臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指引概要

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南2012年3月12日一、概述................................................................................................................................................1TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理現(xiàn)狀 1\o"CurrentDocument"國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理簡(jiǎn)介 1\o"CurrentDocument"ICH-GCP對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的原則性指導(dǎo) 121CFRPart11對(duì)電子記錄和電子簽名的基本要求 1\o"CurrentDocument"“臨床試驗(yàn)中采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則提供計(jì)算機(jī)系統(tǒng)開發(fā)的參照標(biāo)準(zhǔn) 1GCDMP(GoodClinicalDataManagementPractice)提供全面具體的數(shù)據(jù)管理要求..1二、數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任、資質(zhì)及培訓(xùn) 2相關(guān)人員的責(zé)任 2申辦者 2\o"CurrentDocument"研究者 2\o"CurrentDocument"監(jiān)查員 2\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)管理員 2\o"CurrentDocument"合同研究組織CRO) 2\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)管理人員的資質(zhì)及培訓(xùn) 3三、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng) 3\o"CurrentDocument"臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的重要性 3\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施 3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的基本要求 3系統(tǒng)可靠性 3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可溯源性(Traceability) 3數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理應(yīng)ccessControl) 4\o"CurrentDocument"四、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化 4\o"CurrentDocument"臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì) 4\o"CurrentDocument"臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 4CDISC和HL7 4\o"CurrentDocument"醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) 5\o"CurrentDocument"臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)Consort) 6\o"CurrentDocument"五、數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容 6CRF的設(shè)計(jì)與填寫 6CRF的設(shè)計(jì) 6CRF填寫指南 6注釋CRF 6CRF的填寫 7\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì) 7\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)接收與錄入 7\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)核查 7\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的管理 7\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)更改的存檔 7\o"CurrentDocument"醫(yī)學(xué)編碼 7\o"CurrentDocument"試驗(yàn)方案增補(bǔ)修改 7\o"CurrentDocument"實(shí)驗(yàn)室及其他外部數(shù)據(jù) 8\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)盲態(tài)審核 8\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定 8\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單 8\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤 8\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)備份與恢復(fù) 9\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)保存 9\o"CurrentDocument"數(shù)據(jù)保密及受試者個(gè)人私密性的保護(hù) 10數(shù)據(jù)保密 10受試者個(gè)人私密性的保護(hù) 10六、數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評(píng)估 10\o"CurrentDocument"質(zhì)量保障 10\o"CurrentDocument"質(zhì)量控制 10\o"CurrentDocument"質(zhì)量保證 11\o"CurrentDocument"質(zhì)量評(píng)估 12\o"CurrentDocument"七、安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件報(bào)告 12\o"CurrentDocument"不良事件的獲取、管理和報(bào)告 12\o"CurrentDocument"實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù) 13\o"CurrentDocument"其他數(shù)據(jù) 13\o"CurrentDocument"嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù) 13\o"CurrentDocument"八、參考文獻(xiàn) 13一、概述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)。為了確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠、科學(xué)可信，國(guó)際社會(huì)和世界各國(guó)都紛紛出臺(tái)了一系列的法規(guī)、規(guī)定和指導(dǎo)原則，用以規(guī)范臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的整個(gè)流程。同時(shí)，現(xiàn)代新藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，特別是計(jì)算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展又為臨床試驗(yàn)及其數(shù)據(jù)管理的規(guī)范化提供了新的技術(shù)支持，也推動(dòng)了各國(guó)政府和國(guó)際社會(huì)積極探索臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)管理新的規(guī)范化模式。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理現(xiàn)狀我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP，GoodClinicalPractice)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理提出了一些原則性的要求，但關(guān)于具體的數(shù)據(jù)管理、操作的法規(guī)和規(guī)定目前還處于空白。由于缺乏配套的實(shí)施細(xì)則和有效的監(jiān)管措施，導(dǎo)致我國(guó)在藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面的規(guī)范化程度不高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊，進(jìn)而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學(xué)評(píng)價(jià)。其次，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用尚處于起步階段，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理模式大多基于紙質(zhì)病例報(bào)告表(CRF，CaseReportForm)的數(shù)據(jù)采集階段，電子化數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)用有待提高。同時(shí)，由于缺乏國(guó)家編碼標(biāo)準(zhǔn)，同類研究的數(shù)據(jù)庫(kù)之間難以做到信息共享。長(zhǎng)期以來(lái)，由于我國(guó)是一個(gè)以仿制為主的國(guó)家，上述數(shù)據(jù)規(guī)范化管理的不足與新藥臨床試驗(yàn)科學(xué)要求之間的矛盾還未能充分凸顯。但隨著近幾年建設(shè)創(chuàng)新型國(guó)家政策的提出，我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)逐步增多，特別是國(guó)務(wù)院發(fā)布了我國(guó)中長(zhǎng)期科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要，其中“重大新藥創(chuàng)制立項(xiàng)”是該規(guī)劃在藥物創(chuàng)新領(lǐng)域具體制定的策略，主要目標(biāo)是研制一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物?？梢韵胍姡幬飫?chuàng)新作為國(guó)家戰(zhàn)略對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范管理的要求已非常緊迫，其發(fā)展的挑戰(zhàn)和機(jī)遇均十分巨大。國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理簡(jiǎn)介國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理首先要符合“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議-臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(ICH-GCP,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse-GoodClinicalPractice)的原則性要求。同時(shí)，各國(guó)還頒布了相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則，為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化提供具體的依據(jù)和指導(dǎo)。如：美國(guó)21號(hào)聯(lián)邦法規(guī)第11部分(21CFRPart11)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)電子存檔的規(guī)定(2003年8月)、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA，F(xiàn)oodandDrugAdministration)頒布的“臨床試驗(yàn)中采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則”(GuidanceforIndustry:ComputerizedSystemsUsedinClinicalInvestigations，2007年5月)等。而且，由各國(guó)臨床試驗(yàn)方面的學(xué)者和專家組成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理組織(SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)經(jīng)過長(zhǎng)期的研究和討論，還形成了一部非官方的“臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量管理規(guī)范”(GCDMP，GoodClinicalDataManagementPractice)，為現(xiàn)行的法規(guī)和規(guī)定尚未涉及的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面提供有關(guān)可接受的操作流程。1.2.1ICH-GCP對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的原則性指導(dǎo)1997年6月，ICH-GCP正式頒布，對(duì)正規(guī)化臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)科學(xué)的原則指導(dǎo)，在保護(hù)受試者利益的前提下，保證了臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、可靠性。雖然ICH-GCP中沒有專門的章節(jié)闡述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的要求，但其對(duì)臨床試驗(yàn)開展過程中的研究者、研制廠商以及有關(guān)試驗(yàn)方案、隨機(jī)化過程的記錄、數(shù)據(jù)核查等都直接或間接的提出了原則性的規(guī)定，以保證整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中獲得的各類數(shù)據(jù)信息真實(shí)可信、準(zhǔn)確可靠。