源性改變BMD臨床特征發(fā)病率為DMD的1/10常在7歲后和20歲左右發(fā)病30歲前多能行走首發(fā)癥狀常為活動后痙攣性絞痛假性肌肉肥大Gower’s征陽性擴(kuò)張性心肌病IQ減低較DMD少見，但較常人多見CK增高，EMG顯示肌源性改變遺傳學(xué)致病基因dystrophy位于Xp2170%是由于基因缺失或重復(fù)突變30%是由于點(diǎn)突變基本原則DMD為框移突變改變了讀碼框而致病BMD為讀碼框結(jié)構(gòu)完整，但功能障礙而致病組織病理學(xué)肌纖維大小不等肌纖維壞死和再生肌內(nèi)膜纖維化中心核增多小纖維群組合高度收縮（透明樣變性）肌纖維炎性細(xì)胞浸潤免疫組化免疫組化能確定DMD、BMD肌膜dystrophin蛋白缺失可有助于與LGMD的鑒別強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良發(fā)病機(jī)制（Etiology）癥狀學(xué)（Symptoms）體征（Signs）電生理（Electrophysiology）強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型(DM1)

Etiology常染色體顯性遺傳

萎縮性肌強(qiáng)直蛋白激酶(DMPK基因),chromosome19q13.2CTG三核苷酸串聯(lián)重復(fù)（動態(tài)突變）(repeats3-37normal50-99milddiseasemanifestation﹥99confirmsthedisease)異常擴(kuò)增的CTG三核苷酸影響基因表達(dá)，對細(xì)胞有毒性損害而發(fā)病癥狀肢體遠(yuǎn)端肌強(qiáng)直，萎縮，無力

認(rèn)知功能受損白天睡眠增多

otherorgan

systems50歲之前發(fā)生白內(nèi)障胃腸道癥狀呼吸衰竭心律失常內(nèi)分泌系統(tǒng):胰島素抵抗和糖尿病，禿發(fā)，性功能障礙DM1體征斧狀臉:

顳肌和咬肌萎縮；鵝頸禿發(fā)肌萎縮和無力：前臂屈肌，手指屈肌，踝背屈無力發(fā)生較早肌強(qiáng)直：握拳或叩診有“warm-up’’effect：反復(fù)活動，肌強(qiáng)直好轉(zhuǎn)。DM1電生理神經(jīng)傳導(dǎo)檢測：輕微長度依賴性軸索損害多發(fā)性周圍神經(jīng)病針極肌電圖：肌強(qiáng)直放電（肢體遠(yuǎn)端肌肉明顯），‘‘盈虧征’’；DM1強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良2

型(DM2)

發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳鋅指蛋白9基因的內(nèi)含子1（chromosome3q21）CCTGrepeat

expansion(repeats11-26normal27-74pre-mutation﹥75pathological)PathomechanismsdefectinthesplicingofCLC-1mRNA面肩肱型肌營養(yǎng)不良（FSHD）：臨床特征肩帶骨肌肉、面部肌肉（無眼外肌受累）、足背屈肌受累，癥狀多從上向下發(fā)展，但臀部肌肉最后受累，癥狀常為不對稱性脊柱側(cè)凸（32%）視網(wǎng)膜病變感覺神經(jīng)性耳聾不穩(wěn)定性高血壓CK：正常到幾倍增高EMG：肌源性損害，程度可較輕Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良：

