培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證

培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證1第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日培訓(xùn)的內(nèi)容介紹培養(yǎng)基灌裝的過程介紹培養(yǎng)基失敗后的調(diào)查介紹培養(yǎng)基灌裝的檢查案例分析問與答2第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的過程3第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的目的證明在無菌粉針分裝過程中所采用的各種方法和各種規(guī)程以防止微生物的水平達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)的能力，或提供保證所生產(chǎn)產(chǎn)品的無菌性的可信限度達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)。4第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日驗(yàn)證前的準(zhǔn)備需要完成的驗(yàn)證

公用設(shè)施確認(rèn)和驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)的確認(rèn)和驗(yàn)證水系統(tǒng)的確認(rèn)和驗(yàn)證其它設(shè)施的驗(yàn)證

設(shè)備的確認(rèn)和驗(yàn)證（IQ,OQ,PQ等）

滅菌工藝的驗(yàn)證無菌室消毒驗(yàn)證濕熱，干熱滅菌工藝在線滅菌驗(yàn)證除菌過濾的驗(yàn)證過濾器的泡點(diǎn)測試

清洗驗(yàn)證膠塞的清洗瓶子的清洗計(jì)算機(jī)驗(yàn)證5第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日驗(yàn)證前的準(zhǔn)備主要程序的建立人流，物流的確定設(shè)備使用要求和參數(shù)無菌室消毒和維護(hù)的要求粒子和微生物監(jiān)控的要求和頻率……..人員培訓(xùn)設(shè)備使用的培訓(xùn)人員的更衣培訓(xùn)和無菌技術(shù)的培訓(xùn)取樣的培訓(xùn)6第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的一般流程（粉針劑）Filling

灌裝MediaPEGFilling

灌裝Depyrogenation滅菌Washing

洗滌Mediafiller

灌裝機(jī)Fillingmachine

灌裝機(jī)Compressedair

壓縮空氣Containerwashing

洗瓶機(jī)Tunnel

隧道烘箱

Cappingmachine

軋蓋機(jī)Capping

軋蓋Aluminumcap

鋁蓋Stoppermachine

橡塞機(jī)Stopper

加橡塞Stopper

橡塞目檢培養(yǎng)7第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的方法方法1灌裝培養(yǎng)基液體，然后壓塞，軋蓋

方法2灌裝干粉培養(yǎng)基，然后加入注射用水，壓塞，軋蓋

方法3灌裝惰性粉末，再加入液體培養(yǎng)基，壓塞，軋蓋

8第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基的準(zhǔn)備（1）培養(yǎng)基選擇

常用培養(yǎng)基SCDM培養(yǎng)基（Soybean-CaseinDigestMedium）

特殊培養(yǎng)基FTM培養(yǎng)基（FluidThioglycolateMedium）9第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基的準(zhǔn)備（2）培養(yǎng)基的消毒

過濾滅菌(0.2umfilter)優(yōu)點(diǎn)：不會破壞培養(yǎng)基本身的性質(zhì)缺點(diǎn)：過濾時易堵塞，增加了無菌操作

蒸汽滅菌要求：

－整個滅菌過程，必須要進(jìn)行嚴(yán)格地驗(yàn)證

－滅菌后，培養(yǎng)基必須完成生長促進(jìn)試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：滅菌后，減少了無菌操作缺點(diǎn)：容易使培養(yǎng)基失活10第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基的準(zhǔn)備（3）預(yù)培養(yǎng)72小時的預(yù)培養(yǎng)培養(yǎng)溫度：30～35C檢查：液體純清，無絮狀物培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移進(jìn)入無菌區(qū)，容器外表面應(yīng)進(jìn)行蒸汽消毒11第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日惰性粉末的準(zhǔn)備（1）選材要求：無活性易滅菌易溶解對培養(yǎng)基促進(jìn)生長作用無副作用易灌裝，流動性要好

種類聚乙二醇Polyethyleneglycol系列(PEG6000,PEG8000）,甘露醇Mannitol，乳糖Lactose等12第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日惰性粉末的準(zhǔn)備（2）滅菌

