Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南(2020年版)

..Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南<2020年版>中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)原發(fā)性肺癌〔以下簡(jiǎn)稱肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,2015年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例,發(fā)病率為57.26/10萬(wàn),位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；其中男性52.0萬(wàn)例,發(fā)病率為73.90/10萬(wàn),居惡性腫瘤第1位；女性26.7萬(wàn)例,發(fā)病率為39.78/10萬(wàn),居惡性腫瘤第2位。2015年中國(guó)肺癌死亡人數(shù)約為63.1萬(wàn)例,死亡率為45.87/10萬(wàn),位于惡性腫瘤死亡的第1位。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)〔InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)〔SEER顯示,在初診時(shí)約57％的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此,Ⅳ期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分,也是近年來(lái)肺癌治療領(lǐng)域研究進(jìn)展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn),基于遺傳特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個(gè)體化分子靶向治療時(shí)代,2015年世界衛(wèi)生組織〔WorldHealthOrganization,WHO發(fā)表了新的肺腫瘤組織學(xué)分類。與20XX版分類相比,其中一項(xiàng)最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個(gè)體化治療策略中強(qiáng)調(diào)了分子遺傳學(xué)的作用。近年來(lái)以細(xì)胞程序性死亡受體1〔programmedcelldeathprotein1,PD1和程序性死亡受體-配體1〔protrammedcelldeath-linand1,PD-LI為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)辟了肺癌的免疫治療,取得令人矚目的成果。為了及時(shí)反映國(guó)內(nèi)外Ⅳ期肺癌治療的新進(jìn)展,進(jìn)一步規(guī)范和提高我國(guó)Ⅳ期肺癌的治療水平,改善患者的預(yù)后,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)在《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診療專家共識(shí)〔2016年》的基礎(chǔ)上,組織專家制定了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南〔2020年版》。臨床表現(xiàn)Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等。當(dāng)腫瘤在胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織時(shí),可導(dǎo)致聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時(shí),可引起相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。另外,部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征,包括庫(kù)欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病等,甚至有少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)表現(xiàn)。體格檢查部分Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指〔趾、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)和聲音嘶啞等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現(xiàn)時(shí),需警惕肺癌局部侵犯及轉(zhuǎn)移。出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)腫大等需除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。輔助檢查〔一實(shí)驗(yàn)室檢查1.一般檢查：患者在治療前,應(yīng)行血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查,以評(píng)估患者的身體狀況以及是否適于采取相應(yīng)的治療措施。對(duì)于行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療的患者,還需行凝血功能檢測(cè)以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病檢查,以明確是否存在相應(yīng)傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。2.腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、糖類抗原〔carbohydrateantigen,CA125、CA153、細(xì)胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等,小細(xì)胞肺癌〔smallcelllungcancer,SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn),與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A〔CgA等相關(guān),可作為監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和早期復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo),聯(lián)合使用可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。3．血清表皮生長(zhǎng)因子受體〔epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR基因突變檢測(cè)：與腫瘤組織比較,循環(huán)腫瘤DNA〔circulatingtumorDNA,ctDNA中EGFR基因突變檢測(cè)具有高度特異性、IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特異度分別為100％、99.8％和97.2％；但靈敏度相對(duì)較低,分別為43.1％、65.7％和49.6％,這可能與腫瘤分期、血液標(biāo)本處理和檢測(cè)方法差異等有關(guān)。歐洲藥品管理局20XX9月25日批準(zhǔn),當(dāng)難以獲取腫瘤組織樣本時(shí),可采用外周血ctDNA作為補(bǔ)充標(biāo)本評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài),以明確可能從吉非替尼治療中獲益的非小細(xì)胞肺癌〔non-smallcelllungcancer,NSCLC患者。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局〔ChineseFoodandDrugAdministration,CFDA于2015年2月13日批準(zhǔn)吉非替尼說(shuō)明書進(jìn)行更新,在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織均應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)基礎(chǔ)上,補(bǔ)充了如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估,可使用從血液〔血漿標(biāo)本中獲得的ctDNA進(jìn)行評(píng)估,以明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此,血液〔血漿標(biāo)本檢測(cè)ctDNA評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑〔epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs治療的補(bǔ)充檢測(cè)手段。影像檢查肺癌的影像檢查方法主要包括：X線胸片、計(jì)算機(jī)斷層掃描〔computedtomography,CT、磁共振成像〔magneticresonanceinmography,MRI、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描〔positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT等方法。主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等。1.胸部X線檢查：X線胸片是發(fā)現(xiàn)Ⅳ期肺癌的常用手段,也是Ⅳ期肺癌治療前后基本的影像學(xué)檢查方法。2.