臨床特征X連鎖隱性遺傳，5-15歲緩慢起病關(guān)節(jié)攣縮：可在出現(xiàn)在肌肉無力(病人常在12歲前出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮)脊柱強(qiáng)直，彎腰轉(zhuǎn)身困難肱骨肌、腓骨肌無力，三角肌常不受累上肢受累早于下肢Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良：實(shí)驗(yàn)室檢查常見心臟受累常在20~40歲間出現(xiàn)心臟癥狀可表現(xiàn)為心動過緩、房性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心源性猝死CK增高多小于10倍正常值EMG：肌源性損害肌肉病理：免疫組化染色可見肌核emerin蛋白表達(dá)缺失遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良一組遺傳方式各異以四肢遠(yuǎn)端肌萎縮，肌無力為主要表現(xiàn)的肌病Nonaka常染色體隱性遺傳GNE基因突變（9p12-11)CK正常的1-5倍早期癥狀：小腿前肌受損，患者出現(xiàn)足下垂和跨越步態(tài)發(fā)病年齡：15-30歲肌肉病理：鑲邊空泡治療無特異治療.DMD病人應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可改善肌肉無力、延緩疾病的惡化。對癥支持治療。肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃裕℉epatolenticular degeneration,HLD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。主要病變?yōu)榛坠?jié)變性，肝硬化和腎損害。由KinnearWilson（1912）首先進(jìn)行了經(jīng)典描述，故亦稱Wilson?。╓ilsondisease,WD）。人群發(fā)病率為0.5～3/10萬，青少年發(fā)病病因與發(fā)病機(jī)制銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶的基因ATP7B突變（13q14～21）導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白減少銅代謝障礙、過量銅可損害腦、肝、腎、角膜等器官功能障礙肝豆?fàn)詈俗冃圆∪水a(chǎn)生銅代謝障礙的機(jī)制突變方式包括轉(zhuǎn)換（A-G）、顛換（C-G）、缺失（CCC-CC）和插入（T-TT），其中以顛換（C-G）最常見WD基因的2、5、7、8、10、12及14～20號外顯子至少有186種突變存在，國內(nèi)研究證實(shí)第8和第12外顯子可能是中國人的突變熱區(qū)病理腦：基底節(jié)肝：大、小結(jié)節(jié)混合性肝硬化角膜：邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)震顫舞蹈樣動作帕金森樣癥狀步態(tài)異常構(gòu)音障礙假性球麻痹肌張力障礙癲癇發(fā)作偏頭痛樣頭痛失眠精神癥狀抑郁神經(jīng)癥個(gè)性改變精神異常肝病癥狀轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高慢性肝炎肝硬化暴發(fā)性肝功能衰竭（伴/不伴溶血性貧血）眼部癥狀K-F環(huán)其他腎臟異常：蛋白尿輔助檢查銅生化測定：銅藍(lán)蛋白降低、和尿銅升高是本病診斷的重要依據(jù)肝、腎功能影像學(xué)基因診斷診斷根據(jù)青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽性家族史等診斷不難。如果CT或MRI有雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對稱性影像改變和血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則支持本病。對于診斷困難者，應(yīng)爭取肝臟穿刺作肝銅檢查；基因檢測可證實(shí)ATP7B基因突變。Wilson病K-F環(huán)肝豆?fàn)詈俗冃缘腗RI表現(xiàn)（T1WI）A：T1WI提示雙側(cè)蒼白球表現(xiàn)為高信號；B：T1WI提示中腦信號增高；治療本病屬為數(shù)不多的可控制的神經(jīng)遺傳病目前治療體現(xiàn)在“臨床和代謝”2個(gè)水平主要原則為“減少銅攝入”和“增加銅排出”兩個(gè)方面低銅飲食藥物治療排銅：青霉胺、曲恩汀抑制銅吸收：鉬劑、鋅劑對癥治療手術(shù)治療基因治療警示臨床中應(yīng)緊記本病為較少的可治療的遺傳性疾病，早期診斷、早期治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。少數(shù)病情進(jìn)展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴(yán)重肝和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后不良。腓骨肌萎縮癥腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Toothdisease,CMT）或遺傳性運(yùn)動感覺性周圍神經(jīng)病由Charcot、Marie和Tooth（1886）首先報(bào)道，發(fā)病率為1/2500。典型患者表現(xiàn)為遺傳性慢性運(yùn)動和感覺性多發(fā)性神經(jīng)病。臨床特點(diǎn)是上下肢遠(yuǎn)端肌肉進(jìn)行性無力和萎縮，伴有輕到中度感覺減退，腱反射減弱和弓形足。根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度不同將CMT分為1型（脫髓鞘型）和2型（軸索型）CMT1型主要為常染色體顯性遺傳流行病學(xué)最常見類型，約占CMT70%好發(fā)年齡：10~20歲男女比例：1:1主要癥狀行走困難或足變形對稱性遠(yuǎn)端足無力約2/3病例有上肢受累CMT1型臨床特征高弓足或平板足（75%）輕度脊柱后彎（10%）足部肌肉、脛前肌萎縮外周神經(jīng)肥大（25%）踝反射消失（接近100%）輕度感覺障礙（振動覺、觸覺減退）不對稱性（10%）CMT1型臨床特征緩慢進(jìn)展少數(shù)病例在懷孕期加重臨床變異型Roussy-Levy綜合征（CMT1+震顫）早發(fā)性全身性無力CMT1型CMT1型下肢遠(yuǎn)端肌萎縮、高足弓、耳大神經(jīng)增粗CMT1型CMT2型主要為常染色體顯性遺傳流行病學(xué)約占33%的CMT病例起病年齡20歲左右，稍晚于CMT1，也可在中年發(fā)病臨床特征臨床表現(xiàn)接近CMT1較少有足和脊柱畸形周圍神經(jīng)肥大、上肢受累、腱反射低下等較少見20%可無癥狀輔助檢查神經(jīng)電生理檢查CMT1型正中神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度<38m/S（正常50m/S以上）CMT2型運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；蚪咏Ｉ窠?jīng)病理學(xué)檢查CMT1型：脫髓鞘、“洋蔥頭”樣改變CMT2型：軸突變性、有髓纖維減少