1.2.221CFRPart11對(duì)電子記錄和電子簽名的基本要求在計(jì)算機(jī)技術(shù)飛速發(fā)展的前提下，F(xiàn)DA為了保證能夠讓計(jì)算機(jī)技術(shù)在新藥臨床研究領(lǐng)域得到最大范圍的應(yīng)用，1997年3月出臺(tái)了有關(guān)電子記錄和電子簽名的法規(guī)“21CFRPart11"。其主導(dǎo)思想是通過相關(guān)條文的規(guī)定提供有關(guān)電子記錄與電子簽名的準(zhǔn)則，使得電子記錄、電子簽名具有與傳統(tǒng)的手寫記錄與手寫簽名同等的法律效力，從而使得FDA能夠接受電子化臨床研究材料。為了更好地理解和執(zhí)行第11款的內(nèi)容，經(jīng)過幾年的反復(fù)討論并廣泛征求意見，F(xiàn)DA于2003年8月發(fā)布了正式的指導(dǎo)原則，對(duì)第11款的一些要求作了具體的建議，如對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證要求、稽查軌跡，以及文件記錄的復(fù)制等。第11款的其它規(guī)定仍然有效。1.2.3“臨床試驗(yàn)中采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則”提供計(jì)算機(jī)系統(tǒng)開發(fā)的參照標(biāo)準(zhǔn)FDA在1999年4月頒布了“臨床試驗(yàn)中采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則”(GuidanceforIndustry:ComputerizedSystemsUsedinClinicalTrials)，對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的特征、電子病例報(bào)告表(eCRF、稽查軌跡、電子記錄、電子簽名等作了明確的定義，成為了臨床試驗(yàn)中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)開發(fā)的基本參照標(biāo)準(zhǔn)。FDA于2007年5月更新該指導(dǎo)原則，從多個(gè)方面提出推薦，包括臨床研究方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序、原始文件及其保存、內(nèi)部安全、外部安全維護(hù)、其他系統(tǒng)特征以及人員培訓(xùn)等。該指導(dǎo)原則適用于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)建立原始文檔(電子記錄)，也適用于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)處理自動(dòng)化分析儀器收集到的原始數(shù)據(jù)，還可用于紙質(zhì)文件再錄入或直接將數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，或者由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)自動(dòng)錄入數(shù)據(jù)。1.2.4GCDMP(GoodClinicalDataManagementPractice)提供全面具體的數(shù)據(jù)管理要求臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理組織(SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)是一個(gè)為了提高數(shù)據(jù)管理水平，推動(dòng)這一領(lǐng)域發(fā)展的非營(yíng)利性專業(yè)團(tuán)體。所制定的GCDMP是為了給現(xiàn)行的規(guī)章和指導(dǎo)性文件尚未涉及的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面提供有關(guān)切實(shí)可行的操作流程。該文件給臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作劃分了責(zé)任。每個(gè)章節(jié)都規(guī)定了相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序的最低標(biāo)準(zhǔn)和最高規(guī)范。最低標(biāo)準(zhǔn)與最高規(guī)范都以條目的形式概括了每一章節(jié)的主要內(nèi)容。最低標(biāo)準(zhǔn)指的是能確保數(shù)據(jù)完整，可靠以及被正確處理的標(biāo)準(zhǔn)，即所謂的數(shù)據(jù)完整性要求；最高規(guī)范指的是除了確保數(shù)據(jù)完整性之外，提供更高質(zhì)量、效率和功能，更低風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)所要遵循的要求。因此GCDMP是更為全面和細(xì)化的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理技術(shù)指導(dǎo)?？傊?，國(guó)際社會(huì)和發(fā)達(dá)國(guó)家均已建立了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的若干法規(guī)、規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。而我國(guó)這方面的起步較晚，發(fā)展緩慢，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理欠規(guī)范化，直接影響了我國(guó)新藥研發(fā)與監(jiān)管。目前，新藥創(chuàng)制的國(guó)家戰(zhàn)略計(jì)劃又對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范化管理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重要性和緊迫性，在積極總結(jié)和調(diào)研臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的當(dāng)前技術(shù)水平和發(fā)展趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，特制訂本技術(shù)指南。本指南從數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責(zé)、資質(zhì)和培訓(xùn)，管理系統(tǒng)的要求，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，主要工作內(nèi)容，數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評(píng)估，以及安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件六個(gè)方面進(jìn)行全面闡釋，旨在對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理工作起二范化裝翻聶相挈人臨解責(zé)水平:髯質(zhì)暖簿訓(xùn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作要求臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)共同努力、通力協(xié)作。研究團(tuán)隊(duì)中與數(shù)據(jù)管理工作相關(guān)的人員包括申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員，以及合同研究組織（CRO，ContractResearchOrganization）等。相關(guān)人員的責(zé)任申辦者申辦者是保證臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的最終責(zé)任人。申辦者應(yīng)制定質(zhì)量管理評(píng)價(jià)程序、質(zhì)量管理計(jì)劃與操作指南，并且應(yīng)設(shè)立稽查部門，由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對(duì)質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查。申辦者的失責(zé)行為舉例：?研究者未受到培訓(xùn)不能準(zhǔn)確填寫CRF；?研究方案不明確或不合理。研究者研究者應(yīng)確保以CRF或其他形式報(bào)告給申辦者的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整與及時(shí)，而且應(yīng)保證CRF上的數(shù)據(jù)與受試者病歷上的源數(shù)據(jù)一致，并必須對(duì)其中的任何不同給出解釋。研究者的錯(cuò)誤/不當(dāng)行為舉例：違反研究方案，如錯(cuò)誤的訪視時(shí)間；源數(shù)據(jù)錄入CRF時(shí)錯(cuò)誤；實(shí)驗(yàn)室儀器人為測(cè)量誤差；研究者造假。監(jiān)查員監(jiān)查員應(yīng)根據(jù)源文檔核查CRF上的數(shù)據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)其中有錯(cuò)誤或差異，應(yīng)通知研究者，以確保所有數(shù)據(jù)的記錄和報(bào)告正確和完整。臨床監(jiān)查中常見問題舉例：知情同意書缺失或簽署存在問題；無(wú)原始病歷或原始病歷中無(wú)記錄（缺失或不全）；CRF填寫空缺、錯(cuò)誤或不規(guī)范；不良事件的記錄不完整；檢驗(yàn)結(jié)果不能溯源（實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、心電圖、X射線片等）；試驗(yàn)藥物管理不當(dāng)。數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理員應(yīng)按照研究方案的要求，參與設(shè)計(jì)CRF，并建立和測(cè)試邏輯檢驗(yàn)程序。在CRF接收后，錄入人員要對(duì)CRF作錄入前的檢查；在CRF數(shù)據(jù)被錄入數(shù)據(jù)庫(kù)后，利用邏輯檢驗(yàn)程序檢查數(shù)據(jù)的有效性、一致性、缺失和正常范圍等。數(shù)據(jù)管理員對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)及時(shí)清理，可以通過比對(duì)CRF中其他部位的數(shù)據(jù)作出判斷以解決問題，也可通過向研究者發(fā)放數(shù)據(jù)質(zhì)疑表（、比可）而得到解決。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)參加臨床研究者會(huì)議，為研究團(tuán)隊(duì)及時(shí)提出改善與提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的有效措施。數(shù)據(jù)管理員的失責(zé)行為舉例：CRF表格設(shè)計(jì)不合理；邏輯檢驗(yàn)程序錯(cuò)誤；按照質(zhì)疑表更新數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)的錯(cuò)誤。合同研究組織（CRO）ICHGCP指出申辦者可以將與臨床試驗(yàn)有關(guān)的工作和任務(wù)，部分或全部委托給一個(gè)CRO,但是，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。CRO應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。申辦者首先應(yīng)明確數(shù)據(jù)管理外包的范圍，如果計(jì)劃將數(shù)據(jù)管理工作外包，那么接下來(lái)就要選擇合適的CRO,應(yīng)對(duì)候選CRO的資質(zhì)和能力等進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)CRO時(shí)應(yīng)主要考慮以下因素：CRO的資質(zhì)、以往業(yè)績(jī)及合同履行能力質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的流程數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證，以及設(shè)施條件數(shù)據(jù)管理sop以及遵守SOPeq證明員工資質(zhì)、對(duì)SOP的掌握情況及其培訓(xùn)記錄文檔修改控制過程的記錄文件保管系統(tǒng)

一旦作出選擇，申辦者將與CRO簽訂有效合同，在合同中需明確雙方的責(zé)、權(quán)、利。試驗(yàn)申辦者必要時(shí)應(yīng)對(duì)CRO進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，以保證其所提供的服務(wù)符合申辦者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理過程中，試驗(yàn)申辦者需對(duì)CRO進(jìn)行的活動(dòng)進(jìn)行即時(shí)有效的管理、溝通和核查，以確保其遵守共同商定的流程的要求。申辦者的質(zhì)量管理計(jì)劃中必須包括CRO的質(zhì)量管理信息，同時(shí)必須明確流程和期望結(jié)果。數(shù)據(jù)管理人員的資質(zhì)及培訓(xùn)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的人員必須經(jīng)過GCP、相關(guān)法律法規(guī)、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP，StandardOperatingProcedure)，以及數(shù)據(jù)管理的專業(yè)培訓(xùn)，以確保其具備工作要求的適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)。數(shù)據(jù)管理專業(yè)培訓(xùn)應(yīng)包括但不局限于：數(shù)據(jù)管理部門標(biāo)準(zhǔn)操作程序和部門政策臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化文檔及存檔規(guī)則數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)及相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的應(yīng)用與操作能力的培訓(xùn)法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：GCP，SFDA法規(guī)和指導(dǎo)原則，和ICH指導(dǎo)原則保密性，私密性和數(shù)據(jù)安全性培訓(xùn)。數(shù)據(jù)管理人員都必須保持完整的培訓(xùn)記錄以備核查，培訓(xùn)記錄需提供課程名稱、培訓(xùn)師名稱、課程的日期、完成狀況、受訓(xùn)人員及其主管的簽名。