抗生素使用中的前景與風險

抗生素使用中的前景與風險摘要:自抗生素salvarsan于1910年被首次投入使用以來，在短短100多年的時間里，抗生素徹底改變了現代醫(yī)學，使人類的平均壽命延長了23年。但許多人類病原體中抗生素的發(fā)現和開發(fā)遇到了種種困難，且出現了當前的抗菌素耐藥性危機。通過了解抗生素發(fā)展的歷史和他們的主要類別對認識抗生素至關重要，隨著基因組挖掘和基因編輯等新技術被用于發(fā)現具有多種生物活性的新天然產物，抗生素發(fā)現的前景似乎一片光明?？傮w而言，目前有發(fā)現新類抗生素的良好跡象，但是需要改變成藥物模型，才能將其科學轉化為臨床批準可使用的藥物。關鍵詞：抗生素；耐藥；藥物模型；基因挖掘編譯一、抗生素簡介抗生素是一種由活生物體（通常為微生物）產生的化學物質。抗生素通常是由土壤微生物產生的，并且產生途徑可能代表了一種在復雜環(huán)境中的生物（例如土壤）控制競爭性微生物生長的手段。在1945年至1978年之間發(fā)現的所有抗生素中，有55％來自鏈霉菌屬。已經提出了幾種理論來解釋為什么土壤微生物會產生如此多的生物活性天然產物。最有可能的解釋是，它們具有多種功能，其中之一是可以作為化學武器殺死土壤中的競爭者，既可以起到保護作用（防御性），也可以起到掠食性作用（進攻性），可以作為與近親的信號分子，也可以介導與昆蟲和昆蟲等真核宿主的相互作用。抗生素可以按其活性譜進行分類，即它們是窄譜，寬譜還是擴展譜。窄譜類抗生素（例如青霉素G）主要影響革蘭氏陽性細菌。廣譜抗生素，例如四環(huán)素和氯霉素，會同時影響革蘭氏陽性和部分革蘭氏陰性細菌。廣譜抗生素是一種由于化學修飾而影響其他細菌類型的細菌，通常是革蘭氏陰性細菌。（革蘭氏陽性和革蘭氏陰性分別用于區(qū)分具有厚壁肽聚糖［一種肽-糖聚合物］的細胞壁的細菌和具有僅薄肽聚糖層的細胞壁的細菌）抗生素發(fā)揮作用的藥理作用在于由于分子小，通常不直接刺激免疫系統(tǒng)。這些小化學物質可能與較大的分子結合，形成半抗原-載體復合物。青霉素已被廣泛研究其誘導各種類型的免疫介導的超敏反應的傾向。一旦卩-內酰胺環(huán)打開，它就可以與賴氨酸結合，形成過敏敏感性的主要決定因素，即青霉酰-蛋白質復合物。當卩-內酰胺分子經歷異構化為青霉酸時，它可能會與其他刺激免疫系統(tǒng)的分子結合。然后，該異構體也是導致抗生素過敏的一個因素。二、抗生素使用前景與風險將抗生素引入臨床使用可以說是20世紀最大的醫(yī)學突破。除了治療傳染病外，抗生素還使許多現代醫(yī)療程序成為可能，包括癌癥治療，器官移植和心臟直視手術。然而，濫用這些有價值的化合物已導致抗菌素耐藥性（AMR）迅速上升，而某些感染現已有效地無法治愈?？股乜梢詺⑺缼缀跛袑е禄颊唧w內的疾病細菌，微生物也可能從彼此獲得基因，包括使微生物具有抗藥性的基因。細菌成倍增長。具有抗藥性DNA的細菌可能會將這些基因的副本轉移到其他細菌中。非耐藥細菌會接收到新的DNA，并對藥物產生耐藥性。在存在藥物的情況下，只有抗藥細菌才能存活。耐藥菌繁殖繁殖。能存活的基因。這些通過基因交換過程繼續(xù)繁殖或將其抗性傳遞給其他物種。隨著比他們更脆弱的競爭者被抗生素消滅或減少數量，這些耐藥菌株激增。最終結果是人類細菌感染無法通過一種或幾種有效的抗生素來治愈。該濫抗生素的不正確使用促進了這種細菌耐藥性的傳播。后抗生素時代的危險促使人們認識到其對人類健康的威脅與重要性，這也逐漸推動了人們對抗生素發(fā)現和開發(fā)的興趣重新興起。英國政府委托的奧尼爾報告預測，如果不采取緊急行動，到2050年，每年將有1000萬人死于抗藥性感染。關鍵建議之一是刺激早期藥物發(fā)現。鑒于將有效的合成抗生素帶入臨床相對缺乏成功，開發(fā)新一代抗感染藥的最大希望是發(fā)現新的微生物天然產物（NPs）,因為這些化合物具有化學多樣性和作為抗生素的有效性。微生物基因組測序結果顯示許多細菌和真菌編碼途徑比實驗室中實際產生的要多得多。通常，至少有四分之三的潛在產生天然產物能力無法在體外啟動，這一發(fā)現引起對努力開發(fā)工具和技術來激活其“隱秘”生物合成基因簇（BGC）的重視，以期發(fā)現新型化學支架和有用的生物活性天然產物。許多研究表明，沉默的BGC在被激活或異源表達時會編碼功能性天然產物生物合成途徑。截至2018年12月，在美國市場的臨床試驗中有45種新的抗生素候選藥物，其中28個屬于已知的天然產物類，而17個屬于合成的天然產物。除了抗生素發(fā)現和開發(fā)相關的科學難題外，還必須解決大量的監(jiān)管、經濟、商業(yè)和社會問題，以保護和最大化我們現有的和未來的臨床藥劑庫，同時振興抗生素家族。三、總結與展望隨著對已知抗生素具有抗藥性的細菌感染數量不斷增加，敲響了全球性的警鐘，同時也引發(fā)了關于如何更好地對抗抗菌素耐藥性的辯論，從科學上講，發(fā)現和開發(fā)抗生素所需的獨特物理化學特征的新化學物質是一項關鍵挑戰(zhàn)。鑒于此，微生物天然產物仍然是最有可能的新材料來源之一。生態(tài)學和基因組測序的生物研究學者認為，已發(fā)現的大多數微生物天然產物類抗生素只來自地球上一小部分微生物，而目前有數以千計的微生物天然產物類抗生素等待著人們去發(fā)現，因此，人們應該開始采取行動，與其他新興技術(例如疫苗，抗體-抗生素結合物，益生菌，噬菌體治療和快速診斷)一起面對抗菌素耐藥性這一挑戰(zhàn)。參考文獻：HoelD,WilliamsDN,BerkelmanRL.Antibiotics:Past,present,andfUture[J].PostgraduateMedicine,1997.Fernanda,Guilhelmelli等?！翱股亻_發(fā)面臨的挑戰(zhàn)：抗菌肽和細菌耐藥性