應(yīng)進(jìn)行伽馬輻照滅菌（鈷60輻照滅菌，用量15～25kGy）

測試

無菌性的測試抑菌性測試溶解度的測試

13第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日容器（瓶子）的選擇選瓶原則：首次驗(yàn)證瓶口最大，灌裝速度最慢確認(rèn)驗(yàn)證輪換注意事項(xiàng)棕色等影響目檢的瓶子，需要更換瓶子和瓶口均小，但灌裝速度很快，實(shí)際操作時，干預(yù)頻率高的，驗(yàn)證時也應(yīng)考慮

14第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日橡塞的選擇選擇的原則：無抑菌作用的橡塞

測試：應(yīng)對橡塞進(jìn)行抑菌作用的測試15第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日灌裝設(shè)備的選擇惰性粉子的灌裝設(shè)備液體的灌裝設(shè)備

16第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日其它設(shè)備的準(zhǔn)備其它設(shè)備應(yīng)按SOP要求進(jìn)行清洗，滅菌記錄應(yīng)按SOP要求進(jìn)行安裝非常非常重要取樣注意無菌操作是否規(guī)范17第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日灌裝劑量的確定培養(yǎng)基的劑量不小于瓶子體積的10％

惰性粉末的劑量不小于100mg/1mlmedia

注意事項(xiàng)灌裝體積的多少，應(yīng)充分考慮瓶子倒轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)時，培養(yǎng)基能充分地接觸到容器和密封件的內(nèi)表面18第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的執(zhí)行-最差條件的設(shè)計(jì)（1）灌裝數(shù)量：5000～10,000瓶備注：生產(chǎn)批量小于5000瓶，按最大批量進(jìn)行灌裝運(yùn)行速度：最低灌裝速度或?的最低的灌裝速度

瓶子的要求：

首次驗(yàn)證：選擇最大瓶口的瓶子

確認(rèn)驗(yàn)證：可以輪換不同的瓶子19第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的執(zhí)行-最差條件的設(shè)計(jì)（2）手工灌裝模擬日常班次輪換，暫停/休息和更衣過程：

2班或3班的變化，中午/晚飯的休息時間，進(jìn)出的更衣等

模擬常規(guī)干預(yù)操作模擬裝量的核對模擬裝量的調(diào)節(jié)模擬物料的添加（橡塞，粉子等）模擬瓶子堵塞，橡塞堵塞，粉子堵塞等的操作

模擬非常規(guī)干預(yù)的操作

更換灌裝頭，更換或調(diào)節(jié)劑量盤，修理傳送帶等

20第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的執(zhí)行-最差條件的設(shè)計(jì)（3）人員的要求（每次要求）參加無菌操作的人員（操作工，QC，工程部等）每年至少參加一次驗(yàn)證驗(yàn)證時，在無菌操作的人員應(yīng)不少于日常生產(chǎn)時的操作人員設(shè)備等儲存時間的驗(yàn)證（首次驗(yàn)證和每年一次）灌裝的設(shè)備，儲罐，滅菌后原料，膠塞等的儲存的最長時間應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證中得到驗(yàn)證最長生產(chǎn)時間的確認(rèn)（首次驗(yàn)證和每年一次）培養(yǎng)基的灌裝時間一般要大于等于最長的生產(chǎn)時間21第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的執(zhí)行-最差條件的設(shè)計(jì)（4）設(shè)備的安裝和連接培養(yǎng)基灌裝時設(shè)備的安裝和連接應(yīng)和日常時設(shè)備的安裝連接一致

人員疲勞度的模擬對無菌人員連續(xù)工作強(qiáng)度進(jìn)行模擬更換氣體總結(jié)驗(yàn)證設(shè)計(jì)時，應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，盡量模擬這些可能的情況盡可能模擬生產(chǎn)時的無菌操作22第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基目檢目檢

