基因標(biāo)志物蛋白質(zhì)組學(xué)的臨床檢測應(yīng)用

基因標(biāo)志物蛋白質(zhì)組學(xué)的臨床檢測應(yīng)用第一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

基因、標(biāo)志物、蛋白質(zhì)組學(xué)

的臨床檢測應(yīng)用進(jìn)展中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院袁洪第二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日BreakthroughoftheYear2008

CellularReprogramming(細(xì)胞重組)

SeeingExoplanetsCancerGenes（癌癥基因）NewMysteryMaterialsWatchingProteinsatWork（觀察蛋白質(zhì)工作）WatertoBurnTheVideoEmbryoFatofaDifferentColorProton'sMass'Predicted'SequencingBonanza（更便宜的測序技術(shù)）Science雜志公布的2008年度科學(xué)研究十大突破，診療技術(shù)創(chuàng)新占據(jù)了4項(xiàng)第三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日始祖種地猿化石Fermi所探測到的脈沖星雷帕霉素：研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)一種關(guān)鍵性的

信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)可在小鼠身上產(chǎn)生延年益壽石墨烯：

植物的ABA受體世界首個(gè)X射線激光基因療法的卷土重來：將基因療法與血液干細(xì)胞療法相結(jié)合的策略它可能成為治療某種致命性腦病的有用工具

單極子

LCROSS月球探測器對(duì)哈勃太空望遠(yuǎn)鏡的修復(fù)：

BreakthroughoftheYear2009

2010年科學(xué)熱點(diǎn)預(yù)測，癌細(xì)胞的代謝、Alpha

磁分光計(jì)、外顯子測序與疾病、多能干細(xì)胞治療神經(jīng)精神性疾病\人類太空飛行

第四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日BreakthroughoftheYear20101.第一個(gè)量子機(jī)械：2.合成生物學(xué):3.尼安德特人基因組:4.HIV預(yù)防:5.外顯子組測序/罕見疾病基因:6.分子動(dòng)力學(xué)模擬:7.量子模擬器:8.下一世代的基因組學(xué):9.RNA的重新編程:10.大鼠的回歸:第五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日《科學(xué)》雜志公布2011年度10大科學(xué)突破治療和預(yù)防艾滋病病毒抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

“隼鳥號(hào)”行動(dòng)

闡述人類起源

獲得光合成蛋白

太空中的原始?xì)怏w

增進(jìn)了解微生物

具有前途的瘧疾苗奇異的太陽系

專門設(shè)計(jì)的沸石

清除衰老細(xì)胞第六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日《科學(xué)》雜志20日公布了本年度10大科學(xué)突破希格斯玻色子丹尼索瓦人基因組讓干細(xì)胞形成卵子好奇號(hào)的著陸系統(tǒng)X射線激光解開蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因組的精密工程馬約拉納費(fèi)米子ENCODE項(xiàng)目大腦/機(jī)器界面中微子混合角第七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日20世紀(jì)科學(xué)取得了兩次革命性進(jìn)展：分子生物學(xué)的成熟和計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展21世紀(jì)生命科學(xué)基礎(chǔ)研究是最活躍的前沿科學(xué)：分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、生態(tài)學(xué)第八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日9問題第九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日102003-2006年，美國國立健康研究院（NIH）投入15億美元用于腫瘤的基因治療，獲得2.5萬篇研究論文1970年至今，全球投入超過4000億美元的可研經(jīng)費(fèi)和大量人力用于腫瘤的研究，獲得156萬篇研究論文獲得臨床應(yīng)用極少腫瘤死亡率未明顯降低第十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日部分原因臨床實(shí)際問題提出者往往缺乏較好科研思維不具備良好研究條件大量基礎(chǔ)研究偏離臨床實(shí)際難以在臨床上應(yīng)用11如何拆除基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的障礙?第十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日121992年ChoiDW.在《Science》雜志首次提出“從實(shí)驗(yàn)室到病床(BenchtoBedside)”的概念。1996年GeraghtyJ.在《Lancet》雜志第一次提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名詞2003年NIH的Elias.Zerhouni在《Science》