胸部CT檢查：胸部CT對(duì)于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及治療后隨診具有重要意義,是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無(wú)禁忌證的患者一般應(yīng)予靜脈碘對(duì)比增強(qiáng),以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗(yàn)需要進(jìn)行精確療效評(píng)估時(shí),建議加做≤1.25mm連續(xù)層厚重建〔CT薄層重建。對(duì)于療效評(píng)估,常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位〔如肺窗或者縱隔窗測(cè)量病灶。3.MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊髓有無(wú)轉(zhuǎn)移。另外,MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵；顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系。對(duì)于禁忌注射碘造影劑的患者,MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結(jié)腫大的首選檢查方法。4.超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實(shí)性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移,也用于雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的檢查；超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時(shí)的定位、超聲引導(dǎo)下的胸腔或心包積液穿刺引流,亦可用于導(dǎo)引穿刺活檢〔有肺氣或骨骼遮擋不適合。5.放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描用于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查。當(dāng)骨掃描檢查提示骨可疑轉(zhuǎn)移時(shí),對(duì)可疑部位進(jìn)行MRI、CT或PET-CT等檢查驗(yàn)證,并判斷局部轉(zhuǎn)移病變?cè)錾蚱茐母淖兗俺潭取?.PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估的最佳方法。內(nèi)窺鏡檢查內(nèi)窺鏡檢查可獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷,主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)〔transbronchialneedleaspiration,TBNA、超聲支氣管鏡引導(dǎo)的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。其他檢查技術(shù)痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。病理診斷〔一標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)使用10％中性緩沖福爾馬林固定液,避免使用含有重金屬的固定液,固定液量應(yīng)大于等于所固定標(biāo)本體積的10倍,常溫固定。標(biāo)本從離體到固定時(shí)間不宜超過(guò)30min。活檢標(biāo)本直接放入固定液,支氣管鏡活檢標(biāo)本的固定時(shí)間為6~24ｈ,手術(shù)切除標(biāo)本的固定時(shí)間為12~48ｈ。不同類型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)采用95％乙醇固定液,時(shí)間不宜少于15min,或采用非婦科液基細(xì)胞學(xué)固定液,固定時(shí)間和方法可按說(shuō)明書進(jìn)行操作；所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)盡量制作福爾馬林固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊。將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中,后續(xù)操作同組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程?！捕?biāo)本大體描述及取材要求活檢標(biāo)本核對(duì)無(wú)誤后將送檢組織全部取材?！踩〔暮髽?biāo)本處理原則和保留時(shí)取材剩余組織保存在標(biāo)準(zhǔn)固定液中,并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度,以備在病理診斷報(bào)告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時(shí)復(fù)查大體標(biāo)本或補(bǔ)充取材。剩余標(biāo)本處理的時(shí)限建議在病理診斷報(bào)告簽發(fā)1個(gè)月后,未接到臨床反饋信息,未發(fā)生因外院會(huì)診意見(jiàn)分歧而要求復(fù)審等情形后,由醫(yī)院自行按相關(guān)流程處理。〔四組織病理診斷小的組織標(biāo)本用于肺癌病理診斷主要解決有無(wú)腫瘤及腫瘤類型,對(duì)于形態(tài)不典型的病例或晚期不能手術(shù)的患者病理診斷需結(jié)合免疫組化染色盡可能進(jìn)行亞型分類,盡量避免使用非小細(xì)胞肺癌-非特殊類型〔non-smallcelllungcancer-nototherwisespecified,NSCLC-NOS的診斷。病理報(bào)告內(nèi)容臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號(hào)、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術(shù)方式、相關(guān)腫瘤史和治療史。大體描述內(nèi)容包括標(biāo)本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關(guān)系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內(nèi)容包括腫瘤部位、組織學(xué)亞型。免疫組化和特殊染色腺癌與鱗狀細(xì)胞癌鑒別的免疫組化標(biāo)志物宜選用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/6；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1,在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上,至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物明確為陽(yáng)性,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)應(yīng)＞10％腫瘤細(xì)胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；細(xì)胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別宜進(jìn)行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時(shí)應(yīng)進(jìn)行彈力纖維特殊染色確認(rèn)。分子病理檢測(cè)對(duì)于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌,應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變和間變性淋巴瘤激酶〔anaplasticlymphomakinase,ALK融合基因檢測(cè)。如有必要可進(jìn)行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶〔c-rosoncogene1receptortyrosinekinase,ROSI融合基因及RET融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因〔kistenratsarcomariraloncogenehomolog,KRAS、鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B〔v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB,BRAF基因V600E、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2〔humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2基因突變、MET基因高水平擴(kuò)增及MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變等分子檢測(cè)。01EGFR基因突變檢測(cè)：推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè),建議對(duì)于小的組織標(biāo)本診斷或不吸煙的鱗癌患者也進(jìn)行檢測(cè)?！玻盓GFR基因突變檢測(cè)的標(biāo)本和處理方法：手術(shù)切除和活檢的組織標(biāo)本是最常見(jiàn)的用于EGFR基因突變檢測(cè)的標(biāo)本類型,建議優(yōu)先選擇組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),規(guī)范處理的組織標(biāo)本可以滿足檢測(cè)要求。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織標(biāo)本均可用于EGFR基因突變檢測(cè),細(xì)胞學(xué)標(biāo)本也可以用于檢測(cè)。