可丟棄的瓶子：

根據(jù)SOP要求，冷爆瓶，軋蓋問題等危害到無菌結(jié)果的產(chǎn)品，可丟棄

不可丟棄的瓶子

灌裝劑量少，瓶子的外觀缺陷等不可丟棄23第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的培養(yǎng)和測試培養(yǎng)條件：第一階段：22.5±2.5C,7天培養(yǎng)第二階段：32.5±2.5C,7天培養(yǎng)培養(yǎng)基的檢查一般在第三，七和十四天進(jìn)行檢查檢查人員的培訓(xùn)檢查人員應(yīng)進(jìn)行專門的培訓(xùn)檢查的要求燈光要求：明亮的燈光檢查要求：慢慢地旋轉(zhuǎn)陽性瓶的檢查要求：必須主管進(jìn)行復(fù)核

備注：培養(yǎng)箱要進(jìn)行溫度分布的驗(yàn)證24第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日生長試驗(yàn)測試的要求：生長試驗(yàn)必須在產(chǎn)品培養(yǎng)結(jié)束（14天）后進(jìn)行測試所用的菌

常規(guī)菌（藥典要求）：枯草芽孢桿菌Bacilussubtilis白色念珠球菌Candidaalbicans

非常規(guī)菌：生產(chǎn)現(xiàn)場中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的菌對該產(chǎn)品比較敏感的標(biāo)準(zhǔn)菌

接種的濃度小于100CFU/瓶

25第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的環(huán)境，人員和物料的監(jiān)控人員進(jìn)出的人員要進(jìn)行取樣環(huán)境應(yīng)按照生產(chǎn)的要求進(jìn)行取樣設(shè)備除了日常進(jìn)行的取樣，生產(chǎn)后應(yīng)對粉斗，橡塞斗，所用氣體等進(jìn)行取樣

物料灌裝結(jié)束后，應(yīng)對灌裝物料（PEG）進(jìn)行取樣26第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日文件記錄生產(chǎn)記錄清潔記錄消毒記錄滅菌記錄灌裝記錄目檢記錄等

驗(yàn)證記錄

整個驗(yàn)證過程應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)地記錄，包括灌裝的開始和結(jié)束時間任何的過程模擬任何的異常情況

實(shí)驗(yàn)記錄培養(yǎng)基消毒滅菌記錄環(huán)控記錄樣品定期檢查記錄人員培訓(xùn)記錄促進(jìn)生長記錄27第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的合格標(biāo)準(zhǔn)WHO1973合格標(biāo)準(zhǔn)：0.3%PDAmid-1970s 合格標(biāo)準(zhǔn)：0.1%PDAmid-1980s引入了統(tǒng)計(jì)學(xué)的概念當(dāng)樣本>3000瓶，可信限為95%時污染率小于等于0.1%為合格標(biāo)準(zhǔn)

計(jì)算公式：

實(shí)際污染率＝（95％可信限的控制上限）×100％

模擬分裝的瓶數(shù)

實(shí)際污染率應(yīng)小于等于0.1%，判為合格28第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的合格標(biāo)準(zhǔn)污染瓶數(shù)，灌裝瓶數(shù)和95％置信限值的關(guān)系污染瓶數(shù)01234595％可信值的控制上限34.746.37.759.1510.51最少的灌裝數(shù)量3000475063007760916010520舉例：模擬分裝了5000瓶，發(fā)現(xiàn)有一瓶污染，問結(jié)果是否合格？

答：有一瓶污染，其95%可信值的控制上限為：4.74

實(shí)際污染率=4.74/5000*100%=0.0949%<0.1%

判為合格。29第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的合格標(biāo)準(zhǔn)－FDA和EU要求<5000瓶0污染，合格1瓶污染，調(diào)查原因，3批再驗(yàn)證5000瓶<<10000瓶1瓶污染，調(diào)查原因，重復(fù)一次驗(yàn)證2瓶污染，調(diào)查原因，3批再驗(yàn)證

>10000瓶1瓶污染，調(diào)查原因，重復(fù)一次驗(yàn)證2瓶污染，調(diào)查原因，3批再驗(yàn)證30第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的合格標(biāo)準(zhǔn)－企業(yè)的要求>5000瓶