如果是基于網(wǎng)絡(luò)的培訓(xùn)，系統(tǒng)應(yīng)提供培訓(xùn)證書，證書上有課程的名稱、受訓(xùn)人員姓名，以及完成培訓(xùn)的時(shí)間。三數(shù)據(jù)管三數(shù)據(jù)管理贏還驗(yàn)該通?繼管教1^^升專業(yè)素質(zhì),以保障數(shù)據(jù)管理工作的高品質(zhì)完成。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的重要性數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準(zhǔn)確。數(shù)據(jù)管理過程包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換。數(shù)據(jù)管理的目標(biāo)是獲得高質(zhì)量的真實(shí)數(shù)據(jù)(RealData)。因此，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的各個(gè)階段需要在一個(gè)完整、可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)下運(yùn)行，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)必須按照管理學(xué)的原理建立起一個(gè)體系，即數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對(duì)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態(tài)，使臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。此處的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)不是指狹義的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，而是一種廣義的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系(QMS，QualityManagementSystem)，它是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立是應(yīng)用管理科學(xué)、提高管理水平、不斷發(fā)展的過程。建立和實(shí)施質(zhì)量管理體系首先需確立質(zhì)量方針和目標(biāo)，以確定預(yù)期結(jié)果，幫助管理者利用其資源達(dá)到這些結(jié)果。質(zhì)量方針是管理者的質(zhì)量宗旨和方向，質(zhì)量目標(biāo)是方針的具體化，是管理者在質(zhì)量方面所追求的目的。質(zhì)量管理體系依托組織機(jī)構(gòu)來(lái)協(xié)調(diào)和運(yùn)行，必須建立一個(gè)與質(zhì)量管理體系相適應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)。組織機(jī)構(gòu)應(yīng)明確規(guī)定數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任和權(quán)限。質(zhì)量管理體系的實(shí)施和運(yùn)行是通過建立貫徹質(zhì)量管理體系的文件來(lái)實(shí)現(xiàn)的。質(zhì)量管理體系文件一般由四部分組成：質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、質(zhì)量記錄。質(zhì)量手冊(cè)的核心是對(duì)質(zhì)量方針目標(biāo)、組織機(jī)構(gòu)及質(zhì)量體系要素的描述；程序文件是對(duì)完成各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)的方法所作的規(guī)定；作業(yè)指導(dǎo)書是規(guī)定某項(xiàng)工作的具體操作程序的文件，也就是數(shù)據(jù)管理員常用的“操作手冊(cè)”或“操作規(guī)程”等；質(zhì)量記錄是為完成的活動(dòng)或達(dá)到的結(jié)果提供客觀證據(jù)的文件。完成質(zhì)量管理體系文件后，要經(jīng)過一段試運(yùn)行，檢驗(yàn)這些質(zhì)量管理體系文件的適用性和有效性。數(shù)據(jù)管理機(jī)構(gòu)通過不斷協(xié)調(diào)、質(zhì)量監(jiān)控、信息管理、質(zhì)量管理體系審核和管理評(píng)審，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。數(shù)據(jù)管理質(zhì)量體系的建立、實(shí)施和運(yùn)行是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，最重要的是要求數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員將質(zhì)量管理的理念貫徹到數(shù)據(jù)管理的日常工作之中。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的基本要求系統(tǒng)可靠性系統(tǒng)可靠性是指系統(tǒng)在規(guī)定條件下、規(guī)定時(shí)間內(nèi)，實(shí)現(xiàn)規(guī)定功能的能力。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須經(jīng)過基于風(fēng)險(xiǎn)考慮的驗(yàn)證，以保證數(shù)據(jù)完整、安全和可信，并減少因系統(tǒng)或過程的問題而產(chǎn)生錯(cuò)誤的可能性。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證包括以下方面內(nèi)容：證明系統(tǒng)滿足特定的使用目的系統(tǒng)的訪問控制，以及用戶管理確保數(shù)據(jù)的完整性，包括防止數(shù)據(jù)的刪除或丟失防止數(shù)據(jù)和文檔未經(jīng)授權(quán)的更改稽查軌跡災(zāi)難恢復(fù)計(jì)劃/備份系統(tǒng)維護(hù)和變更控制用戶培訓(xùn)數(shù)據(jù)管理軟件開發(fā)產(chǎn)商必須對(duì)其軟件進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、嚴(yán)肅的驗(yàn)證，以及嚴(yán)格的檢測(cè)。數(shù)據(jù)管理軟件開發(fā)商應(yīng)提供系統(tǒng)設(shè)計(jì)與使用說明書。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理軟件終端用戶，需有在本地進(jìn)行安裝調(diào)試、測(cè)試和人員培訓(xùn)的記錄。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可溯源性(Traceability)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須具備可以為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供可溯源性的性能。CRF中數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致，如有不一致應(yīng)作出解釋。對(duì)CRF中數(shù)據(jù)進(jìn)行的任何更改或更正都應(yīng)該注明日期、簽署姓名并解釋原因（如需要），并應(yīng)使原來(lái)的記錄依然可見。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查軌跡（AuditTrail），從第一次的數(shù)據(jù)錄入以致每一次的更改、刪除或增加，都必須保留在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中以保證從原始資料到申報(bào)數(shù)據(jù)全過程的透明度?；檐壽E應(yīng)包括更改的日期、時(shí)間、更改人、更改原因、更改前數(shù)據(jù)值、更改后數(shù)據(jù)值。此稽查軌跡為系統(tǒng)保護(hù)，不允許任何人為的修改和編輯?；檐壽E記錄應(yīng)存檔并可查詢。數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理（AccessControl）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須有完善的系統(tǒng)權(quán)限管理。紙質(zhì)化或電子化的數(shù)據(jù)管理均需要制定SOPs進(jìn)行權(quán)限控制與管理。對(duì)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中不同人員或角色授予不同的權(quán)限，只有經(jīng)過授權(quán)的人員才允許操作（記錄、修改等），并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)監(jiān)控和防止未獲得授權(quán)的人的操作。電子簽名（electronicsignature）是電子化管理系統(tǒng)權(quán)限管理的一種手段。對(duì)于電子化管理系統(tǒng)來(lái)說，系統(tǒng)的每個(gè)用戶都應(yīng)具有個(gè)人帳戶，系統(tǒng)要求在開始數(shù)據(jù)操作之前先登錄帳戶，完成后退出系統(tǒng)；用戶只能用自己的密碼工作，密碼不得共用，也不能讓其他人員訪問登錄；密碼應(yīng)當(dāng)定期更改；離開工作站時(shí)應(yīng)終止與主機(jī)的連接，計(jì)算機(jī)長(zhǎng)時(shí)間空閑時(shí)實(shí)行自行斷開連接；短時(shí)間暫停工作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有自動(dòng)保護(hù)程序來(lái)防止未經(jīng)授權(quán)的數(shù)據(jù)操作，如在輸入密碼前采用屏幕保揣施近四、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)近些年來(lái)隨著國(guó)家大力推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行信息化建設(shè)，醫(yī)院信息系統(tǒng)建設(shè)發(fā)展迅速，電子病歷作為醫(yī)院信息系統(tǒng)的重要組成部分，其應(yīng)用也正成為一種趨勢(shì)。但是，信息標(biāo)準(zhǔn)化的問題已經(jīng)成為醫(yī)療衛(wèi)生信息化進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸。目前在建立區(qū)域醫(yī)療信息化過程中存在系統(tǒng)分割、業(yè)務(wù)流程不統(tǒng)一、信息系統(tǒng)孤島等問題。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，各醫(yī)院、科研院所等都積累了大量豐富的臨床數(shù)據(jù)，但不能互相共享利用。所以，為了實(shí)現(xiàn)跨機(jī)構(gòu)、跨區(qū)域、跨領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)資源互聯(lián)互通、共享利用，必須研究建立統(tǒng)一的臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體系。我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化研究起步較晚，隨著加入WTO，以及貿(mào)易全球化和經(jīng)濟(jì)集團(tuán)化、高新技術(shù)的迅猛發(fā)展，優(yōu)先借鑒和引用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（ISO】、IEC2及ITU3的標(biāo)準(zhǔn)以及被ISO認(rèn)可收入：^亞1?索引4的其它25個(gè)國(guó)際組織制定的標(biāo)準(zhǔn)）和國(guó)外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)（未經(jīng)ISO確認(rèn)并公布的其它國(guó)際組織的標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)達(dá)國(guó)家的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、區(qū)域性組織的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上有權(quán)威的企業(yè)公司標(biāo)準(zhǔn)中的先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)）已經(jīng)成為發(fā)展趨勢(shì)。與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）數(shù)據(jù)/信息交換標(biāo)準(zhǔn)，如醫(yī)院信息傳輸協(xié)議HL7、臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)CDISC、放射影像信息交換標(biāo)準(zhǔn)DICOM等；（2）醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)及代碼標(biāo)準(zhǔn)，如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果代碼LONIC、臨床醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)SNOMED、疾病診斷分類代碼ICD-10等；（3）臨床醫(yī)學(xué)文檔標(biāo)準(zhǔn)，如臨床文檔結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)CDA等；（4）臨床醫(yī)學(xué)概念標(biāo)準(zhǔn)，如HL7信息模型RIM等。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的意義在于：標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)格式是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立醫(yī)療信息互通性的基礎(chǔ)。在申辦者內(nèi)部不同研究之間建立無(wú)縫數(shù)據(jù)交換，并為申辦者之間的交流，申辦者與藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)之間的交流提供便利。便于各臨床試驗(yàn)的藥物安全性數(shù)據(jù)共享。