應(yīng)規(guī)范不同標(biāo)本的處理方法,組織標(biāo)本的固定應(yīng)使用４％中性緩沖甲醛固定液或10％中性緩沖福爾馬林固定液,避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液?；顧z組織標(biāo)本一般固定6～24ｈ,手術(shù)切除標(biāo)本需固定12～48ｈ。腫瘤組織切片應(yīng)由病理醫(yī)師審閱復(fù)核,評(píng)估腫瘤細(xì)胞含量,必要時(shí)在顯微鏡下定位標(biāo)出腫瘤組織區(qū)域,進(jìn)行人工切割刮取組織,以保證有足量的腫瘤細(xì)胞提取DNA。對(duì)于腫瘤細(xì)胞數(shù)量不達(dá)標(biāo)的樣本應(yīng)重新采集?！玻睧GFR基因突變檢測(cè)方法：目前,檢測(cè)EGFR基因突變最常用的方法是直接測(cè)序法和擴(kuò)增阻遏突變系統(tǒng)<amplificationrefractorymutationsystem,ARMS。建議使用權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒。近年來(lái),隨著高通量技術(shù)的發(fā)展,多項(xiàng)研究采用二代測(cè)序〔nextgenerationsequencing,NGS對(duì)Ⅳ期NSCLC的腫瘤組織或血液進(jìn)行多基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)目前可作為治療靶點(diǎn)的基因突變,如：EGFR基因敏感突變、EGFRT790M突變、KRAS基因突變、HER2基因突變、ALK基因融合、ROS1基因融合、BRAFV600E基因突變、RET基因融合、MET基因擴(kuò)增和MET-14基因外顯子跳躍性突變等。NGS的應(yīng)用節(jié)省了檢測(cè)樣本、提高了臨床檢測(cè)效率,可更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)NSCLC的治療。但由于成本較高、技術(shù)相對(duì)復(fù)雜,同時(shí)缺乏NGS質(zhì)控和行業(yè)規(guī)范等因素限制了該技術(shù)的臨床常規(guī)使用。檢測(cè)應(yīng)包括患者的基本個(gè)人信息、病歷號(hào)、病理診斷、標(biāo)本類型、腫瘤細(xì)胞含量〔如腫瘤細(xì)胞數(shù)量或百分比、檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果,同時(shí)標(biāo)明標(biāo)本接收日期和報(bào)告日期,由檢測(cè)員和另一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師審核并出具報(bào)告。檢測(cè)結(jié)果中EGFR基因突變類型應(yīng)采用國(guó)際通用的人類基因組變異協(xié)會(huì)命名法則命名。02第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后的分子病理檢測(cè)：第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗的患者在條件允許的情況下應(yīng)再活檢取腫瘤組織,明確病變組織類型,如果為NSCLC,建議進(jìn)行EGFRT790M基因突變、MET因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增、PIK3CA基因突變、BRAFV600E基因突變和ERK基因擴(kuò)增等檢測(cè)。對(duì)于無(wú)法獲取腫瘤組織的患者,可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突變檢測(cè),常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NCS等。03ALK融合基因檢測(cè)：推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)。ALK融合基因檢測(cè)的標(biāo)本類型：腫瘤原發(fā)或轉(zhuǎn)移部位的組織或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本均可進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè),標(biāo)本處理的要求與EGFR基因突變檢測(cè)相同。無(wú)論采用哪種標(biāo)本類型,均應(yīng)保證足夠的腫瘤細(xì)胞,盡量排除非腫瘤組織和細(xì)胞。石蠟組織切片厚度一般為〔５±１μｍ。ALK融合基因檢測(cè)方法：目前用于ALK融合基因的檢測(cè)方法主要有熒光原位雜交〔fluorescenceinsituhybridization,FISH、免疫組織化學(xué)〔immunohistochemistry,IHC和逆轉(zhuǎn)錄?聚合酶鏈反應(yīng)〔ReverseTranscriptiong-PolymeraseChainReaction,RT-PCR等。FISH能特異和靈敏地檢測(cè)出ALK融合基因,是目前檢測(cè)ALK融合基因的經(jīng)典方法,在克唑替尼上市時(shí)被美國(guó)食品藥品管理局〔FoodandDrugAdministration,FDA批準(zhǔn)為ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針,分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關(guān)性。RT-PCR能夠靈敏地檢測(cè)出已知類型的融合基因。CFDA批準(zhǔn)的IHC技術(shù)平臺(tái)與FISH具有高度的檢測(cè)一致性。分離探針標(biāo)記的FISH技術(shù)、經(jīng)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的RT-PCR及IHC技術(shù)平臺(tái)均可用于ALK融合基因的檢測(cè),其他IHC檢測(cè)平臺(tái)可成為ALK融合基因的初篩手段,建議以FISH或RT-PCR方法確認(rèn)。在檢測(cè)報(bào)告中需要注明檢測(cè)方法、檢測(cè)平臺(tái),FISH法需要注明腫瘤細(xì)胞數(shù)及陽(yáng)性細(xì)胞比例。對(duì)患者和標(biāo)本等信息的要求同EGFR基因突變檢測(cè)部分。04ROS1融合基因檢測(cè)：推薦所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者,應(yīng)在診斷時(shí)常規(guī)進(jìn)行ROS1融合基因檢測(cè)。對(duì)于小活檢標(biāo)本或不吸煙的鱗狀細(xì)胞癌患者也應(yīng)進(jìn)行ROS1融合基因檢測(cè)。ROS1融合基因檢測(cè)方法：與ALK融合基因檢測(cè)類似,目前用于ROS1融合基因的檢測(cè)方法有3種：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1IHC結(jié)果不能直接指導(dǎo)臨床用藥。ROS1IHC檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者,需進(jìn)一步進(jìn)行RT-PCRIHC檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者,需進(jìn)一步進(jìn)行RT-PCR或FISH檢測(cè)確認(rèn)。ROS1融合基因檢測(cè)的具體方法詳見(jiàn)《ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷病理專家共識(shí)》。05PD-L1表達(dá)檢測(cè)：多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示,PD-L1表達(dá)水平與PD1／PD-L1抑制劑治療的療效相關(guān)。PD-L1檢測(cè)標(biāo)本類型可分為手術(shù)切除和活檢標(biāo)本,目前推薦的PD-L1檢測(cè)方法為IHC。IHC方法檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平在臨床推廣及應(yīng)用方面存在一定困難,例如,不同PD-1／PD-L1抑制劑需要不同的PD-L1IHC試劑盒進(jìn)行檢測(cè)；不同的PD-L1IHC檢測(cè)試劑盒評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、閾值、檢測(cè)平臺(tái)有所差異等。目前,FDA批準(zhǔn)的PD-L1試劑盒包括：Dako公司研發(fā)的22C3和28-8,以及Ventana公司研發(fā)的SP263和SP142。中國(guó)尚缺乏PD-L1檢測(cè)的指南或共識(shí)。2019年8月30日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局〔NationalMedicalProductsAdministration,NMPA批準(zhǔn)Dako公司的PD-L1IHC22C3檢測(cè)試劑盒上市,這是在中國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)PD-L1檢測(cè)試劑盒。進(jìn)行分子病理檢測(cè)時(shí),腫瘤組織標(biāo)本的處理和質(zhì)量控制均應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師負(fù)責(zé),所有標(biāo)本均應(yīng)在盡量短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行檢測(cè),在進(jìn)行切片時(shí)應(yīng)有措施避免不同病例的病理組織間的交叉污染。分期〔一NSCLC目前,NSCLC的分期采用IASLC2015年第八版分期標(biāo)準(zhǔn)。第八版分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期肺癌的定義為：任何T,任何N和M1a／b／c。