0污染，合格

1污染，調(diào)查原因，回顧最近3批驗(yàn)證最近3批0污染，重復(fù)一次驗(yàn)證最近3批有1污染，3批的再驗(yàn)證

2污染，調(diào)查原因，3批的再驗(yàn)證31第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日再驗(yàn)證（3批驗(yàn)證）新設(shè)施新的設(shè)備或過程，并使用不同的操作原則生產(chǎn)線被安裝到新的廠房或新的房間超過一年以上停止無菌生產(chǎn)無菌區(qū)域多個地方同時進(jìn)行房間或設(shè)備的整修任何首次驗(yàn)證或確認(rèn)驗(yàn)證失敗任何環(huán)境或無菌測試失敗，質(zhì)量部根據(jù)調(diào)查結(jié)果，所作出再驗(yàn)證的決定32第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日確認(rèn)驗(yàn)證（1批驗(yàn)證）一年二次驗(yàn)證（間隔4～8個月）非計(jì)劃的空氣流向的改變（如停電等），并且根據(jù)QA判斷，需要驗(yàn)證無菌灌裝間重大的，單個設(shè)備的維修或設(shè)備的改變無菌灌裝間灌裝設(shè)備布局的重新調(diào)整超過半年以上停止無菌生產(chǎn)灌裝驗(yàn)證中有一個陽性非過程原因?qū)е碌哪M灌裝驗(yàn)證的失敗33第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日無菌液體制劑對培養(yǎng)基灌裝的要求如果液體產(chǎn)品本身是通過無菌過濾，那么驗(yàn)證時，準(zhǔn)備好液體培養(yǎng)基按照相同程序進(jìn)行過濾。如果液體產(chǎn)品是先滅菌，然后灌裝，那么先對液體培養(yǎng)基進(jìn)行滅菌，然后進(jìn)行灌裝。如果液體產(chǎn)品在制備時，由無菌粉子加入的步驟，那么在驗(yàn)證時，應(yīng)用惰性粉末進(jìn)行替代，模擬這個步驟，然后進(jìn)行灌裝。34第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日凍干制劑對培養(yǎng)基灌裝的要求模擬過程：從藥液除菌過濾或滅菌開始，到完成無菌灌裝，然后進(jìn)行部分凍干程序，然后軋蓋。凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程：

非無菌原料溶解配制無菌過濾玻璃瓶的灌裝半上膠塞膠塞全壓塞軋蓋檢查包裝在冷凍機(jī)內(nèi)凍結(jié)真空干燥35第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日凍干制劑對培養(yǎng)基灌裝的要求模擬要求模擬凍干設(shè)備的每一個過程培養(yǎng)基代替產(chǎn)品，將培養(yǎng)基灌裝在容器中冷凍和干燥循環(huán)不要模擬產(chǎn)品在凍干機(jī)中放置的最長時間應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)在凍干機(jī)中，產(chǎn)品應(yīng)控制在室溫用無菌空氣破真空，不使用惰性氣體如果在凍干機(jī)中裝載不同，應(yīng)選擇最大的裝載開門的頻率也應(yīng)進(jìn)行模擬未軋蓋的最長時間應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)36第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日無菌API對培養(yǎng)基灌裝的要求封閉系統(tǒng)應(yīng)完成保壓測試應(yīng)用惰性粉末模擬開口系統(tǒng)的每一步驟應(yīng)避免一些會引起殺菌作用的步驟：極端PH值，高溫等模擬最多的操作人數(shù)模擬設(shè)備消毒后的放置時間37第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗的調(diào)查38第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗行動QA通知相關(guān)人員放行部相關(guān)部門（計(jì)劃，生產(chǎn)，工程等）廠長等緊急行動停止相關(guān)產(chǎn)品的放行停止該生產(chǎn)線的生產(chǎn)停止相關(guān)灌裝人員在其它無菌生產(chǎn)線的工作

調(diào)查小組QA，驗(yàn)證，生產(chǎn)，QC等

39第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查－實(shí)驗(yàn)室（1）生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)評估人員樣表面樣環(huán)境空氣樣