方便元數(shù)據(jù)（乂612Data）的存儲(chǔ)和監(jiān)管部門的視察，為不同系統(tǒng)和運(yùn)用程序之間數(shù)據(jù)的整合提供統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。為評(píng)審機(jī)構(gòu)提供方便，從而縮短審批周期。有助于數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升，可以更快地提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。CDISC和HL7CDISC（ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium）是一個(gè)全球的、開放的、多學(xué)科的非盈利性組織，它建立了一系列的標(biāo)準(zhǔn)用于收集、交換、提交和歸檔臨床研究數(shù)據(jù)及元數(shù)據(jù)，使得不同臨床研究間的數(shù)據(jù)可以方便地進(jìn)行交換與共享。CDISC公布的標(biāo)準(zhǔn)見下表。標(biāo)準(zhǔn)描述研究數(shù)據(jù)制表模型（SDTM）有關(guān)臨床研究項(xiàng)目病例報(bào)告表數(shù)據(jù)表格，用于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。分析數(shù)據(jù)模型（ADaM）有關(guān)分析數(shù)據(jù)集及相關(guān)文件，用于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。操作數(shù)據(jù)模型（ODM）基于XML，用于獲取、交換、報(bào)告和遞交，以及對(duì)基于病例報(bào)告表的臨床研究數(shù)據(jù)歸檔的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)模型（LAB）用于在臨床實(shí)驗(yàn)室和研究申辦者/CRO間進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。病例報(bào)告表表格數(shù)據(jù)定義規(guī)范（CRTDDS）-（Define.xml）基于XML的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)，用于CDISC5口丁乂數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)定義的規(guī)范文件，提供給FDA參考。該標(biāo)準(zhǔn)也稱為Define.xml，是ODM的拓展。1ISO：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織。2IEC：國(guó)際電工委員會(huì)，是世界上成立最早的國(guó)際性電工標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)有關(guān)電氣工程和電子工程領(lǐng)域中的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作。3ITU：國(guó)際電信聯(lián)盟，是電信界最權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)制訂機(jī)構(gòu)。4KWIC：題內(nèi)關(guān)鍵詞索引，是最早出現(xiàn)的機(jī)編索引。非臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)(SEND)SDTM的拓展標(biāo)準(zhǔn)，用于遞交臨床前研究的數(shù)據(jù)。方案表述(PR)用于支持臨床研究方案信息交換的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。該部分與HL7聯(lián)合制訂。試驗(yàn)設(shè)計(jì)模型(TDM)關(guān)于事件的計(jì)劃順序和試驗(yàn)處理計(jì)劃的結(jié)構(gòu)定義的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)獲取的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)(CDASH)以CDISC為指導(dǎo)，聯(lián)合開發(fā)的，用于病例報(bào)告表中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)收集字段的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)基于SDTMo專業(yè)術(shù)語(yǔ)全部CDISC模型/標(biāo)準(zhǔn)所涉及的標(biāo)準(zhǔn)詞匯和編碼集。詞匯表CDISC詞典，用于解釋與臨床研究信息電子獲取、交換、報(bào)告相關(guān)的術(shù)語(yǔ)及其定義。簡(jiǎn)稱和縮寫也列在其中。從上表可以看出，CDISC標(biāo)準(zhǔn)集從臨床研究的方案設(shè)計(jì)開始，覆蓋數(shù)據(jù)采集、分析、交換、提交等環(huán)節(jié)，為整個(gè)臨床研究過程提供標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)范參考。盡管它們?nèi)栽诓粩嗟乇粶y(cè)試、更新和完善，CDISC的標(biāo)準(zhǔn)化理念與基本構(gòu)架對(duì)于我國(guó)的臨床試驗(yàn)具有極大的借鑒價(jià)值。對(duì)于我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化工作，可以參照已有的CDISC標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)中國(guó)的實(shí)際狀況來(lái)逐步建立。HL7是美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)局授權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)組織之一，是從事醫(yī)療服務(wù)信息傳輸協(xié)議及標(biāo)準(zhǔn)研究和開發(fā)的非盈利組織。HL7的目的是開發(fā)和研制醫(yī)院數(shù)據(jù)信息傳輸協(xié)議及標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化臨床及其管理數(shù)據(jù)信息程序，降低醫(yī)院信息系統(tǒng)互連成本，提高醫(yī)院信息系統(tǒng)之間數(shù)據(jù)信息共享程度。為此，HL7制定了一套標(biāo)準(zhǔn)化衛(wèi)生信息傳輸協(xié)議，便于醫(yī)療領(lǐng)域不同應(yīng)用之間的電子數(shù)據(jù)傳輸，將允許各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在異構(gòu)系統(tǒng)之間進(jìn)行數(shù)據(jù)交互。也就是說，HL7實(shí)現(xiàn)了醫(yī)療數(shù)據(jù)的共享與交換，CDISC制定的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)了臨床研究數(shù)據(jù)的共享與交換。近年來(lái)，將醫(yī)療信息與臨床研究數(shù)據(jù)集成與共享，已成為臨床研究數(shù)據(jù)管理的一種趨勢(shì)。但當(dāng)基于HL7標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療數(shù)據(jù)要轉(zhuǎn)化為基于CDISC標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，就需要一種轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)。CDISC研發(fā)了一種域分析模型BRIDG(BiomedicalResearchIntegratedDomainGroup)，旨在使其制定的臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可以與HL7進(jìn)行交換。BRIDG于2005年被HL7規(guī)范化臨床研究信息管理技術(shù)委員會(huì)所采納，它是CDISC與HL7間的橋梁，正逐漸發(fā)展成為一套獨(dú)立的、用于在醫(yī)療信息與臨床研究信息間進(jìn)行交換的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(1)WHOART術(shù)語(yǔ)集WHOART是一個(gè)精確度較高的用于編碼與藥物治療過程中的臨床信息的術(shù)語(yǔ)集，主要在參加WHO藥品監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的成員國(guó)中免費(fèi)使用，世界上的制藥企業(yè)和臨床研究機(jī)構(gòu)也在使用。WHOART術(shù)語(yǔ)集自開發(fā)30多年以來(lái)一直是不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)合理編碼的基礎(chǔ)。WHOART涵蓋了幾乎所有的在不良反應(yīng)報(bào)告中所需的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，但仍小而精干，可以以行列表的形式打印出來(lái)。由于新藥和新的適應(yīng)證會(huì)產(chǎn)生新的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，術(shù)語(yǔ)集的結(jié)構(gòu)是靈活可變的，允許在保留術(shù)語(yǔ)集結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上納入新的術(shù)語(yǔ)，同時(shí)又可以不丟失之前術(shù)語(yǔ)間的關(guān)系。WHOART包含4級(jí)術(shù)語(yǔ)，分別是系統(tǒng)器官分類(SystemOrganClass,SOC)、高級(jí)術(shù)語(yǔ)(Highlevelterm,HT)、首選術(shù)語(yǔ)(PreferredTerm,PT)和收錄術(shù)語(yǔ)(Includedterms,IT)。(2)MedDRAMedDRA是在ICH主辦下創(chuàng)建的國(guó)際醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集。MedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理，對(duì)醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行分類、檢索、報(bào)告與信息交流。ICH于1997年在英國(guó)醫(yī)藥管理局開發(fā)的MedDRA測(cè)試版的基礎(chǔ)上，經(jīng)各方協(xié)調(diào)一致，發(fā)行了MedDRA2.0的執(zhí)行版本，指定了MedDRA的維護(hù)與客戶服務(wù)機(jī)構(gòu)(MSSO)在ICH管理委員會(huì)(managementboard,MB)的監(jiān)督與指導(dǎo)下工作。該機(jī)構(gòu)與國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(IFPMA)簽約負(fù)責(zé)MedDRA的維護(hù)、發(fā)行以及進(jìn)一步開發(fā)。MedDRA現(xiàn)每半年更新一次(每年的3月和9月)。MedDRA作為新藥注冊(cè)用醫(yī)學(xué)詞典，適用于政府注冊(cè)管轄下所有的醫(yī)療和診斷產(chǎn)品的安全報(bào)告。在新藥注冊(cè)環(huán)節(jié)中需要用到MedDRA的有臨床研究、不良反應(yīng)的自發(fā)性報(bào)告、注冊(cè)報(bào)告、受政府注冊(cè)管理的產(chǎn)品信息。MedDRA用于藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，用于藥品不良反應(yīng)的報(bào)告和數(shù)據(jù)分析等。目前，美國(guó)、歐盟、日本、加拿大、澳大利亞等國(guó)家在其不良事件報(bào)告系統(tǒng)中使用MedDRA，其中歐盟、日本等還要求制藥企業(yè)在提交不良反應(yīng)報(bào)告中使用MedDRA編碼。MedDRA包含5級(jí)術(shù)語(yǔ)，分別是系統(tǒng)器官分類(SystemOrganClass,SOC)、高級(jí)別組術(shù)語(yǔ)(HighLevelGroupTerm,HLGT)、高級(jí)別術(shù)語(yǔ)(HighLevelTerm,HLT)、首選術(shù)語(yǔ)(PreferredTerm,PT)和低級(jí)別術(shù)語(yǔ)(LowLevelTerm,LLT)。(3)世界衛(wèi)生組織藥物詞典(WHODrug詞典)世界衛(wèi)生組織藥物詞典是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的重要組成部分。WHODrug詞典自1968年發(fā)布以來(lái)，已被制藥公司、臨床研究機(jī)構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來(lái)源的報(bào)告中提及的藥品。烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(UMC)為WHO協(xié)作中心成員，負(fù)責(zé)該詞典的維護(hù)及更新。UMC提供的WHODrug詞典包括4種：世界衛(wèi)生組織藥物詞典(WHO口口)、世界衛(wèi)生組織藥物詞典增強(qiáng)版(WHO口口￡)、世界衛(wèi)生組織草藥詞典(WHOHD)和綜合詞典(combineddictionary)oWHODrug詞典采用解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)對(duì)藥物進(jìn)行分類。(4)解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)(ATC,AnatomicalTherapeuticChemical)ATC是世界衛(wèi)生組織對(duì)藥品的官方分類系統(tǒng)。ATC系統(tǒng)由世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法整合中心(TheWHOCollaboratingCentreforDrugStatisticsMethodology)所制定，第一版在1976年發(fā)布。1996年，ATC系統(tǒng)成為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在ATC系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)布2006版。ATC分類系統(tǒng)根據(jù)藥物作用的器官或系統(tǒng)、藥物的治療學(xué)、藥理學(xué)和化學(xué)特性，將藥物分為5個(gè)級(jí)別，由字母與數(shù)字間隔而成，共有7位，其中：第一級(jí)由一位字母組成，表示解剖學(xué)上的分類；第二級(jí)由兩位數(shù)字組成，表示治療學(xué)上的分類；第三級(jí)由一位字母組成，表示藥理學(xué)上的分類；第四級(jí)由一位字母組成，表示化學(xué)上的分類；第五級(jí)由兩位數(shù)字組成，表示化合物上的分類。