M1a包括胸膜播散〔惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)；M1b包括遠(yuǎn)處單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移〔包括單個(gè)非區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移；M1c包括遠(yuǎn)處單個(gè)或多個(gè)器官多發(fā)轉(zhuǎn)移。SCLC目前,SCLC的分期可采用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)提出的局限期和廣泛期分期方法。廣泛期為病變超出同一側(cè)胸腔,包括惡性胸腔積液、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來(lái)IASLC建議,SCLC同時(shí)采用ＮSCLC的TNM分期,廣泛期患者均為Ⅳ期〔任何T,任何Ｎ,Ｍ１a/b/c,或者T3～4〔T3：腫瘤最大徑＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一個(gè)器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)；符合以上任何一個(gè)條件即為T3。T4：腫瘤最大徑＞7cm；無(wú)論大小,侵犯以下任何一個(gè)器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側(cè)不同肺葉內(nèi)孤立癌結(jié)節(jié)由于肺部多發(fā)癌結(jié)節(jié)或腫瘤〔癌結(jié)節(jié)體積太大而不能包含在一個(gè)可接受的照射野中。治療〔一治療原則Ⅳ期肺癌應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療原則,根據(jù)患者的病理類型、分子遺傳學(xué)特征和機(jī)體狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略,以期達(dá)到最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展速度、提高生活質(zhì)量。01Ⅳ期ＮSCLC的治療Ⅳ期ＮSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應(yīng)首先獲取腫瘤組織,明確病理分型和分子遺傳學(xué)特征,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定治療方案?！玻币痪€治療ａ．EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的患者推薦EGFR-TKs治療,ALK融合基因陽(yáng)性的患者推薦ALK-TKIs治療,ROS-1融合基因陽(yáng)性的患者推薦克唑替尼治療。由于各種原因一線治療無(wú)法使用上述相應(yīng)靶向藥物的患者,應(yīng)當(dāng)選擇含鉑兩藥方案化療。ｂ．EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性且PD-L1≥50％的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ＮSCLC患者,如果美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組〔EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG體力狀況〔performancestatus,PS評(píng)分為0~2分,一線推薦帕博利珠單抗單藥治療,也可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療〔針對(duì)非鱗ＮSCLC或帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型和鉑類藥物化療〔針對(duì)肺鱗癌。ｃ．EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性且PD-L1為1％～49％,如果ECOGPS評(píng)分為0~1分,推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案化療,也可選擇帕博利珠單抗單藥治療。ｄ．EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性且PD-L1＜1％,如果ECOGPS評(píng)分為0～1分,推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案化療。ｅ．對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性或突變狀況未知的患者,無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何,如果ECOGPS評(píng)分為0～1分,若由于各種原因無(wú)法一線應(yīng)用帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合含鉑兩藥方案化療,應(yīng)當(dāng)采取含鉑兩藥方案化療。對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者,可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。ECOGPS評(píng)分為2分的患者應(yīng)考慮給予非鉑單藥化療。對(duì)于合適的患者,可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。ｆ．ECOGPS評(píng)分≥３分的患者不建議使用細(xì)胞毒類藥物化療,建議采用最佳支持治療?！玻捕€治療ａ．EGFR基因敏感突變的患者,如果一線和維持治療時(shí)沒(méi)有應(yīng)用EGFR-TKIs,二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs；對(duì)于一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)可替尼治療后耐藥且伴EGFRT790M基因突變的患者,首選奧希替尼；對(duì)于一線應(yīng)用奧希替尼治療后進(jìn)展的患者,建議全身化療。ｂ．ALK融合基因陽(yáng)性的患者,如果一線應(yīng)用克唑替尼治療后進(jìn)展,二線治療可選擇阿來(lái)替尼、塞瑞替尼；如果一線應(yīng)用阿來(lái)替尼治療后進(jìn)展,二線治療推薦應(yīng)用全身化療。ｃ．ROS-1融合基因陽(yáng)性的患者,一線治療應(yīng)用克唑替尼后進(jìn)展者,二線治療建議全身化療。ｄ．對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進(jìn)展的患者,二線治療推薦納武利尤單抗單藥或其他化療方案?！玻橙€治療ａ．對(duì)于EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性的患者,如果一、二線治療未接受相應(yīng)靶向藥物治療,三線治療推薦接受相應(yīng)靶向藥物治療；如果接受過(guò)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療、且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā),三線治療推薦應(yīng)用安羅替尼。ｂ．對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者,三線治療推薦安羅替尼。在全身治療基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部情況,可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量。02廣泛期SCLC的治療：廣泛期SCLC應(yīng)采用化療為主的綜合治療。〔１一線治療：一線治療推薦EP方案〔依托泊苷聯(lián)合順鉑、EC方案〔依托泊苷聯(lián)合卡鉑、IP方案〔伊立替康聯(lián)合順鉑、IC方案〔伊立替康聯(lián)合卡鉑。化療有效患者可考慮行預(yù)防性全腦照射〔prophylacticcranialirradiation,PCI治療。如果化療有效、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶得到控制且一般情況尚好者,可行胸部病變放療?！玻捕€治療：二線治療推薦參加臨床試驗(yàn),或根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間選擇治療方案,對(duì)于6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展、體力狀況允許的患者,可選擇的二線治療包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺等單藥治療；對(duì)于6個(gè)月后復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者,建議采取原一線方案治療。三線治療：對(duì)于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者,三線治療建議選擇安羅替尼?！捕?nèi)科治療01Ⅳ期ＮSCLC的化療〔１一線化療：在中國(guó),XX瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是最常見(jiàn)的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案。對(duì)于非鱗ＮSCLC,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案療效明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案,且耐受性更好。20XX5月4日,CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗ＮSCLC患者的治療。紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型聯(lián)合卡鉑是一個(gè)新的一線治療晚期ＮSCLC的有效方案。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于晚期肺鱗癌患者紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案,而對(duì)于非鱗ＮSCLC患者兩個(gè)方案的總有效率相似。亞組分析顯示,對(duì)于年齡＞70歲的老年患者,與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案比較,紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型聯(lián)合卡鉑方案顯著延長(zhǎng)了總生存期〔overallsurvival,OS。除此以外,紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于紫杉醇。因此,20XX10月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期ＮSCLC,但目前中國(guó)NMPA尚未批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于晚期ＮSCLC。目前ＮSCLC患者常用的一線化療方案見(jiàn)表１?！玻簿S持治療：對(duì)一線化療達(dá)到疾病控制［完全緩解〔completeremission,CR+部分緩解＋穩(wěn)定］的Ⅳ期ＮSCLC患者,可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物,將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式?？梢杂糜谕幘S持治療的化療藥物有培美曲塞〔非鱗癌、吉西他濱,換藥維持治療的藥物有培美曲塞〔非鱗癌或多西他賽。培美曲塞用于Ⅳ期非鱗ＮSCLC換藥維持治療的研究結(jié)果顯示,一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期〔progression-freesurvival,PFS和OS,Ⅳ期非鱗ＮSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長(zhǎng)OS。多西他賽用于維持治療的研究結(jié)果顯示,僅PFS獲益,并未獲得OS的延長(zhǎng)?！玻扯€和〔或三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱,對(duì)于非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗(yàn)或給予最佳支持治療。02廣泛期SCLC的化療〔１一線化療：SCLC的生物學(xué)特性不同于其他組織學(xué)類型的肺癌,診斷時(shí)局限期患者占1/3,廣泛期患者占2/3?；熓菑V泛期SCLC最主要的治療手段,是廣泛期SCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于ECOGPS評(píng)分為0~2分者,推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者,IP方案在療效上不劣于EP方案。廣泛期SCLC、ECOGPS評(píng)分為３~4分者,可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上,根據(jù)患者的腫瘤情況、機(jī)體狀況、患者及家屬的意愿等進(jìn)行綜合分析,權(quán)衡利弊,謹(jǐn)慎地選擇治療方案,可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時(shí)聯(lián)合局部放療等。ECOGPS評(píng)分為3~4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預(yù)后差。一線化療后如果全身播散病灶少、治療后疾病控制良好、ECOGPS評(píng)分為0~2分者,經(jīng)選擇的患者可進(jìn)行胸部放療；一線治療達(dá)CR、ECOGPS評(píng)分為0~2分者,可考慮PCI。目前SCLC患者常用的一線化療方案見(jiàn)表２。〔2二線和〔或三線化療：一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者,選擇二線化療或參加臨床試驗(yàn)。臨床上將復(fù)發(fā)患者分為3類：①難治性復(fù)發(fā)：一線化療過(guò)程中疾病進(jìn)展；②耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展；③敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個(gè)月以后疾病進(jìn)展。二線化療的療效與患者對(duì)一線化療的反應(yīng)及從一線化療到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。總體上,二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療,一線化療有效者病情進(jìn)展后再次化療更可能獲益,難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)大多數(shù)藥物的療效差,有效率≤10％,敏感復(fù)發(fā)者的預(yù)期有效率約為25％。3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3~6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個(gè)月后疾病進(jìn)展者可選擇初始治療的化療方案。對(duì)于二線化療后復(fù)發(fā)的患者,如果不適合應(yīng)用安羅替尼,可以選擇參加臨床試驗(yàn)或者最佳支持治療。03抗血管生成藥物治療〔１重組人血管內(nèi)皮抑素〔rh-endostatin,恩度：Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在XX瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度,能顯著提高晚期NSCLC患者的有效率、延長(zhǎng)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間,兩組患者之間的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。20XX7月24日CFDA批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合XX瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療?！玻藏惙ブ閱慰埂睟evacizumab：ECOG4599研究和BEYOND研究結(jié)果均顯示,在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療,能顯著延長(zhǎng)晚期非鱗NSCLC的OS和PES。AVAPERL研究結(jié)果顯示,培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗化療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長(zhǎng)患者的PFS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療?！玻嘲擦_替尼：ALTER0303研究結(jié)果顯示,對(duì)于晚期NSCLC三線及以上治療,與安慰劑組相比,安羅替尼組的PFS和OS顯著延長(zhǎng)。2018年5月9日,CFDA批準(zhǔn)安羅替尼上市,用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的NSCLC患者,以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性、接受過(guò)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療、且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者,三線治療推薦安羅替尼。對(duì)于廣泛期SCLC,ALTER1202研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,安羅替尼能顯著改善既往接受過(guò)至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日,ＮＭPA批準(zhǔn)安羅替尼用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的SCLC患者的治療。04EGFR-TKIsEGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)。EGFR基因敏感突變〔19外顯子缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變?cè)诎追N人群Ⅰ~Ⅳ期肺腺癌中的發(fā)生率約為23％。PIONEER研究結(jié)果顯示,在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變〔包含EGFR18、19、20和21外顯子29個(gè)突變類型發(fā)生率為51.4％,其中單純敏感突變〔18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變發(fā)生率為46.3％,其余為單純耐藥突變〔20外顯子T790M和S7681突變及20外顯子插入突變或耐藥突變和敏感突變共存。中國(guó)人群?jiǎn)渭僂GFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7％。一項(xiàng)采用外周血NGS檢測(cè)中國(guó)晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結(jié)果顯示,20％的患者存在多重EGFR基因突變,14％的患者伴有EGFRT790M基因突變?！