提出定義是將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療手段，強(qiáng)調(diào)從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的連接，通常稱之為“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁”第十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念延伸觀點(diǎn):“從實(shí)驗(yàn)室到臨床使用的應(yīng)用型研究”延伸：“將研究結(jié)果、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”醫(yī)學(xué)科學(xué)普及：將成果應(yīng)用到每個(gè)個(gè)體之中

13第十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

從機(jī)體表型來認(rèn)識(shí)疾病,即根據(jù)現(xiàn)象和檢查所獲知的癥狀與體征。從組織細(xì)胞的病理、生理變化來分析和診斷疾病。不能從本質(zhì)上真正認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生的根本原因,不能從根本上治愈疾病和闡明疾病的發(fā)病機(jī)制人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)第十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日致病有機(jī)體人體內(nèi)部系統(tǒng)自身紊亂（微生物寄生蟲等）（如：malaria）原核真核胞膜、胞漿胞核（染色體等）蛋白、糖、脂核酸（DNA、RNA等）分子水平組織胞膜、胞漿（包括線粒體等），胞核（染色體等）蛋白、糖、脂核酸（DNA、RNA等-）化學(xué)物、空氣等機(jī)體水平(組織）細(xì)胞水平亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞人體疾病HumanDiseasemicroRNA,siRNA外傷Trauma第十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日從整體水平到分子水平示意圖分子水平細(xì)胞水平整體水平

生命科學(xué)的發(fā)展過程：第十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)形成了一系列交叉學(xué)科

分子遺傳學(xué)、分子免疫學(xué)、分子病理學(xué)、分子血液學(xué)、分子腫瘤學(xué)、分子病毒學(xué)、分子流行病學(xué)等

解釋和研究不同的病理、生理現(xiàn)象，甚至治療不同的疾病第十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日分子醫(yī)學(xué)（molecularmedicine）：由于分子生物學(xué)滲透進(jìn)入生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的每一分支領(lǐng)域，全面推動(dòng)了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的各個(gè)方面的發(fā)展，如疾病的發(fā)病機(jī)理研究、疾病的診斷和治療，使醫(yī)學(xué)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。

第十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日不同層次檢驗(yàn)分析分子水平(molecular)---群體、更體現(xiàn)個(gè)體生化水平(biochemistry)---生理、病理生理細(xì)胞水平(cell)+分子水平組織水平(tissue)+分子水平個(gè)體水平(individual)---分子水平群體水平(population)---生化水平、細(xì)胞水平、組織水平第十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高血壓的分子分型的現(xiàn)狀基于腎素水平差異的高血壓人群伴有交感神經(jīng)興奮升高的高血壓人群伴有高同型半胱氨酸的高血壓人群鹽敏感型高血壓基于新的分子標(biāo)志物高血壓分型基于遺傳背景的高血壓分型基于藥物基因組學(xué)高血壓分型第二十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于腎素水平差異的分子分型腎素型原發(fā)性高血壓基因中的G460W等多態(tài)性，醛固酮合成酶基因多態(tài)性種族性，家族性發(fā)病率隨年齡的增加而增加腎上皮鈉通道基因的變化，α-Adducin第二十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日低腎素可增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)JHumHypertens.2008Aug;22(8):550-8.

ClinEndocrinol(Oxf).2007Sep;67(3):324-34.第二十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日BrownMJ.BMJ2006;332:833–6腎素指導(dǎo)降壓策略（RTGT）ACEI/ARB和β受體阻滯劑高腎素型高血壓低腎素型高血壓醛固酮抑制劑、鈣拮抗劑和利尿劑第二十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日方法：用去甲腎上腺素流溢率法來檢測骨骼肌血管和腎臟交感神經(jīng)的傳出活性研究對(duì)象：未經(jīng)治療的高血壓患者，設(shè)健康人群為對(duì)照組50%高血壓交感活性增強(qiáng)EurHeartJ2012;33:1058-1066*P<0.05**P<0.01藥物治療：β受體阻滯劑，中樞降壓藥物咪唑林受體激動(dòng)劑第二十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高同型半胱氨酸型高血壓的發(fā)病*AHA,血漿thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8Hcy致高血壓機(jī)制包括1、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞2、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖3、促使載脂蛋白在血管壁堆積還有影響纖溶蛋白活性等4種假說第二十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日研究證實(shí)：高血壓和高Hcy協(xié)同增加CVD事件風(fēng)險(xiǎn)LiJetal.2010P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002CVD StrokeCVDdeathStrokedeath