(5)ICD-10ICD-10，全稱為“TheInternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevision(ICD-10)”，即國(guó)際疾病傷害及死因分類標(biāo)準(zhǔn)第十版，是世界衛(wèi)生組織(WHO)依據(jù)疾病的某些特征，按照規(guī)則將疾病分門別類，并用編碼的方法來(lái)表示的系統(tǒng)?，F(xiàn)有版本包括15.5萬(wàn)種代碼，并記錄多種新型診斷及預(yù)測(cè)，與ICD-9版本相比較，該版本增加了1.7萬(wàn)個(gè)代碼。2010年WHO發(fā)布了最新的1?口-10更新版本。WHO目前只提供4位編碼的ICD-10。各國(guó)在引用的時(shí)候可以添加附加碼來(lái)增加疾病數(shù)量。澳大利亞于1998年發(fā)布了首部5位編碼的1?口-10人乂。接著加拿大在2000年，法國(guó)在05年，泰國(guó)在07年，韓國(guó)在08年都出了自己的本地化修改版本。美國(guó)將在2013年10月正式啟用6位編碼的ICD-10。根據(jù)WHO的規(guī)定，各國(guó)的本地化版本都可以對(duì)照轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)的ICD-10編碼以便國(guó)際間交流。ICD分類依據(jù)疾病的4個(gè)主要特征，即病因、部位、病理及臨床表現(xiàn)(包括：癥狀體征、分期、分型、性別、年齡、急慢性發(fā)病時(shí)間等)。每一特性構(gòu)成了一個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)，形成一個(gè)分類軸心，因此ICD是一個(gè)多軸心的分類系統(tǒng)。當(dāng)對(duì)一個(gè)特指的疾病名稱賦予一個(gè)編碼時(shí)，這個(gè)編碼就是唯一的，且表示了特指疾病的本質(zhì)和特征，以及它在分類里的上下左右聯(lián)系。臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)大量證據(jù)顯示隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT，RandomisedControlledTrial)的報(bào)告質(zhì)量不理想。報(bào)告不透明，則讀者既不能評(píng)判試驗(yàn)結(jié)果是否真實(shí)可靠，也不能從中提取可用于系統(tǒng)綜述的信息。最近的方法學(xué)分析表明，報(bào)告不充分和設(shè)計(jì)不合理與對(duì)治療效果產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚有關(guān)。這種系統(tǒng)誤差對(duì)RCT損害嚴(yán)重，而RCT正是以其能減少或避免偏倚而被視為評(píng)價(jià)干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。為了提高RCT的報(bào)告質(zhì)量，一個(gè)由臨床試驗(yàn)專家、方法學(xué)專家和期刊編輯組成的工作組制定了臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT，ConsolidatedStandardsofReportingTrials)聲明。CONSORT聲明于1996年首次發(fā)表，2001年作了一次修訂，方法學(xué)研究的不斷擴(kuò)充最終凝練成了CONSORT2010聲明。CONSORT聲明(或簡(jiǎn)稱CONSORT)由報(bào)告RCT必備的基本項(xiàng)目清單和描述整個(gè)試驗(yàn)過程中受試者流程的流程圖組成，主要針對(duì)的是兩組平行設(shè)計(jì)的RCT報(bào)告。CONSORT中的大多數(shù)條目也與很多其他設(shè)計(jì)類型的臨床試驗(yàn)相關(guān)，如非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)、群組試驗(yàn)，以及交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)等。CONSORT的目的是指導(dǎo)作者如何提高其臨床試驗(yàn)報(bào)告的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)的報(bào)告需要清晰、完整和透明。讀者、審稿人和編輯還可以利用CONSORT來(lái)幫助評(píng)估和解釋RCT報(bào)告。但CONSORT不是用于質(zhì)量評(píng)價(jià)的工具，其內(nèi)容更多地著眼于那些與臨床試驗(yàn)的內(nèi)部和外部真實(shí)性相關(guān)的條目。自1996年發(fā)表以來(lái),CONSORT已經(jīng)得到400多種期刊和若干編輯組織如國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)的擁護(hù)。RCT報(bào)告質(zhì)量的提高與期刊是否采用CONSORT有關(guān)。CONSORT2010聲明、其說明與詳述文件，以及相關(guān)網(wǎng)站()，對(duì)于改進(jìn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告必將有所裨益。 〃一、—，一五、數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容在進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃(DMP，DataManagementPlan)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時(shí)間點(diǎn)并明確相關(guān)人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽署執(zhí)行。CRF的設(shè)計(jì)與填寫CRF的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)主要依賴于CRF來(lái)收集試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)、制作、批準(zhǔn)和版本控制過程必須進(jìn)行完整記錄。CRF的設(shè)計(jì)、修改及最后確認(rèn)會(huì)涉及多方人員的參與，包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)人員等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，最終定稿必須由申辦者或申辦者委托的CRO完成。CRF填寫指南CRF填寫指南是根據(jù)研究方案對(duì)于關(guān)鍵字段和容易引發(fā)歧義的條目進(jìn)行特定的填寫說明。CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類型的CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對(duì)于紙質(zhì)CRF而言，CRF填寫指南應(yīng)作為CRF的一部分或一個(gè)單獨(dú)的文檔打印出來(lái)。對(duì)電子CRF或EDC系統(tǒng)而言，填寫指南也可能是針對(duì)表格的說明，在線幫助系統(tǒng)，或是系統(tǒng)提示以及針對(duì)錄入的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對(duì)話框。保證臨床試驗(yàn)中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對(duì)臨床試驗(yàn)中心相關(guān)工作人員進(jìn)行方案、CRF填寫和數(shù)據(jù)提交流程的培訓(xùn)，該過程需存檔記錄。注釋CRF注釋CRF是對(duì)空白的CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其在相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量名和編碼。每一個(gè)CRF中的所有數(shù)據(jù)項(xiàng)都需要標(biāo)注，不錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)項(xiàng)則應(yīng)標(biāo)注為“不錄入數(shù)據(jù)庫(kù)”。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫(kù)與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)人員、程序員和藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫(kù)。注釋CRF可采用手工標(biāo)注，也可采用電子化技術(shù)自動(dòng)標(biāo)注。CRF的填寫臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準(zhǔn)確、及時(shí)、完整、規(guī)范地填寫CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照標(biāo)準(zhǔn)操作程序，保留修改痕跡。數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)具有多樣性，每個(gè)研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)保證完整性，并盡量依從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)構(gòu)與設(shè)置，包括變量的名稱與定義。就特定的研究項(xiàng)目來(lái)說，數(shù)據(jù)庫(kù)的建立應(yīng)當(dāng)以該項(xiàng)目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。數(shù)據(jù)庫(kù)建立完成后，應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試，并由數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人簽署確認(rèn)。數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)可以通過多種方式進(jìn)行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其它電子方式。數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認(rèn)數(shù)據(jù)來(lái)源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時(shí)應(yīng)有程序保證受試者識(shí)別信息的盲態(tài)。數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入，帶手工復(fù)查的單人錄入，和直接采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC，ElectronicDataCapture）方式。數(shù)據(jù)錄入方式和采用時(shí)間的選擇取決于資源技術(shù)水平。數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的有效性和正確性。在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃，數(shù)據(jù)核查包括但不局限于以下內(nèi)容：確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫(kù)中：檢查缺失數(shù)據(jù)，查找并刪除重復(fù)錄入的數(shù)據(jù)，核對(duì)某些特定值的唯一性（如受試者ID）；隨機(jī)化核查：在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，檢查入組隨機(jī)化實(shí)施情況；違背方案核查：根據(jù)臨床試驗(yàn)方案檢查受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用藥計(jì)劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等;時(shí)間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來(lái)識(shí)別可能存在的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤；范圍核查：識(shí)別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值；數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對(duì)方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標(biāo)、關(guān)鍵的安全性指標(biāo)進(jìn)行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完整性。數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗(yàn)分組情況下進(jìn)行，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表內(nèi)容應(yīng)避免有偏差或誘導(dǎo)性的提問，誘導(dǎo)性的提問或強(qiáng)迫的回答會(huì)使試驗(yàn)的結(jié)果存有偏差。數(shù)據(jù)核查可通過手動(dòng)檢查和電腦程序核查來(lái)實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當(dāng)是多元的，每個(gè)臨床研究人員有責(zé)任采用不同的工具從不同的角度參與數(shù)據(jù)庫(kù)的疑問清理工作。有時(shí)，在數(shù)據(jù)清理過程中無(wú)需研究中心批準(zhǔn)，數(shù)據(jù)管理員便可對(duì)數(shù)據(jù)按照事先特許的規(guī)定進(jìn)行修訂，主要是指定由具備一定資歷的數(shù)據(jù)管理人員對(duì)于明顯的拼寫錯(cuò)誤進(jìn)行更正，或根據(jù)研究中心提供的計(jì)量單位進(jìn)行常規(guī)的數(shù)值轉(zhuǎn)換。這些數(shù)據(jù)清理慣例必須在數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中明確詳細(xì)地列舉，并明確地告知研究中心，同時(shí)保留可溯源性。