玻币痪€治療：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究結(jié)果均顯示,對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者,與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案相比,EGFR-TKIs〔吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺嵩赑FS、生活質(zhì)量和耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢(shì)。ARCHER1050及FLAURA研究結(jié)果顯示,達(dá)克替尼及奧希替尼較一代EGFR-TKIs〔吉非替尼/厄洛替尼明顯延長(zhǎng)患者PFS和OS。因此,NPMA〔原CFDA先后批準(zhǔn)吉非替尼〔20XX2月22日、?？颂婺帷?0XX11月13日、阿法替尼〔2017年2月27日、達(dá)克替尼〔2019年5月15日和奧希替尼〔2019年8月31日用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。奧希替尼還可以一線治療EGFRT790M基因突變的晚期NSCLC患者。〔２維持治療：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs〔吉非替尼、厄洛替尼與安慰劑對(duì)一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者維持治療的療效,結(jié)果顯示,EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對(duì)照組。EGFR基因突變狀態(tài)與療效關(guān)系的回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí),EGFR基因敏感突變患者EGFR-TKIs維持治療后PFS延長(zhǎng)。因此,對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者,如果一線化療后病情無(wú)進(jìn)展,可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。〔３二線和〔或三線治療：BR21和INTEREST研究結(jié)果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線和〔或三線治療中的地位。ICOGEN研究將?？颂婺崤c吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較,結(jié)果顯示,?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組,但是?？颂婺峤M的藥物相關(guān)毒副反應(yīng)更低。亞組分析結(jié)果顯示,?？颂婺峄蚣翘婺釋?duì)于EGFR基因敏感突變患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者。因此EGFR基因敏感突變的患者,如果一線、二線和維持治療時(shí)未應(yīng)用EGFR-TKIs,二線和〔或三線治療應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs?！玻吹谝淮?、第二代EGFRTKIs耐藥后治療：EGFR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制復(fù)雜,包括EGFRT790M基因突變、MET基因擴(kuò)增、PI3K基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等,其中約50％的患者耐藥是由于EGFRT790M基因突變引起的。但仍有一些患者的耐藥機(jī)制尚不清楚,因此,有條件的患者在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢,并進(jìn)行病理和相關(guān)的基因檢測(cè),以明確耐藥的性質(zhì)。2017年3月24日,CFDA批準(zhǔn)奧希替尼治療第一代、第二代EGFRTKI耐藥后EGFRT790M基因突變的NSCLC患者。無(wú)EGFRT790M基因突變、病情快速進(jìn)展者可更換化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者,可繼續(xù)EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。針對(duì)其他耐藥機(jī)制治療的研究正在進(jìn)行中。05ALK-TKIs：ALK融合基因是肺癌的另一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中,ALK融合基因陽(yáng)性率約為5％。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率約為3％～11％?！玻币痪€治療：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結(jié)果均顯示,克唑替尼對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。20XX1月22日,CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。ALEX和ALESIA研究結(jié)果顯示,第二代ALK-TKI阿來(lái)替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。2018年8月15日,CFDA批準(zhǔn)阿來(lái)替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC?！玻捕€治療：ASCEND-2和ASCEND-5研究顯示,克唑替尼耐藥后,第二代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個(gè)月,ALUR、NP28673和NP28761研究結(jié)果顯示,克唑替尼耐藥后,接受阿來(lái)替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個(gè)月。2018年5月31日和2018年8月15日,CFDA分別批準(zhǔn)塞瑞替尼和阿來(lái)替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。對(duì)于一線接受阿來(lái)替尼治療失敗、病情快速進(jìn)展者可更換化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者,可繼續(xù)阿來(lái)替尼聯(lián)合局部治療或更換為化療。06針對(duì)其他靶點(diǎn)的治療：大約1％～2％的NSCLC患者具有ROSI融合基因。克唑替尼治療ROSI融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的客觀緩解率〔objectiveresponserate,ORR約70％,PFS為15.9～19.3個(gè)月。2017年9月23日,CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。針對(duì)MET基因擴(kuò)增或14號(hào)外顯子跳躍性突變、RET融合基因、HER-2基因突變和BRAFV600E基因突變等靶點(diǎn)治療的研究正在進(jìn)行中。07免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了Ⅳ期NSCLC治療的格局,多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑獲批用于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線、二線治療。PD-1抑制劑包括納武利尤單抗〔Nivolumab和帕博利珠單抗〔Pembrolizumab等,PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗〔Atezolizumab和徳瓦魯單抗〔Durvalumab等?！玻盢SCLC的一線免疫單藥治療：KEYNOTE-024研究是第一個(gè)頭對(duì)頭比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療一線治療PD-L1≥50％、且EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,接受帕博利珠單抗單藥治療患者的PFS和OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案化療。2016年10月24日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)〔tumorproportionscore,TPS≥50％、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。KEYNOTE-042研究將入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步擴(kuò)大至PD-L1TPS≥1％人群,研究結(jié)果顯示,帕博利珠單抗單藥的PFS和OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案化療。2019年9月30日,NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1TPS≥1％、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。〔２NSCLC的一線免疫聯(lián)合治療：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示,無(wú)論是非鱗狀NSCLC還是鱗NSCLC,帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療組均獲益,且與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。