正常BPHcy正常水平

正常BPHcy升高BP升高Hcy正常水平BP升高Hcy升高中國安慶地區(qū)，39165人平均隨訪期：6.2年第二十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日我國高血壓患者多為鹽敏感型血壓隨鹽攝入量增加顯著升高2.JournalofHypertension2008,26:381–391我國鹽敏感型高血壓占高血壓總?cè)巳旱?0%-60%[1]1.劉杰等，高血壓雜志19997(3):251-253鹽敏感：在正常血壓個(gè)體接受限制鹽攝入飲食后，平均動(dòng)脈壓至少有3mmHg的下降，鹽敏感型高血壓患者血壓隨鈉的攝入量增加(或減少)有顯著的增加(或減少)[2,3]3.Hypertension.1996;27:481-490＊正常：血壓正常的個(gè)體正常鹽抵抗鹽敏感正常鹽攝入低鹽攝入血壓(mmHg)鈉攝入量＊第二十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高血壓相關(guān)新的分子標(biāo)志物（一）

JohnP.A,etal.CircRes.2012第二十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高血壓相關(guān)新的分子標(biāo)志物（二）

HowardD,etal.JAMA.2003第二十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高血壓相關(guān)新的分子標(biāo)志物（三）

ThomasJ.Wang,etal.Hypertension.2007第三十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

ThomasJ.Wang,etal.Hypertension.2007高血壓相關(guān)新的分子標(biāo)志物（四）第三十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高血壓新的分子標(biāo)志物研究進(jìn)展：GGT高血壓患者GGT升高Cun-FeiLiu,etal.PLOSONE.2012第三十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型（一）代謝途徑基因名稱基因定位RAAS血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）17q23血管緊張素原（AGT）1q42-q43血管緊張素I型受體（AGTR1）3q21-q25血管緊張素II型受體（AGTR1）Xq22-q23CYP11B18q22CYP11B28q24.3腎素（REN）1q22SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012第三十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型（二）代謝途徑基因名稱基因定位交感神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺β1受體（ADRB1）10q24-q26腎上腺β2受體（ADRB2）5q32-q34腎上腺β3受體（ADRB3）8p21-p11.2多巴胺D1受體（DRD1）5q35.1多巴胺D2受體（DRD2）11q23多巴胺D3受體（DRD3）3q13.3神經(jīng)肽Y（NPY）7p15.1神經(jīng)肽Y受體1（NPY1R）4q31.3-q32苯乙醇N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）17q21-q22多巴胺β羥化酶（DBH）9q34SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012第三十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型（三）代謝途徑基因名稱基因定位鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉離子通道αENaC（SCNN1A）12p13鈉離子通道βENaC（SCNN1B）16p13-p12鈉離子通道γENaC（SCNN1G）16p13-p12溶質(zhì)載體12家族成員316q13溶質(zhì)載體12家族成員115q15-q21.1SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012第三十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日代謝途徑基因名稱基因定位類固醇羥甾類11β脫氫酶2（HSD11B2）16q22鹽皮質(zhì)激素核受體亞科3，C組，2號(hào)（NR3C2/MLR）4q31.1促尿鈉排泄肽促尿鈉排泄肽前體B（NPPB）1p36.2促尿鈉排泄肽前體A（NPPA）1p36.21促尿鈉排泄肽前體C（NPPC）2q24-qter促尿鈉排泄肽前體C/鳥甘酸環(huán)化酶C（NPR3）5p14-p13SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012基于遺傳背景的高血壓分子分型（四）第三十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日代謝途徑基因名稱基因定位其他ABCB17q21.1ADD14p16.3ADD22p14-p13ADD310q24.2-q24.3CYP3A57q22.1GNB312p13EDN-16p24.1LPL8p22NOS37q36PPARG3p25SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012基于遺傳背景的高血壓分子分型（五）第三十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型：GWAS研究EhretGB,etal.Nature.2011第三十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型：表觀遺傳學(xué)