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的管理數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑表以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給申辦方臨床監(jiān)察員由其整理并轉(zhuǎn)交給研究者。研究者對(duì)疑問做出書面回答后，申辦方臨床監(jiān)察員將已簽字的質(zhì)疑表復(fù)印件返回到數(shù)據(jù)管理部門。數(shù)據(jù)管理員檢查返回的質(zhì)疑表后，根據(jù)質(zhì)疑表對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行修改。質(zhì)疑表中未被解決的質(zhì)疑將以新的質(zhì)疑表形式再次發(fā)出。質(zhì)疑表發(fā)送和返回過程將重復(fù)進(jìn)行，直至數(shù)據(jù)疑問被清理干凈。數(shù)據(jù)管理部門保存質(zhì)疑表電子版。由研究者簽名的質(zhì)疑表復(fù)印件待研究完成后連同CRF一起返還給申辦方。數(shù)據(jù)更改的存檔錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會(huì)被糾正。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表或數(shù)據(jù)核查文件作為數(shù)據(jù)更改的記錄必須由研究者簽名。在電話會(huì)議中認(rèn)可的數(shù)據(jù)更改，應(yīng)由批準(zhǔn)更改的研究中心代表和數(shù)據(jù)中心代表同時(shí)簽署討論和批準(zhǔn)的記錄。醫(yī)學(xué)編碼臨床試驗(yàn)中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標(biāo)準(zhǔn)的字典進(jìn)行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標(biāo)準(zhǔn)字典中的項(xiàng)目進(jìn)行匹配的過程。醫(yī)學(xué)編碼員須具備臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)字典的理解。臨床試驗(yàn)中采用的字典應(yīng)在研究方案中明確規(guī)定。CRF上出現(xiàn)的項(xiàng)目不能夠直接與字典相匹配時(shí)，應(yīng)當(dāng)通過數(shù)據(jù)質(zhì)疑表與研究者溝通以獲得更詳細(xì)的信息來(lái)進(jìn)行更確切的編碼工作。醫(yī)學(xué)編碼應(yīng)在鎖庫(kù)前完成。廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)字典有MedDRA，WHOART，ICD10等。數(shù)據(jù)管理部門應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)流程，適時(shí)更新字典并保證醫(yī)學(xué)和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典版本應(yīng)儲(chǔ)存在數(shù)據(jù)庫(kù)里。試驗(yàn)方案增補(bǔ)修改試驗(yàn)方案增補(bǔ)修改是藥物臨床試驗(yàn)的一個(gè)有機(jī)組成。當(dāng)有新的信息或者申辦者/管理當(dāng)局要求時(shí)就需要修改試驗(yàn)方案。不是所有的試驗(yàn)方案增補(bǔ)都需要變更CRF,需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。紙質(zhì)CRF修改后需要一段時(shí)間送達(dá)研究中心，到那時(shí)研究中心通常已經(jīng)接收到機(jī)構(gòu)/倫理審查委員會(huì)（IRB/IEC）對(duì)方案修訂的批準(zhǔn)。如果是使用EDC系統(tǒng)，修改eCRF是遠(yuǎn)程操作即時(shí)獲得，所以對(duì)eCRF的修改必須在IRB批準(zhǔn)之后。實(shí)驗(yàn)室及其他外部數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)的組織實(shí)施過程中，有一些臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應(yīng)商（如中心實(shí)驗(yàn)室）提供的外部數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)類型比如：生物樣本分析數(shù)據(jù)：實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)記物的檢測(cè)數(shù)據(jù)等。外部?jī)x器檢測(cè)數(shù)據(jù)（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監(jiān)測(cè)、影像學(xué)檢查等）受試者的記錄。下列這些方面可能會(huì)影響外部數(shù)據(jù)的完整性，在建立數(shù)據(jù)庫(kù)期間應(yīng)注意：關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容數(shù)據(jù)編輯和核查程序記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCII）數(shù)據(jù)傳輸數(shù)據(jù)庫(kù)更新數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和歸檔為了確保有足夠的信息可供用于外部數(shù)據(jù)的鑒別和處理，選擇關(guān)鍵變量（唯一地描述每一個(gè)樣本記錄的數(shù)據(jù)）時(shí)必須謹(jǐn)慎。若無(wú)關(guān)鍵變量，將會(huì)對(duì)患者、樣本和訪視與結(jié)果記錄的準(zhǔn)確配對(duì)造成困難。本地實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集一般經(jīng)過紙質(zhì)CRF，需強(qiáng)調(diào)本地實(shí)驗(yàn)室使用的分析單位與正常值范圍，重視對(duì)缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)等的檢查。中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集主要通過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實(shí)驗(yàn)室制定一份詳細(xì)的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對(duì)外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時(shí)間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。數(shù)據(jù)管理員在外部數(shù)據(jù)加載入數(shù)據(jù)庫(kù)前應(yīng)對(duì)其進(jìn)行檢查。數(shù)據(jù)進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)后，啟動(dòng)邏輯檢驗(yàn)程序，數(shù)據(jù)管理員也需要對(duì)其作相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學(xué)審查，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題啟動(dòng)質(zhì)疑。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室和其他外部數(shù)據(jù)審查中發(fā)現(xiàn)的問題，臨床研究監(jiān)查員要對(duì)這些數(shù)據(jù)作100%的源數(shù)據(jù)核查。臨床研究監(jiān)查員對(duì)外部數(shù)據(jù)的監(jiān)查與對(duì)研究中心的監(jiān)查過程相同。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的報(bào)告可采用實(shí)驗(yàn)室變化表和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析圖表等。數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無(wú)論臨床試驗(yàn)過程是開放或盲法操作，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析人群劃分、核查嚴(yán)重不良事件報(bào)告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗(yàn)還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗(yàn)總盲底是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報(bào)告。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定是臨床研究過程中的一個(gè)重要里程碑。它是為防止對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)文檔進(jìn)行無(wú)意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫(kù)編輯權(quán)限。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定過程和時(shí)間應(yīng)用明確的文檔記錄，對(duì)于雙盲臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后才可以揭盲。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定時(shí)，必須有證據(jù)顯示數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限在定義好的時(shí)間點(diǎn)之前收回，并將這一證據(jù)記錄在文件中。為了減少數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定之后重新開啟數(shù)據(jù)庫(kù)的需要，應(yīng)事先定義好一個(gè)有組織的程序，并且嚴(yán)格遵守這個(gè)程序，以保證完成所有數(shù)據(jù)處理，完成數(shù)據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)定，通知了試驗(yàn)相關(guān)工作人員，并且所有相關(guān)人員批準(zhǔn)鎖定試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)制定數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單應(yīng)涵括以下內(nèi)容：所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)。非病例報(bào)告表數(shù)據(jù)（例如，中心實(shí)驗(yàn)室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，并完成了與試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)一致性核查。已完成醫(yī)學(xué)編碼。已完成最終的數(shù)據(jù)的邏輯性和一致性驗(yàn)證結(jié)果審查。已完成最終的明顯錯(cuò)誤或異常的審查。已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核，并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤發(fā)生率紀(jì)錄在文檔中。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作程序更新并保存了所有試驗(yàn)相關(guān)文檔。一旦完成上面所述步驟，就應(yīng)書面批準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，并由試驗(yàn)相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗(yàn)相關(guān)人員有：數(shù)據(jù)管理人員，生物統(tǒng)計(jì)師，臨床監(jiān)查員代表，研究者代表等。一旦獲得數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定的書面批準(zhǔn)文件，就應(yīng)收回?cái)?shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限，并將收回?cái)?shù)據(jù)編輯權(quán)限的日期記錄在文檔中。針對(duì)期中分析，應(yīng)嚴(yán)格按照方案中規(guī)定時(shí)間點(diǎn)或事件點(diǎn)進(jìn)行分析，期中分析數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定過程與最終分析的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定要求可能有所不同，但是所有數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定的要求以及采取的步驟都應(yīng)記錄在文件中，還應(yīng)報(bào)告截止至進(jìn)行期中分析時(shí)的數(shù)據(jù)情況、時(shí)間情況及終點(diǎn)事件情況等。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤如果數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，應(yīng)仔細(xì)的考慮處理并紀(jì)錄這些錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。最重要的是，應(yīng)評(píng)估這些數(shù)據(jù)錯(cuò)8誤對(duì)安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤都必須更正數(shù)據(jù)庫(kù)本身。數(shù)據(jù)錯(cuò)誤也可以記錄在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和臨床報(bào)告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的所有錯(cuò)誤，但一些申辦者可能只更改對(duì)安全性/有效性分析有重要影響的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。