2019年4月2日,ＮＭPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑方案化療用于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療。2019年11月25日ＮＭPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇〔白蛋白結(jié)合型和卡鉑方案化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療。在晚期NSCLC一線免疫治療中,PD-L1抑制劑阿特珠單抗也顯示出良好的療效。2018年12月6日,美國(guó)FDA基于IMpower150研究結(jié)果,批準(zhǔn)阿特珠單抗＋貝伐珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑用于EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療,但阿特珠單抗目前尚未獲得中國(guó)ＮＭPA批準(zhǔn)上市。〔３NSCLC的二線免疫治療：對(duì)于免疫檢査點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的應(yīng)用,CheckMate017和CheckMate057研究結(jié)果顯示,無(wú)論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC,納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長(zhǎng)患者的OS。美國(guó)FDA于2015年3月4日批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的治療,于2015年10月9日批準(zhǔn)納武利尤單抗用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的治療。CheckMate078研究結(jié)果顯示,與多西他賽相比,納武利尤單抗二線治療中國(guó)晚期NSCLC患者的OS和ORR顯著提高。2018年6月15日,CFDA批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。KEYNOTE-001研究結(jié)果顯示,帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC具有良好的療效。2015年10月2日,美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療含鉑方案化療后進(jìn)展且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。OAK研究結(jié)果顯示,與多西他賽比較,阿特珠單抗二線治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著延長(zhǎng)?；贠AK研究結(jié)果,2016年10月18日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗單藥用于晚期NSCLC患者的二線治療。另外,多項(xiàng)中國(guó)原研PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者一線和二線治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?！玻磸V泛期SCLC的免疫治療：免疫治療在廣泛期SCLC一線治療中取得了突破性的進(jìn)展。IMpower133研究結(jié)果顯示,與卡鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期SCLC比較,聯(lián)合阿特珠單抗后,患者的中位OS和PFS顯著延長(zhǎng)。2019年3月18日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。CASPIAN研究結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)化療〔依托泊苷＋鉑類一線治療SCLC相比,徳瓦魯單抗聯(lián)合化療延長(zhǎng)了中位OS?；诖搜芯?徳瓦魯單抗聯(lián)合化療一線治療SCLC的適應(yīng)癥獲美國(guó)FDA優(yōu)先評(píng)審資格。免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線治療領(lǐng)域也進(jìn)行了一些探索?；贑heckMate032研究,2018年8月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類化療和至少一種其他療法治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性SCLC?！玻得庖咧委熤袘?yīng)注意的問(wèn)題：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg或200mg固定劑量,靜脈輸注>30min,每3周給藥1次,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。納武利尤單抗推薦給藥劑量為3mg/kg,靜脈注射,持續(xù)60min,每2周給藥1次,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性?；颊咴诮邮苊庖咧委煏r(shí)可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng),這些不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度總體低于常規(guī)化療,但有時(shí)不良反應(yīng)比較危重,如免疫相關(guān)的肺毒性、心臟毒性和肝臟毒性等。所以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑全程治療過(guò)程中都應(yīng)注意對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管控,具體可參照癌癥免疫治療學(xué)會(huì)〔SITC、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)〔ESMO或美國(guó)臨床腫瘤學(xué)〔ASCO聯(lián)合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)〔NCCN發(fā)布的相關(guān)指南。免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念,但同時(shí)也存在諸多挑戰(zhàn),如療效標(biāo)志物的選擇、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時(shí)機(jī)和順序的安排、假性進(jìn)展和超進(jìn)展的判斷、不良反應(yīng)的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究?！踩饪浦委煝羝贜SCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者,殘存病灶可考慮手術(shù)切除。對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者,應(yīng)采取適當(dāng)?shù)挠嗅槍?duì)性的治療措施。部分有單發(fā)對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手術(shù)治療。單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者可能會(huì)從手術(shù)治療中獲益,術(shù)后可以給予全腦放療〔wholebrainradiotherapy,WBRT或立體定向放射外科〔stereotacticradiosurgery,SRS治療。對(duì)于有孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又可切除的NSCLC患者,腎上腺病變也可以考慮切除?！菜姆派渲委煝羝诜伟┓派渲委熤饕ü孟⑿苑暖?、預(yù)防性放療和潛在根治性放療等。適應(yīng)證包括：化療后的局部放療〔SCLC和NSCLC；轉(zhuǎn)移病灶的局部姑息性放療［腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和〔或腎上腺轉(zhuǎn)移等］；化療、靶向治療或免疫治療后進(jìn)展的局部放療；特別是出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的患者,可以進(jìn)行原發(fā)病灶和〔或寡轉(zhuǎn)移灶根治性放療。姑息性放療適用于對(duì)Ⅳ期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療,以減輕局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等。預(yù)防性放療適用于全身治療有效的SCLC患者的全腦放療,PCT可降低廣泛期SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者,當(dāng)患者全身治療獲益明顯時(shí),可以考慮采用SRS治療殘存的原發(fā)灶和〔或寡轉(zhuǎn)移灶,爭(zhēng)取獲得潛在根治效果。廣泛期SCLC患者,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率,延長(zhǎng)患者生存期。〔五支持和姑息治療支持和姑息治療的目的是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療的耐受性并延長(zhǎng)生存期。