SmolarekI,etal.MedSciMonit.2010第三十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型：表觀遺傳學(xué)SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012第四十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型：miRNAsShuqiangLi,etal.Circulation.2011第四十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型：miRNAsShuqiangLi,etal.Circulation.2011第四十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基于遺傳背景的高血壓分子分型：miRNAsShuqiangLi,etal.Circulation.2011第四十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

1.反映心臟組織損傷的標(biāo)志物

2.了解心臟功能的標(biāo)志物

3.作為心血管炎癥疾病的標(biāo)志物

臨床應(yīng)用的心臟標(biāo)志物第四十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日45肌鈣蛋白復(fù)合體發(fā)現(xiàn)于1965年，是心肌收縮調(diào)節(jié)蛋白20世紀(jì)90年代初，Katus在牛、豬、犬的心肌中都發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白高表達(dá)，其與骨骼肌的交叉反應(yīng)僅為1%~2%。經(jīng)典案例：肌鈣蛋白第四十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日46美國Landenson在1992年發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白在診斷急性心肌梗死具有高敏感性，高特異性目前，肌鈣蛋白已經(jīng)成為最簡單、準(zhǔn)確的診斷心肌梗死的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一第四十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日47日本學(xué)者Sudon等在1988年首先從豬腦中分離出這種物質(zhì)

1989年，SaitoY發(fā)現(xiàn)BNP具有利鈉利尿、血管舒張、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與抗利尿激素的分泌，抑制交感神經(jīng)的傳出沖動(dòng)等經(jīng)典案例：BNP第四十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日48ErnbergT發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能的改變具有一定的特異性和敏感性，與心力衰竭等心血管疾病關(guān)系密切目前BNP已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛的診斷心力衰竭的標(biāo)志物轉(zhuǎn)基因的BNP已成為目前治療急性心衰和重癥心衰有效藥物第四十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（1）鑒別心源性還是肺源性（2）評(píng)價(jià)心臟功能，判定心衰嚴(yán)重程度（3）心血管疾病預(yù)后估計(jì)和危險(xiǎn)性分類（4）治療效果的監(jiān)測,調(diào)整藥物劑量（5）其他，如高危人群篩查

心臟利鈉肽的主要臨床用途有：第四十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥標(biāo)志物在心血管疾病中的應(yīng)用受到廣泛重視CRP是動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物心血管炎癥疾病的標(biāo)志物第五十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日血漿超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），前瞻性的研究顯示：對(duì)于早期無癥狀患者，CRP水平增加與冠脈事件、中風(fēng)及周圍血管病相關(guān)聯(lián)，是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素炎癥標(biāo)志物與冠心病第五十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日血循環(huán)中的白細(xì)胞介素-6（IL-6）與CRP良好相關(guān)，故也可作為反映預(yù)后的指標(biāo)

可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)反映炎癥細(xì)胞因子水平的升高，與炎癥、血栓形成和纖溶有關(guān)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用是刺激IL-6和sICAM-1等白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。血漿纖維蛋白原升高與冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系第五十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日H型高血壓：中國的高血壓人群中，同型半胱氨酸（Hcy）升高的患者達(dá)75%？它使患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)超過健康人群的12倍，這是我國腦卒中高發(fā)的重要原因之一－

《中風(fēng)和腦血管疾病》雜志2008；17；165-168第五十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日心臟標(biāo)志物常常表現(xiàn)為多種臨床病癥，如心肌缺血損傷時(shí)除hs-CRP和CKMB增高，心臟利鈉肽在ACS不同階段也可出現(xiàn)異常變化

