ICHQ1AR2新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究Q1A(R2)

ICH藥物與產(chǎn)品穩(wěn)定性爭(zhēng)論Q1A〔R2〕2023.2.64藥物與產(chǎn)品穩(wěn)定性爭(zhēng)論Q1A〔R〕修正說(shuō)明本說(shuō)明意在指出引入ICHQ1F“國(guó)際氣候帶Ⅲ和Ⅳ地區(qū)注冊(cè)申報(bào)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)”后Q1A〔R〕所作修正，修正如下：1.以下章節(jié)中，中間條件環(huán)境由30℃±2℃/60%RH±5%修正為30℃±2℃/65%RH±5%2.1.7.1原料藥-儲(chǔ)存條件-通常狀況2.2.7.1制劑-儲(chǔ)存條件-通常狀況2.2.7.3半透過(guò)性容器包裝的制劑3術(shù)語(yǔ)-“中間條件檢測(cè)”以下章節(jié)中，長(zhǎng)期試驗(yàn)儲(chǔ)存條件30℃±2℃/65%RH±5%可以替換25℃±2℃/60%RH±5%2.1.7.1原料藥-儲(chǔ)存條件-通常狀況2.2.7.1制劑-儲(chǔ)存條件-通常狀況3.長(zhǎng)期試驗(yàn)儲(chǔ)存條件增加30℃±2℃/35%RH±5%25℃±2℃/40%RH±5%的可替換條件，其相應(yīng)的失水率考察舉例如以下章節(jié)中：1.2.2.7.330℃±2℃/60%RH±5%30℃±2℃/65%RH±5%，儲(chǔ)存條件及其轉(zhuǎn)換日期應(yīng)在注冊(cè)申請(qǐng)文件中具體標(biāo)注。本修正指南公布三年內(nèi)，建議向各ICH機(jī)關(guān)提交的注冊(cè)申請(qǐng)內(nèi)容包括中間儲(chǔ)存條件30℃±2℃/65%RH±5%全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)。原料藥及制劑穩(wěn)定性爭(zhēng)論引言目的ICHQ1A冊(cè)申請(qǐng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，無(wú)意滿足向世界其他地區(qū)申報(bào)或出口藥物之需。本指南致力于解釋原料藥和制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，鑒于所考察藥物的性質(zhì)和特定科研用途，針對(duì)各種不同實(shí)際狀況本指南留有充分的可變通之處，只要有正值的科學(xué)依據(jù)就可以承受這些變通。范圍本指南介紹了用于化合物及其相關(guān)制劑提交注冊(cè)申請(qǐng)的信息申請(qǐng)、申請(qǐng)變更及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等所需提交的信息。已包裝制劑的取樣和檢測(cè)細(xì)節(jié)問(wèn)題在本指南中沒(méi)有涉及到。劑型、生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品分別參見(jiàn)ICHQ1CQ5C.通則料藥復(fù)驗(yàn)期和制劑有效期，以供儲(chǔ)存條件作參考。本指南中樣品儲(chǔ)存條件的選擇是在對(duì)歐盟、日本、美國(guó)氣候條件進(jìn)展分析的根底上建立的，世界各地的動(dòng)態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到，全世界可以劃分為Ⅰ-Ⅳ四個(gè)氣候帶，本指南日本和美國(guó)任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個(gè)地區(qū)通用。指南原料藥概論原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一個(gè)組成局部。影響因素試驗(yàn)原料藥影響因素試驗(yàn)可以幫助確定可能降解產(chǎn)物以及制劑類型。影響因素試驗(yàn)最好以原料藥單批樣品進(jìn)展，應(yīng)當(dāng)包括溫度〔比加速試驗(yàn)高10℃〔如50℃，60℃等〕〕，需要時(shí)再加上濕度〔如75%RH或更高〕，氧氣和光照對(duì)原料藥的影響。對(duì)于溶液或混懸液，檢驗(yàn)還應(yīng)包括在一個(gè)較寬pH范圍內(nèi)對(duì)原料藥水解可能性的評(píng)價(jià)。光學(xué)穩(wěn)定性ICHQ1B。影響因素試驗(yàn)中對(duì)樣品降解產(chǎn)物的爭(zhēng)論有助于建立降解途徑，建立和驗(yàn)證可行的分析方法。爭(zhēng)論這些。以上爭(zhēng)論結(jié)果作為一個(gè)整體需提交審批機(jī)關(guān)。批選擇料藥批次應(yīng)具有代表性，產(chǎn)品質(zhì)量可以代表最終產(chǎn)品。其他有用數(shù)據(jù)也可以供給。容器系統(tǒng)用于穩(wěn)定性爭(zhēng)論的原料藥應(yīng)包裝于與藥物儲(chǔ)存及運(yùn)輸一樣或相像包裝內(nèi)。規(guī)格規(guī)格作為檢驗(yàn)、分析方法參考、預(yù)期驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的一系列要求，在ICHQ6A中有具體描述，關(guān)于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的爭(zhēng)論在Q3A應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性指示驗(yàn)證的。試驗(yàn)是否需要重復(fù)以及重復(fù)次數(shù)應(yīng)當(dāng)取決于驗(yàn)證性爭(zhēng)論結(jié)果。檢驗(yàn)頻率長(zhǎng)期穩(wěn)定性爭(zhēng)論中檢驗(yàn)頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜，對(duì)于預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期至少12個(gè)月的原料藥，長(zhǎng)期穩(wěn)定性爭(zhēng)論檢驗(yàn)頻率為：第136后每年一次。加速試驗(yàn)，以6個(gè)月為例，應(yīng)當(dāng)至少包括開(kāi)頭和完畢時(shí)間在內(nèi)的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)〔如0，3，6月這是應(yīng)增加檢驗(yàn)工程，如在開(kāi)頭時(shí)間點(diǎn)增加樣品數(shù)或在爭(zhēng)論設(shè)計(jì)中增加第四個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。加速試驗(yàn)條件下消滅顯著變化，則應(yīng)進(jìn)展中間條件下的檢驗(yàn)，建議檢驗(yàn)周期為12個(gè)月，取樣時(shí)間點(diǎn)包括起始和完畢在內(nèi)的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)〔如1，6，9，12〕。