最重要的是，申辦者應(yīng)事先確定一個(gè)程序來(lái)決定應(yīng)處理哪些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤和記錄這些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。如果一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后又重新開鎖，這個(gè)過程必須謹(jǐn)慎控制，仔細(xì)記錄。重新開鎖數(shù)據(jù)庫(kù)的流程應(yīng)包括通知項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師共同簽署。數(shù)據(jù)庫(kù)的再次鎖定應(yīng)遵循和數(shù)據(jù)庫(kù)首次鎖定一樣的通知/批準(zhǔn)過程。數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)在整個(gè)研究的數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)及時(shí)備份數(shù)據(jù)庫(kù)。通常是在另外一臺(tái)獨(dú)立的計(jì)算機(jī)上進(jìn)行備份，并根據(jù)工作進(jìn)度每周對(duì)備份文件進(jìn)行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份，必要時(shí)，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進(jìn)行光盤備份。當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)生不可修復(fù)的損壞時(shí)，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行恢復(fù)，并補(bǔ)充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。相關(guān)計(jì)算機(jī)必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性（accessibility）o保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或毀損。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)（如CRF和電子數(shù)據(jù)）存儲(chǔ)在安全的地方，諸如受控的房間，保證相應(yīng)的溫度、濕度，具有完善的消防措施,防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數(shù)據(jù)的審核路徑的一部分，應(yīng)如同電子審核路徑對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴(yán)格進(jìn)行保護(hù)。建議數(shù)據(jù)至少保存10年。數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的時(shí)間、錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫(kù)中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數(shù)據(jù)的可及性是指用戶在需要時(shí)能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)可以按照需要及時(shí)傳輸。在臨床試驗(yàn)完成后，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過程中的文檔進(jìn)行存檔。下表中總結(jié)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歸檔保存的各類型信息:歸檔內(nèi)容要求臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)中收集的所有數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包括記錄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)也包括非病例報(bào)告表收集的數(shù)據(jù)（例如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，心電圖檢查結(jié)果以及受試者電子日記）。外部數(shù)據(jù)外部收集并將導(dǎo)入至臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（?口乂5）的數(shù)據(jù)，包括所有導(dǎo)入的數(shù)據(jù)及其文件和用于外部數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的所有文件。數(shù)據(jù)庫(kù)元數(shù)據(jù)信息臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。這類典型信息是表、變量名、表單、訪視和任何其他相關(guān)對(duì)象，也包括編碼列表。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉(zhuǎn)成PDF格式文件或打印成紙張文件歸檔保存。編碼詞典如果數(shù)據(jù)是使用公司內(nèi)詞典或同義詞表自動(dòng)編碼，那么使用的詞典和統(tǒng)一詞表都應(yīng)歸檔保存。實(shí)驗(yàn)室檢查參考值范圍實(shí)驗(yàn)室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗(yàn)研究過程中使用多個(gè)版本的參考值范圍，那么每個(gè)版本的參考值范圍都應(yīng)歸檔保存?；檐壽E試驗(yàn)稽查軌跡的整個(gè)內(nèi)容，并使用防修改的方式。邏輯檢驗(yàn)，衍生數(shù)據(jù)變更控制列表以工作清單、工作文件、工作報(bào)告的形式提供邏輯檢驗(yàn)定義和衍生數(shù)據(jù)的算法，以及它們的變更控制記錄。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，傳遞數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數(shù)據(jù)質(zhì)疑表解答的復(fù)印件。紙張形式的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃描文件添加索引。程序代碼數(shù)據(jù)質(zhì)量核查程序的代碼，衍生數(shù)據(jù)的代碼以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的程序代碼。程序代碼文檔應(yīng)歸檔保存。最理想情況是，這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。病例報(bào)告表的映像PDF格式文件對(duì)于紙張的病例報(bào)告表臨床試驗(yàn)來(lái)說，CRF映像文件通?？梢酝ㄟ^掃描方式獲得，并將這些掃描文件轉(zhuǎn)成PDF格式。對(duì)于電子數(shù)據(jù)采集的臨床試驗(yàn)來(lái)說，電子表單的PDF格式映像文件可以通過EDC/M應(yīng)用創(chuàng)建。其他其他與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的文件下表中列舉不同類型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其常用的歸檔格式。格式描述CSV以逗號(hào)為分隔符的ASCII文本文件，可以使用文本編輯器、文字處理器以及Excel電子表格軟件編輯。XML以ASCII技術(shù)為基礎(chǔ)，便于不同系統(tǒng)間結(jié)構(gòu)化信息的轉(zhuǎn)換。SAS版本5傳輸文件SAS公司提供的開源格式文件。通常用來(lái)提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。AdobePDF應(yīng)用廣泛的文本輸出格式。對(duì)于使用紙質(zhì)病例報(bào)告表的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)研究中心應(yīng)保存一份紙質(zhì)病例報(bào)告表的復(fù)印件。對(duì)于使用電子數(shù)據(jù)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的供應(yīng)商應(yīng)為臨床研究中心提供一份所有電子病例報(bào)告表的PDF文件格式以備案。數(shù)據(jù)保密及受試者個(gè)人私密性的保護(hù)數(shù)據(jù)保密數(shù)據(jù)保密是藥物研發(fā)過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機(jī)構(gòu)應(yīng)建立適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫(kù)的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫(kù)的泄密。受試者個(gè)人私密性的保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的個(gè)人私密性應(yīng)得到充分的保護(hù)，受保護(hù)醫(yī)療信息包含：姓名、生日、單位、住址；身份證/駕照等證件號(hào)；電話號(hào)碼、傳真、電子郵件；醫(yī)療保險(xiǎn)號(hào)、病歷檔案、賬戶；生物識(shí)別（指紋、視網(wǎng)膜、聲音等）；照片；愛好、信仰等。個(gè)人私密性的保護(hù)措施在設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)就應(yīng)在技術(shù)層面考慮，在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包括上述受保護(hù)醫(yī)療信息，比如：數(shù)據(jù)庫(kù)不應(yīng)包括受試者的全名，而應(yīng)記錄下全名的縮寫。以中文姓名六,應(yīng)數(shù)羸量的保障和襁首字母。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量不僅直接影響試驗(yàn)結(jié)果的客觀性和可靠性，更關(guān)系到研究報(bào)告，以及整個(gè)臨床研究的結(jié)論。建立和實(shí)施質(zhì)量保障和評(píng)估措施對(duì)于保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量是非常關(guān)鍵的。質(zhì)量保障質(zhì)量保障需要確定組織機(jī)構(gòu)，明確從事數(shù)據(jù)管理工作人員應(yīng)該具備的資質(zhì)要求、責(zé)任和權(quán)限等；質(zhì)量保障必須具備一定的資源，包括人員、設(shè)備、設(shè)施、資金、技術(shù)和方法等；為了保證組織機(jī)構(gòu)能按預(yù)定要求正常進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)操作程序的制定非常重要，它是數(shù)據(jù)管理人員工作的行為規(guī)范和準(zhǔn)則，明確規(guī)定各項(xiàng)工作由哪個(gè)部門、團(tuán)隊(duì)或個(gè)人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環(huán)境條件下做等；質(zhì)量保障還應(yīng)有機(jī)制確保它能被遵照?qǐng)?zhí)行、工作人員不執(zhí)行規(guī)范或操作失控時(shí)得到警告，內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機(jī)制，保證質(zhì)量持續(xù)改善。質(zhì)量保障和改善來(lái)源于質(zhì)量控制（QC,QualityControl）、質(zhì)量保證（QA,QualityAssurance）和糾正預(yù)防措施（CAPA,CorrectiveActionandPreventiveAction）等活動(dòng)。質(zhì)量控制ICHE6將質(zhì)量控制定義為“質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動(dòng)，以查證與臨床試驗(yàn)有關(guān)的活動(dòng)都符合質(zhì)量要求?！迸R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制適用于數(shù)據(jù)處理的每一個(gè)方面，如臨床研究中心、數(shù)據(jù)監(jiān)查、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生命周期過程和數(shù)據(jù)的處理過程。（1）臨床研究中心和質(zhì)量控制所有臨床研究人員應(yīng)具有資質(zhì)并受到培訓(xùn)。制定質(zhì)量控制程序，例如：安全性：臨床研究人員受到培訓(xùn)，且遵照權(quán)限管理程序。設(shè)備：臨床研究人員遵照程序確保設(shè)備和數(shù)據(jù)安全并適當(dāng)儲(chǔ)存。數(shù)據(jù)私密性：確保遵照程序保護(hù)受試者私密性。質(zhì)量審核：臨床研究人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部審核。存儲(chǔ)和歸檔：確保數(shù)據(jù)和文件存儲(chǔ)歸檔。2）監(jiān)查和質(zhì)量控制臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查是質(zhì)量控制中最?？紤]的環(huán)節(jié)，包括：CRF數(shù)據(jù)審核電子數(shù)據(jù)完整性：確認(rèn)電子數(shù)據(jù)是充分、完整和準(zhǔn)確的。程序化的數(shù)據(jù)核查：確認(rèn)方案依從性、受試者安全性?？伤菰葱?原始數(shù)據(jù)審核：確認(rèn)原始文件完整以發(fā)現(xiàn)未報(bào)告數(shù)據(jù)（如不良事件）。?計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的適當(dāng)使用：確認(rèn)工作人員受到培訓(xùn)，使用權(quán)限管理，且能正常使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)完成分配的任務(wù)。（3）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的生命周期過程和質(zhì)量控制如使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，須讓其滿足試驗(yàn)和工作人員的需求。在系統(tǒng)生命周期的每一步都需執(zhí)行質(zhì)量控制，以確保所有要求都被記錄、測(cè)試和滿足。例如：要求：確保系統(tǒng)的運(yùn)行和維持涵蓋了所有用戶以及技術(shù)的、商業(yè)的和監(jiān)管部門的要求。