心臟標(biāo)志物合理的聯(lián)合應(yīng)用正在引起重視，有利于提高心臟生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用的靈敏性和特異性心臟標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用第五十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日TM的分類TM主要分為兩類：腫瘤組織產(chǎn)生的和腫瘤與宿主相互作用而產(chǎn)生的。或大致分為以下幾類：１.由腫瘤細(xì)胞分泌的標(biāo)志物１）分化抗原標(biāo)志物２）胚胎抗原標(biāo)志物（AFP、CEA等）３）糖脂或糖蛋白類(CA19-9、CA15-3、CA242等）４）同工酶類標(biāo)志物（NSE,PAP,CK-BB等）第五十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日5）激素類標(biāo)志物（HCG,ACTH等）

6）腫瘤相關(guān)抗原（PSA，TPA等）

7）基因類標(biāo)志物（P53、C-MYC、BCL－2）

8）其它：多胺、唾液酸等２.宿主反應(yīng)標(biāo)志物

SF、β２-MG、IL-2R、TNF

3.不進(jìn)入體液的標(biāo)志物TM的分類第五十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日CancerBiomarkerandTypesofCancer:statisticallysignificantassociationbetweenaparticularcancerandtheassociatedcancermarker(s)AFP=alphafetoproteinCEA=carcinogenicembryonicantigenCA15-3=carbohydrateantigen15-3CA19-9=carbohydrateantigen19-9CA125=carbohydrateantigen125PSA=freeprostatespecificantigen+prostatespecificantigen-alpha(1)antichymotrypsincomplexPSAF=freeprostatespecificantigenPSAC=prostatespecificantigen-alpha(1)antichymotrypsincomplexPAP=prostaticacidphosphatasehTG=humanthyroglobulinhCGb=humanchorionicgonadotropinbetaFerr=FerritinNSE=neuronspecificenolaseIL-2=interleukin2IL-6=interleukin6A2M=alpha2macroglobulinB2M=beta2microglobulin第五十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日ProblemsofCancerBiomarkerNocancerbiomarkerisabsolutelyspecificNocancerbiomarkertestisfreeoffalsenegativesNocancerbiomarkertestisfreeoffalsepositivesNocancerbiomarkerisabsolutelyspecificNocancerbiomarkertestisfreeoffalsenegativesNocancerbiomarkertestisfreeoffalsepositives第五十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日TM的臨床應(yīng)用普查：迄今為止還沒有一種理想的TM--受限定位:不能定位---絕大多數(shù)TM都無器官特異性確診：任何一種TM都存在假陽性和假陰性的問題分期：大多數(shù)TM與疾病的分期有關(guān)，且濃度與腫瘤的大小或分期有關(guān)系分型：部分已經(jīng)顯示有較好的分子分型第五十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日與治療關(guān)系１）化療、放療或手術(shù)后立即測定TM濃度，可能會(huì)有短暫的升高，與腫瘤細(xì)胞壞死相關(guān)

2）化療、放療或手術(shù)后TM濃度持續(xù)恒定升高，可能表示治療無效預(yù)后：部分TM對(duì)腫瘤具有預(yù)后價(jià)值,如術(shù)前TM濃度增加,術(shù)后濃度減低,則可能預(yù)后較好第六十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日TM聯(lián)合檢測的常用組合1、肝癌：AFP+AFP異質(zhì)體2、食道鱗癌：CYFR21-1（細(xì)胞角蛋白19片斷）

+TPS（組織多肽特異抗原）+SCC（磷狀細(xì)胞相關(guān)抗原）食道腺癌：CA199+CEA+TPS3、胃癌：CA724+CEA+CA1994、結(jié)直腸癌：CA242+CEA+CA199+TPS5、胰腺癌：CA242+CA1996、乳腺癌：CA153+CEA+CA1997、卵巢癌：CA125+CA724+TPS+AFP8、宮頸癌：SCC+CYFRA21-1+TPS第六十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（1）遺傳疾病診斷及部分疾病早期診斷及預(yù)測（2）基因治療（3）基因預(yù)防（4）藥物個(gè)體化的實(shí)施