對培養(yǎng)基污染的評估培養(yǎng)條件對污染培養(yǎng)基的菌種必須進(jìn)行鑒定確定培養(yǎng)基污染可能發(fā)生的時間

對培養(yǎng)基評估培養(yǎng)基的配制和消毒記錄培養(yǎng)基預(yù)培養(yǎng)的條件培養(yǎng)基預(yù)培養(yǎng)的結(jié)果40第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查－實(shí)驗(yàn)室（2）對氣體取樣結(jié)果的評估壓縮空氣氮?dú)獾?/p>

對水的微生物的評估純水WFI

惰性粉子無菌測試的評估41第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查－生產(chǎn)部（1）設(shè)備的評估消毒鍋消毒鍋驗(yàn)證狀態(tài)分裝設(shè)備，分裝物料的裝載情況，滅菌程序，消毒記錄等最近的穿透試驗(yàn)，泄漏試驗(yàn)和干燥試驗(yàn)的結(jié)果隧道烘箱，洗瓶機(jī)等運(yùn)行狀態(tài)，參數(shù)是否正確隧道烘箱各段層流壓差是否正確

分裝機(jī)設(shè)備的狀態(tài)層流壓差的控制

完整性測試評估過濾器測試的結(jié)果產(chǎn)品的完整性測試結(jié)果42第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查－生產(chǎn)部（2）粒子監(jiān)控評估當(dāng)天監(jiān)控情況歷史的監(jiān)控情況和趨勢

清潔和消毒評估設(shè)備的清潔消毒房間的清潔和消毒記錄

消毒劑的配制檢查配制比例效期

43第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查－生產(chǎn)部（3）人員進(jìn)出的評估灌裝間最多的人數(shù)操作人員連續(xù)工作時間其它人員干預(yù)操作的評估頻次危險(xiǎn)的程度污染的樣品與干預(yù)的關(guān)聯(lián)44第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查－工程部空調(diào)系統(tǒng)的維護(hù)記錄

高效過濾器泄漏測試（PAO測試）空氣平衡報(bào)告壓差記錄溫濕度記錄粒子測試報(bào)警記錄煙霧測試等

校驗(yàn)記錄

重要設(shè)備上儀表的校驗(yàn)45第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗的原因分析無菌測試中產(chǎn)品陽性培養(yǎng)基灌裝時環(huán)境超標(biāo)日常生產(chǎn)時環(huán)境超標(biāo)無菌測試時環(huán)境超標(biāo)培養(yǎng)基灌裝中發(fā)現(xiàn)陽性瓶增加MD灌裝數(shù)量和環(huán)境監(jiān)控的頻率，特別是設(shè)備安裝時的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)增加監(jiān)控的頻率，找出潛在的原因增加MD環(huán)境監(jiān)控的頻率審核一下培養(yǎng)基配制和消毒的過程無菌測試中產(chǎn)品陽性增加培養(yǎng)基灌裝的瓶數(shù)增加日常環(huán)境超標(biāo)位置的取樣頻率增加培養(yǎng)基灌裝的瓶數(shù)增加MD環(huán)境超標(biāo)位置的取樣頻率審核無菌測試的程序?qū)徍藴y試房間的滅菌和消毒程序培養(yǎng)基灌裝時發(fā)現(xiàn)環(huán)境超標(biāo)增加培養(yǎng)基灌裝的瓶數(shù)，確定對產(chǎn)品影響審核取樣過程審核人員的操作，更衣，消毒等審核取樣過程審核人員的操作，更衣，消毒等日常生產(chǎn)時環(huán)境超標(biāo)審核取樣過程審核人員的操作，更衣，消毒等46第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗處理（1）確定原因過程中引起非過程中引起