所有肺癌患者都應(yīng)全程接受姑息醫(yī)學(xué)的癥狀篩查、評(píng)估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難和乏力等常見(jiàn)軀體癥狀,也應(yīng)包括睡眠障礙和焦慮抑郁等心理問(wèn)題。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)納入肺癌患者的整體評(píng)價(jià)體系和姑息治療的療效評(píng)價(jià)中。推薦采用生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTCQLQ-C30〔V3.0中文版進(jìn)行整體評(píng)估,還可采用生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTCQLQ-LC13篩查和評(píng)估肺癌患者的常見(jiàn)癥狀。疼痛和呼吸困難是影響Ⅳ期肺癌患者生活質(zhì)量的最常見(jiàn)癥狀。01疼痛〔1評(píng)估：患者的主訴是疼痛評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn),鎮(zhèn)痛治療前必須評(píng)估患者的疼痛強(qiáng)度。首選數(shù)字疼痛分級(jí)法,有認(rèn)知障礙的患者可用臉譜法。疼痛強(qiáng)度分為3度,即輕度、中度和重度疼痛。疼痛評(píng)估的內(nèi)容還包括病因、性質(zhì)、特點(diǎn)以及加重和緩解因素等,簡(jiǎn)明疼痛量表用于評(píng)估疼痛對(duì)患者日常生活的影響。鎮(zhèn)痛治療前還要明確有無(wú)腫瘤急癥所致的疼痛,以便立即進(jìn)行有關(guān)治療。常見(jiàn)的腫瘤急癥包括病理性骨折或先兆骨折、腦實(shí)質(zhì)和硬腦膜或軟腦膜轉(zhuǎn)移癌所致的腦水腫和顱壓增高、感染相關(guān)疾病、內(nèi)臟梗阻或穿孔等?！?治療：疼痛治療的目標(biāo)是將疼痛強(qiáng)度降至輕度以下,甚至無(wú)痛,同時(shí)要盡可能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循的最基本原則,阿片類藥物是癌痛治療的基石,對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。提倡多學(xué)科協(xié)作改進(jìn)難治性疼痛的診療策略。重視放療、射頻消融、姑息性手術(shù)等局部治療的作用,避免忽視病因評(píng)估和對(duì)因治療、片面強(qiáng)調(diào)全身性鎮(zhèn)痛藥物治療的弊端。〔3患者及其親屬的宣教：應(yīng)告訴患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內(nèi)容,忍痛對(duì)患者百害無(wú)益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物,罕見(jiàn)成癮；要在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療,患者不能自行調(diào)整治療方案和藥物劑量；要密切觀察療效和藥物的副作用,隨時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通,定期復(fù)診。02呼吸困難Ⅳ期肺癌患者約70％伴有呼吸困難,離世前呼吸困難的發(fā)生率高達(dá)90％。呼吸困難是主觀的呼吸不適感,患者主訴是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。呼吸困難的臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變,嚴(yán)重者還有瀕死感,恐懼和焦慮均會(huì)加重呼吸困難。應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到Ⅳ期肺癌患者呼吸困難的復(fù)雜性,盡可能祛除可逆病因。可有針對(duì)性地給予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、放療或置入支架等；胸腔積液時(shí)給予胸腔穿刺引流術(shù)等?！擦饕厥獠课坏闹委?1腦轉(zhuǎn)移的治療：肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部,約20％~65％的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移,是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)的類型。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差,自然平均生存時(shí)間僅1~2個(gè)月。目前的治療方式主要有手術(shù)、WBRT、SRS化療以及分子靶向治療等?！?手術(shù)治療：手術(shù)切除可解除腫瘤對(duì)腦組織的壓迫、降低顱內(nèi)壓,從而緩解患者癥狀、改善神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)、提高生活質(zhì)量并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件,以延長(zhǎng)患者生存期。尤其是占位效應(yīng)明顯、引起顱內(nèi)壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從手術(shù)治療中獲益。手術(shù)治療適用于下列患者：顱內(nèi)為孤立性病灶或相互靠近的多個(gè)病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好,無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶?！?放射治療：WBRT可以緩解Ⅳ期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術(shù)后放療、不宜手術(shù)的單個(gè)病灶的放療以及多發(fā)病灶的放療等。雖然WBRT在一定程度上提高了腫瘤的局部控制率,治療總有效率為60％～80％,但患者中位生存期僅為3～6個(gè)月。SRS具有定位精確、劑量集中以及損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn),能夠很好地保護(hù)周圍正常組織,控制局部腫瘤進(jìn)展,緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,逐漸成為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。SRS適用于轉(zhuǎn)移瘤直徑＜3cm、數(shù)目相對(duì)較少、位置較深以及全身情況差不適合手術(shù)的患者,可與WBRT聯(lián)合應(yīng)用?！?化療：化療是肺癌腦轉(zhuǎn)移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎(chǔ),聯(lián)合培美曲塞、XX瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益。SCLC腦轉(zhuǎn)移患者也可以從全身化療中獲益?！?分子靶向治療：分子靶向藥物為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療選擇。對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,EGFR-TKIs治療的客觀緩解率較高。BRAIN研究結(jié)果顯示,對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者,與局部放療聯(lián)合或不聯(lián)合化療比較,?？颂婺岬娘B內(nèi)PFS顯著延長(zhǎng)。EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有一定療效。EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現(xiàn)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移時(shí)建議首選EGFR-TKIs治療。對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,ALK-TKIs治療可使患者獲益。與培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療比較,克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,使用克唑替尼治療時(shí),建議針對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)進(jìn)行放療。另外,阿來(lái)替尼和塞瑞替尼等第二代ALK-TKIs對(duì)顱內(nèi)病灶也顯示出良好的療效。02骨轉(zhuǎn)移的治療：肺癌骨轉(zhuǎn)移可引起骨痛、骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折〔椎體或非椎體骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療〔因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展〔出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移或原有骨轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大和高鈣血癥等骨相關(guān)事件〔skeletalrelatedevents,SRE的發(fā)生,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,預(yù)示患者生存期縮短,肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存期僅6～10個(gè)月。肺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療,包括化療、分子靶向治療、免疫治療、手術(shù)、放療和雙膦酸鹽治療。在控