基因診斷第六十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對(duì)的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。第六十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

基因的概念遺傳因子，“一個(gè)因子決定一個(gè)性狀”?！盎蛘摗保蚴侵本€排列在染色體上的遺傳顆粒三位一體的概念：攜帶生物體遺傳信息的結(jié)構(gòu)單位。控制一個(gè)特定性狀的功能單位。突變單位和交換單位?！耙粋€(gè)基因一個(gè)酶”“一個(gè)順反子，一條多肽鏈；一個(gè)基因一條多肽鏈許多與遺傳病有關(guān)的基因，包括乳腺癌、遺傳性耳聾、中風(fēng)、癲癇癥、糖尿病和各種骨骼異常的基因第六十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者DulbeccoR于1986年在美國《Science》雜志上發(fā)表的短文中率先提出目標(biāo)是繪制遺傳連鎖圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖測出人體細(xì)胞中23對(duì)染色體上全部30億對(duì)核苷酸的序列

HGP是人類自然科學(xué)史上與曼哈頓原子彈計(jì)劃和阿波羅登月計(jì)劃相媲美的偉大科學(xué)工程人類基因組計(jì)劃（humangenomeproject,HGP）第六十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

基因芯片技術(shù):將大量探針固定于支持物上，與標(biāo)記的樣品進(jìn)行雜交通過設(shè)計(jì)不同的探針陣列和使用特定的分析方法，使該技術(shù)具有多種不同的應(yīng)用價(jià)值基因表達(dá)譜分析、基因突變檢測、多態(tài)性分析、基因診斷等

基因芯片（Genechips）技術(shù)：第六十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

基因檢測在感染性疾病中的應(yīng)用第六十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日SARS相關(guān)冠狀病毒的分子診斷2003年4月，香港研究者Peiris等報(bào)告了50例SARS病人的臨床表現(xiàn)和病毒學(xué)研究結(jié)果一種新的冠狀病毒(Coronavirus)是SARS的致病原因

-Lancet,2003,361:9365第六十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日肝炎病毒基因的檢測

臨床價(jià)值主要體現(xiàn)在：病情評(píng)估

血清中病毒含量的多少與病理損害程度相關(guān)，病毒載量越高，肝組織炎癥反應(yīng)程度越重療效預(yù)測

治療前病毒核酸載量越高，療效越差；載量越低，機(jī)體清除病毒的可能性越大第六十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日病毒分型和耐藥檢測各個(gè)編碼區(qū)段存在著大量有意義的自然變異或藥物誘導(dǎo)的變異檢測HBV的變異株對(duì)了解疾病機(jī)制、藥物耐受和指導(dǎo)用藥有一定的價(jià)值第七十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日預(yù)后判斷病毒核酸載量持續(xù)處于高濃度者預(yù)后不良垂直傳播途徑感染者，預(yù)后較差反映肝細(xì)胞損害的其它指標(biāo)正常，但病毒核酸水平經(jīng)常波動(dòng)者更易發(fā)展為肝硬化第七十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基因檢測在監(jiān)測移植物排斥中的作用

BK病毒感染已經(jīng)成為腎臟移植遠(yuǎn)期失敗的重要原因之一

BK病毒感染越來越受到關(guān)注第七十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日遺傳性疾病基因診斷的策略（一）直接診斷策略 直接診斷的前提是被檢測基因的正常序列和結(jié)構(gòu)必須被闡明，檢測基因的遺傳缺陷，因而比較可靠（二）間接診斷策略間接診斷的實(shí)質(zhì)是在家系中進(jìn)行連鎖分析，通過分析可確定個(gè)體來自雙親的同源染色體中的哪一條為致病染色體，從而判斷該個(gè)體是否帶有致病基因

第七十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基因檢測在多基因病中的應(yīng)用第七十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日高血壓候選基因多態(tài)性分析