采取行動進(jìn)行整改重新驗(yàn)證1批or3批47第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝失敗處理（2）產(chǎn)品的處理培養(yǎng)基灌裝后生產(chǎn)產(chǎn)品的處理培養(yǎng)基灌裝前生產(chǎn)產(chǎn)品的處理48第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的檢查49第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日無菌操作的檢查檢查的方法培養(yǎng)基灌裝的錄像觀察日常的生產(chǎn)檢查的重點(diǎn)觀察設(shè)備的安裝觀察進(jìn)無菌室的更衣狀況觀察灌裝過程中的操作是否規(guī)范常規(guī)干預(yù)的操作非常規(guī)干預(yù)的操作50第五十頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的文件檢查程序文件的檢查（SOP）培養(yǎng)基灌裝的驗(yàn)證總計(jì)劃定期的驗(yàn)證要求最差條件的定義和驗(yàn)證要求常規(guī)干預(yù)，每次的要求非常規(guī)干預(yù)，輪換要求最差條件是否進(jìn)行了挑戰(zhàn)培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查

以及其它配套的SOP消毒滅菌清潔取樣等51第五十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的文件檢查生產(chǎn)文件的檢查灌裝的程序是否和日常操作要求一致

生產(chǎn)/驗(yàn)證文件是否記錄了培養(yǎng)基灌裝的每一次重要的過程常規(guī)干預(yù)的時間，事項(xiàng)，人員非常規(guī)干預(yù)的時間，事項(xiàng)，人員人員進(jìn)出的記錄，無菌灌裝間的人員和數(shù)量灌裝的瓶數(shù)，丟棄的瓶數(shù)，原因等灌裝的速度，開始的時間，換班的時間，暫停的時間等52第五十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日培養(yǎng)基灌裝的文件檢查實(shí)驗(yàn)室測試記錄無菌灌裝區(qū)域和無菌測試間的環(huán)境，人員和設(shè)備監(jiān)控記錄培養(yǎng)溫度記錄產(chǎn)品檢查記錄，包括移出培養(yǎng)箱的最長時間促進(jìn)生長試驗(yàn)記錄菌種的類型，批號控制的溫度接種的數(shù)量53第五十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日案例分析54第五十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日WarningLetter#1：

PuertoRico工廠（2010）b.Yourfirmfailedtodesignandperformanadequateasepticprocesssimulation(i.e.,mediafill)baseduponthesamecontrolsusedforroutineproduction.Wenotethatthe(b)(4)wasobserved

(b)(4)

duringactualproduction.However,thisinterventionwasperformedonlyonceduringthemediafillin2009.

Inyourresponse,youstatethatyouhaveamendedyourSOP(b)(4)toensurethatthemediafillsimulationmaintainsalignmentwithroutineasepticfillingprocesses.

55第五十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日WarningLetter#2：

India工廠（2010）4.Yourfirmhasnotestablishedappropriatewrittenproceduresdesignedtopreventmicrobiologicalcontaminationofdrugproductspurportingtobesterile[21C.F.R.§211.113(b)].Forexample:

Thewrittenproceduresrelatedtotheproductionsimulations–“mediafills”-conductedtovalidateyourcapabilitytoasepticallyproducesmallvolumeparenteral(SVP)werefoundtobeinadequate.Themediafillsforthisline

didnotrepresentactualoperationsusedintheasepticproduction

ofampoulesandvials.Forinstance,themediafillperformedbyyourfirminOctober2009failedtosimulatetheinterventionsperformedinactual,routineproduction.Forexample,aroutineproductionofa(b)(4)Injectionvialslotwouldtakeapproximately(b)(4)hourstobefilled.Yourwrittenprocedures(reflectedinproductionprotocolsandbatchrecordforms)forroutineproductionrequirethataninterventiontakeplaceevery(b)(4)minutesforfill-weightverificationmeasurements.Ourreviewfound,however,writtenproceduresforthemediafillsimulation(reflectedinmediafillprotocol),requireperformanceofthisfill-weightverificationmeasurementonly

(b)(4)

timesthroughoutthemediafillprocess.

Inyourresponsetothisletter,providethefinalizedprotocolandthesummaryreportincludingalldatageneratedduringtheexecutionofthismediafill.

56第五十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日WarningLetter#3：

Italy工廠（2010）1.Yourfirmhasnotestablishedappropriatewrittenproceduresdesignedtopreventmicrobiologicalcontaminationofdrugproductspurportingtob