2.1.7樣品儲(chǔ)存條件通常，藥物需要在儲(chǔ)存條件下評(píng)價(jià)，測(cè)試其熱穩(wěn)定性，如需要，還應(yīng)做濕穩(wěn)定性。儲(chǔ)存條件及考察時(shí)間的選擇應(yīng)考慮到儲(chǔ)存、運(yùn)輸及應(yīng)用。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)屆時(shí)提交至少包括三批最初樣品12個(gè)月的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)應(yīng)連續(xù)進(jìn)展以到達(dá)下的加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以用于評(píng)價(jià)儲(chǔ)存條件偏差對(duì)藥物的影響〔如運(yùn)輸過(guò)程中可能發(fā)生的情況〕括適合該藥物的狀況，可以承受通常條件。經(jīng)評(píng)價(jià)，試驗(yàn)條件可更改。2.1.7.1爭(zhēng)論內(nèi)容儲(chǔ)存條件申報(bào)所需最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)﹡25℃±2℃/60%RH±5%RH1230℃±2℃/65%RH±5%RH中間條件﹡﹡30℃±2℃/65%RH±5%RH6加速試驗(yàn)40℃±2℃/75%RH±5%RH6﹡取決于申報(bào)人所選擇的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH﹡﹡假設(shè)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進(jìn)展的，則無(wú)需中間條件試驗(yàn)。假設(shè)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在25656檢測(cè)應(yīng)包括全部工程，初步申報(bào)應(yīng)包括中間條件下試驗(yàn)樣品126。針對(duì)原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。2.1.7.2爭(zhēng)論內(nèi)容儲(chǔ)存條件申報(bào)所需最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)5℃±3℃12加速試驗(yàn)25℃±2℃/60%RH±5%RH6假設(shè)非下文明確指出，冷藏儲(chǔ)存樣品試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)照本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)局部進(jìn)展評(píng)估。假設(shè)加速試驗(yàn)3-6個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，預(yù)設(shè)的再檢測(cè)應(yīng)基于長(zhǎng)期試驗(yàn)實(shí)際時(shí)間所得數(shù)據(jù)。假設(shè)加速試驗(yàn)3〔如運(yùn)輸或處理對(duì)藥3率，以使佐證爭(zhēng)論內(nèi)容。假設(shè)加速試驗(yàn)3個(gè)月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，則認(rèn)為不必連續(xù)完成6個(gè)月的試驗(yàn)。2.1.7.3爭(zhēng)論內(nèi)容儲(chǔ)存條件申報(bào)所需最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)-20℃±5℃12〔如5℃±3℃25℃±2℃〕條件下適當(dāng)時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)展試驗(yàn)，以測(cè)試短時(shí)儲(chǔ)存條件偏差〔如運(yùn)輸或處理〕2.1.7.420℃以下儲(chǔ)存的藥物20℃以下儲(chǔ)存的藥物應(yīng)視狀況而定。穩(wěn)定性承諾假設(shè)最初批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性爭(zhēng)論可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準(zhǔn)時(shí)預(yù)設(shè)的復(fù)驗(yàn)期，為嚴(yán)格建立復(fù)驗(yàn)期，應(yīng)在批準(zhǔn)后做出連續(xù)進(jìn)展穩(wěn)定性爭(zhēng)論的承諾。應(yīng)當(dāng)作出以下承諾之一：提交的申請(qǐng)中包括至少三批樣品進(jìn)展的穩(wěn)定性爭(zhēng)論數(shù)據(jù)，則應(yīng)作出預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期連續(xù)進(jìn)展?fàn)幷摰某兄Z。假設(shè)提交的申請(qǐng)中穩(wěn)定性爭(zhēng)論少于三批樣品，應(yīng)承諾預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期連續(xù)進(jìn)展?fàn)幷?，并在預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期長(zhǎng)期穩(wěn)定性爭(zhēng)論中增加檢驗(yàn)批次至至少三批。假設(shè)提交的申請(qǐng)中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾增加最初三個(gè)產(chǎn)品批用于預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性爭(zhēng)論。假設(shè)無(wú)其他科研性修正，用于穩(wěn)定性承諾的長(zhǎng)期穩(wěn)定性爭(zhēng)論打算應(yīng)與最初幾批保持全都。樣品評(píng)價(jià)3〔包括各批產(chǎn)品的變化狀況會(huì)影響產(chǎn)品在既定復(fù)驗(yàn)期期間與規(guī)格的相符性。進(jìn)展正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分析藥物含量隨時(shí)間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側(cè)置信區(qū)間與可承受標(biāo)準(zhǔn)批次的曲線斜率和截矩進(jìn)展統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)推斷是否具有顯著性差異〔如P＞0.25〕，假設(shè)不能合并批間數(shù)據(jù)，則總復(fù)驗(yàn)期為可承受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的最短時(shí)間批數(shù)據(jù)。降解產(chǎn)物的線性打算了其數(shù)據(jù)是否需要進(jìn)展線