在EH中的應(yīng)用前景

臨床分型靶器官損傷研究個(gè)體化治療第七十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基因多態(tài)性與鹽敏感性高血壓-內(nèi)收素 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶上皮鈉通道 血管緊張素原心鈉素2腎上腺素能受體

SAG蛋白亞單位3………第七十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日基因多態(tài)性與高血壓靶器官損傷腦卒中

載脂蛋白E-纖維蛋白原血管緊張素原血管緊張素II的1型受體內(nèi)皮型一氧化氮合酶心鈉素冠心病

副氧酶凝血因子V

凝血因子VII

載脂蛋白B第七十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（需要?jiǎng)┝空{(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林第七十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日個(gè)體化用藥-個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個(gè)體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化用藥療效不同-浪費(fèi)資源和時(shí)間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)第七十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日2003年SFDA快速批準(zhǔn)上市的化療新藥表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)，是治療NSCLC特異性靶向藥物。EGFR基因突變(點(diǎn)突變或小片段缺失突變)與吉非替尼的療效密切相關(guān)，獲重大突破。

基因突變病人：NSCLC有效率>90%

無突變病人：NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39Science,2004.304(5676):1497-500第八十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)診斷導(dǎo)向治療診斷常規(guī)劑量安全/有效無效/毒性調(diào)整劑量/改藥安全/有效基因?qū)蛐粤矿w裁衣治療診斷依基因型選藥/確定劑量安全、有效確定基因型第八十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥研究根據(jù)CYP2D6和1受體基因型分組傳統(tǒng)治療組個(gè)體化治療組組別劑量組別劑量代謝中+反應(yīng)強(qiáng)代謝低+反應(yīng)強(qiáng)/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代謝強(qiáng)+反應(yīng)強(qiáng)/中代謝中+反應(yīng)中代謝弱+反應(yīng)弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代謝強(qiáng)/中+反應(yīng)弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbid第八十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日國外降壓藥物劑量調(diào)整表

第八十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日第八十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日腫瘤相關(guān)基因檢測

在腫瘤病情監(jiān)測中的應(yīng)用

第八十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日初發(fā)APL的PML-RAR融合基因的拷貝數(shù)均大于1000反式維甲酸、ATRA+化療、三氧化二砷治療獲得緩解后，其PML-RAR融合基因的拷貝數(shù)明顯降低，并隨著鞏固治療的進(jìn)行而進(jìn)一步降低實(shí)時(shí)定量RT-PCR技術(shù)

在急性早幼粒細(xì)胞白血病中的應(yīng)用第八十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

在腫瘤發(fā)生血道轉(zhuǎn)移時(shí)，外周血中有少量腫瘤細(xì)胞殘留。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可檢測到CEA基因的轉(zhuǎn)錄本第八十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

基因組時(shí)代→后基因組時(shí)代研究重點(diǎn)的轉(zhuǎn)移及其標(biāo)志功能基因組學(xué)的主要任務(wù)

第八十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日各種“組學(xué)”（omics）應(yīng)運(yùn)而生蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)過敏原組學(xué)(Allergenomics)文獻(xiàn)組學(xué)(Bibliomics)生物組學(xué)(Biomics)心血管基因組學(xué)(Cardiogenomics)細(xì)胞組學(xué)(Cellomics)化學(xué)基因組學(xué)(Chemogenomics)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(Chemogenomics)染色質(zhì)組學(xué)(Chromonomics)染色體學(xué)(Chromosomics)組合多肽組學(xué)(CombinatorialPeptidomics)計(jì)算RNA組學(xué)(ComputationalRNomics)低溫生物組學(xué)(Cryobionomics)結(jié)晶組學(xué)(Fragonomics)細(xì)胞色素組學(xué)(Cytomics)降解組學(xué)(Degradomics)生態(tài)毒理基因組學(xué)(Ecotoxicogenomics)脂類組學(xué)(Eicosanomics)胚胎基因組學(xué)(Embryogenomics)環(huán)境組學(xué)(Epitomics)表觀基因組學(xué)(Epigenomics)表達(dá)組學(xué)(Expressomics)通量組學(xué)(Fluxomics)碎片組學(xué)(Fragonomics)……第八十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日后基因組時(shí)代的工作基因及其編碼產(chǎn)物（主要是蛋白質(zhì)）是如何單獨(dú)和共同在生命過程中發(fā)揮作用的。研究蛋白比研究基因難得多，而成千上萬的結(jié)構(gòu)和功能都復(fù)雜多樣的蛋白分子才是生命過程的最后執(zhí)行者還沒有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物體內(nèi)究竟完成什么功能、何種機(jī)制去完成其生物功能的等等。第九十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日mRNA水平的基因表達(dá)研究取得進(jìn)展，但mRNA與蛋白質(zhì)間的相關(guān)系數(shù)僅為0.4～0.5蛋白質(zhì)自身特點(diǎn)難以從DNA和mRNA水平得到解答

第九十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日ＰＣＲ技術(shù)的問世，將分子生物學(xué)引入臨床實(shí)驗(yàn)室，基于ＰＣＲ的大量新技術(shù)分支給檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)帶來了思想和手段的革命人類基因測序一經(jīng)完成，另一個(gè)新的名詞——蛋白質(zhì)組學(xué)就誕生了蛋白質(zhì)組學(xué)第九十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日蛋白質(zhì)組是澳大利亞學(xué)者Williams和Wilkins于1994年首先提出，源于蛋白質(zhì)（protein）與基因組（genome）兩個(gè)詞的雜合,意指proteinsexpressedbyagenome，即“一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)組織基因組所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)”蛋白質(zhì)組學(xué)的概念第九十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日蛋白質(zhì)組與蛋白質(zhì)組學(xué)的定義

蛋白質(zhì)組

protein+genomeproteome

一種基因組所表達(dá)的全套蛋白質(zhì)一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)機(jī)體的基因所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)第九十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日蛋白質(zhì)組學(xué)旨在闡明生物體全部蛋白質(zhì)的表達(dá)模式與功能模式從整體的角度分析、鑒定細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的蛋白質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、表達(dá)水平與修飾狀態(tài),了解蛋白質(zhì)之間、蛋白質(zhì)與大分子之間的相互作用與聯(lián)系,揭示蛋白質(zhì)的功能與細(xì)胞生命活動(dòng)的規(guī)律

蛋白質(zhì)組與蛋白質(zhì)組學(xué)的定義第九十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日功能蛋白質(zhì)組學(xué)

(functionalproteomics)功能蛋白質(zhì)組：細(xì)胞在一定階段或與某一生理現(xiàn)象相關(guān)的所有蛋白質(zhì)。介于對(duì)個(gè)別蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)蛋白質(zhì)化學(xué)研究和以全部蛋白質(zhì)為研究對(duì)象的蛋白質(zhì)組學(xué)之間。

第九十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日主要研究內(nèi)容

了解某種特定的細(xì)胞、組織或器官制造的蛋白質(zhì)種類

明確各種蛋白質(zhì)分子是如何形成類似于電路的網(wǎng)絡(luò)的

蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，揭示其結(jié)構(gòu)上的關(guān)鍵部位，如與藥物結(jié)合并且決定其活性的部位第九十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日對(duì)蛋白質(zhì)的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、相互關(guān)系和生物學(xué)功能進(jìn)行全面深入的研究已成為生命科學(xué)研究的迫切需要和重要任務(wù)第九十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

DifferentialProteinExpression蛋白質(zhì)FunctionalAssays蛋白質(zhì)功能基因DNASequencing信使RNADifferentialGeneExpressionDNA/RNAProteinsPCRiscoveredbypatentsownedbyF.Hoffman-LaRocheGeneChipisaregisteredtrademarkofAffymetrixEnablingProteomicsSELDIProteinChip

Technology

PROTOMICSEnablingTechnologyThephenotypeatthemolecularlevelEnabling