系統(tǒng)驗(yàn)證過程：確保系統(tǒng)遵循確定的程序進(jìn)行驗(yàn)證，且記錄完整準(zhǔn)確。變更控制：系統(tǒng)的生命周期過程中所有的變更都需評(píng)估和測(cè)試。（4）數(shù)據(jù)處理過程和質(zhì)量控制通常從CRF的質(zhì)量開始控制，考慮的因素包括：設(shè)計(jì)恰當(dāng)、遵從方案、數(shù)據(jù)收集環(huán)境和培訓(xùn)等。質(zhì)量控制核查舉例：數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)數(shù)據(jù)有效范圍核查邏輯核查安全性核查10在數(shù)據(jù)管理中，數(shù)據(jù)管理員的兩個(gè)不同工作性質(zhì)決定了兩種質(zhì)量控制方式：過程質(zhì)控（in-processQC）和實(shí)時(shí)在線質(zhì)控（on-lineQC）。對(duì)于設(shè)計(jì)工作的質(zhì)量控制，如CRF設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)以及邏輯檢驗(yàn)的建立等，一般多采用過程質(zhì)控的方法。過程質(zhì)控提供產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的每一個(gè)階段質(zhì)量狀況，以保證每一階段的質(zhì)量都是可靠的。例如，邏輯檢驗(yàn)的質(zhì)量控制就是通過錄入不同的測(cè)試數(shù)據(jù)來(lái)檢查該邏輯檢驗(yàn)的計(jì)算機(jī)程序能否正確地捕捉到“問題”數(shù)據(jù)。如果不能，則該邏輯檢驗(yàn)需要修改并再次測(cè)試，直到正確為止。當(dāng)邏輯檢驗(yàn)可以捕捉到“問題”數(shù)據(jù)后，該檢驗(yàn)就可以進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境。臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段的質(zhì)量控制，一般多采用實(shí)時(shí)在線質(zhì)控。實(shí)時(shí)在線質(zhì)控是計(jì)算某一時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤率來(lái)評(píng)估數(shù)據(jù)的質(zhì)量。例如，實(shí)時(shí)在線質(zhì)控報(bào)告顯示有3個(gè)受試者已經(jīng)按計(jì)劃完成了整個(gè)試驗(yàn)，但這些受試者的某一訪視的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)仍未錄入。因此，要求數(shù)據(jù)管理員及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)并適時(shí)啟動(dòng)質(zhì)疑機(jī)制。6.1.2質(zhì)量保證ICHE6將質(zhì)量保證定義為：”為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、留檔（記錄）以及報(bào)告都符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和適用的監(jiān)管要求所建立的所有有計(jì)劃、成體系的行為?！贝蟛糠稚贽k者或CRO等都有獨(dú)立的數(shù)據(jù)質(zhì)量保證部門，其主要任務(wù)是建立質(zhì)量管理體系，即制定質(zhì)量方針、質(zhì)量手冊(cè)與計(jì)劃、標(biāo)準(zhǔn)操作程序等，評(píng)估數(shù)據(jù)管理過程是否達(dá)到規(guī)定的要求，是否按程序執(zhí)行，同時(shí)稽查數(shù)據(jù)質(zhì)量。1）標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）SOP是為達(dá)到均一性，完成一個(gè)特定職責(zé)而制定的詳細(xì)書面說明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，盡可能降低臨床試驗(yàn)的誤差或偏差，并確保研究資料的真實(shí)可靠，以提高臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量。一般來(lái)說，數(shù)據(jù)管理的SOP均會(huì)包括以下內(nèi)容：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃CRF設(shè)計(jì)CRF填寫指南數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與設(shè)計(jì)邏輯檢驗(yàn)的建立CRF追蹤數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)核查與清理外部電子數(shù)據(jù)的管理醫(yī)學(xué)編碼SAE一致性核查數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)庫(kù)的鎖定與解鎖數(shù)據(jù)的保存與歸檔數(shù)據(jù)的安全性CRO的選擇與管理人員培訓(xùn)等。SOP的建立應(yīng)能覆蓋數(shù)據(jù)管理的所有過程，但重要的是對(duì)所建立的SOP的遵守。SOP制訂不會(huì)一步到位，需要在實(shí)踐中不斷地完善和發(fā)展。（2）稽查申辦者還應(yīng)設(shè)立稽查部門，由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對(duì)質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報(bào)告是否與已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案、SOP、以及GCP相一致，了解誤解或錯(cuò)誤發(fā)生的原因，并提出預(yù)防及改正的建議。數(shù)據(jù)管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗(yàn)，而且要熟悉數(shù)據(jù)管理的過程以及相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，特別要熟悉監(jiān)管部門對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和要求。數(shù)據(jù)管理稽查是評(píng)價(jià)整個(gè)數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量系統(tǒng)，它包括三個(gè)層次：?具有符合監(jiān)管部門要求的數(shù)據(jù)管理SOP。?應(yīng)提供書面文件記錄對(duì)SOP的遵守情況（如遵守?cái)?shù)據(jù)庫(kù)鎖定SOP時(shí)產(chǎn)生的過程記錄）。?在以上基礎(chǔ)上，還有其他客觀的證據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)處理過程能夠產(chǎn)生可信賴的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并可用于統(tǒng)計(jì)分析和申報(bào)等。對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查，一般關(guān)注四個(gè)部分：研究文件、數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)、臨床研究報(bào)告。與數(shù)據(jù)管理稽查有關(guān)的文件主要有：數(shù)據(jù)管理員的簡(jiǎn)歷和培訓(xùn)記錄、數(shù)據(jù)管理各崗位的描述與要求、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、接收CRF的記錄、數(shù)據(jù)核查清理的記錄和清單、數(shù)據(jù)庫(kù)的變更控制記錄、邏輯檢驗(yàn)的變更控制記錄等。數(shù)據(jù)稽查的主要內(nèi)容包括：CRF數(shù)據(jù)的缺失、CRF數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的差異等。醫(yī)學(xué)編碼直接影響到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的報(bào)告，因而也是稽查的重點(diǎn)。有些數(shù)據(jù)管理員也負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)列表或匯總圖表的建立和質(zhì)量控制?；榱斜砘騾R總圖表的主要內(nèi)容有：圖標(biāo)的標(biāo)題、注腳及其樣式是否符合統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求；列表數(shù)據(jù)與CRF中的數(shù)據(jù)是否一致；匯總圖表數(shù)據(jù)與列表數(shù)據(jù)是否一致等。臨床研究報(bào)告的稽查注重報(bào)告的書寫和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均遵守研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求，以及研究報(bào)告內(nèi)容11的準(zhǔn)確性(所有數(shù)據(jù)與源文件一致)和報(bào)告格式的合理性(符合臨床試驗(yàn)報(bào)告的要求)。(3)糾正和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)根本原因的分析以及糾正和預(yù)防措施是質(zhì)量系統(tǒng)的基礎(chǔ)，CAPA是質(zhì)量持續(xù)改善的核心。糾正措施是指針對(duì)已存在的不符合或不期望的現(xiàn)象，消除其根本原因所采取的措施，防止重復(fù)出現(xiàn)(Recurrence)。預(yù)防措施是指針對(duì)潛在的不符合或潛在不期望的現(xiàn)象，消除其原因所采取的措施，防止發(fā)生(Occurrence)。深刻了解數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理工作過程有利于建立有效的CAPA系統(tǒng)，從而加強(qiáng)質(zhì)量管理體系，保證數(shù)據(jù)管理所有過程的產(chǎn)出都是符合臨床試驗(yàn)的目的，以及確保受試者安全以及數(shù)據(jù)的完整性。衡量CAPA系統(tǒng)內(nèi)的某個(gè)系統(tǒng)或某個(gè)過程是否符合試驗(yàn)?zāi)康?，需要全面了解?shù)據(jù)管理相關(guān)的投入、產(chǎn)出、控制和資源等。對(duì)一個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的有效性和效果的評(píng)估，包括定義相關(guān)的評(píng)價(jià)措施以及反饋。6.2質(zhì)量評(píng)估獲得高質(zhì)量的真實(shí)數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的目的。良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該達(dá)到以下要求：ALCOA：可歸因性(Attributable),易讀性(Legible),同時(shí)性(Contemporaneous),原始性(Original),準(zhǔn)確性(Accurate)。ALCOA+：持久性(Enduring)，完整性(Complete)，一致性(Consistent)。數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實(shí)和可靠是達(dá)到良好數(shù)據(jù)質(zhì)量的最基本的要求。評(píng)估數(shù)據(jù)質(zhì)量的指標(biāo)可以包括：錄入和報(bào)告數(shù)據(jù)的時(shí)間監(jiān)查員或稽查員確認(rèn)有問題的觀測(cè)的數(shù)量，或糾正的數(shù)量解決質(zhì)疑問題所需的時(shí)間CRF審核所需時(shí)間數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的數(shù)量臨床試驗(yàn)中所收集的數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤必須盡可能少，使其能支持該臨床試驗(yàn)得出的發(fā)現(xiàn)或結(jié)論。通過發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)移和處理中的錯(cuò)誤，對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行定量，并評(píng)估其對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果正確性的影響是必要的。錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)是指不能代表數(shù)據(jù)的真值。數(shù)據(jù)錯(cuò)誤地來(lái)源或原因可以包括臨床研究中心的抄寫錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)處理錯(cuò)誤、不明確的問題產(chǎn)生無(wú)意的錯(cuò)誤，或要求的時(shí)間窗外進(jìn)行的數(shù)據(jù)采集等。錯(cuò)誤的根本原因包括理解錯(cuò)誤、操作錯(cuò)誤、管理不當(dāng)、疏忽和欺騙等。發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤的主要方法有源數(shù)據(jù)核查、邏輯檢驗(yàn)、數(shù)據(jù)核實(shí)、匯總統(tǒng)計(jì)、CRF與數(shù)據(jù)庫(kù)核對(duì)等。評(píng)估數(shù)據(jù)質(zhì)量最常用的方法是計(jì)算錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的發(fā)生率，即錯(cuò)誤率。錯(cuò)誤率=發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤數(shù)/所檢察的數(shù)據(jù)項(xiàng)總和。對(duì)于CRF中關(guān)鍵指標(biāo)核查，將對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行100%的復(fù)查，與CRF及疑問表進(jìn)行核對(duì)，發(fā)現(xiàn)的所有錯(cuò)誤將被更正。對(duì)于非關(guān)鍵指標(biāo)的核查，如果總病例數(shù)大于100,將隨機(jī)抽取10%的病例進(jìn)行復(fù)查；如果小于100例，則抽取例數(shù)為總病例數(shù)的平方根進(jìn)行復(fù)查。將數(shù)據(jù)庫(kù)與CRF及疑問表進(jìn)行核對(duì)，可接受的錯(cuò)誤率為：數(shù)值變量不超過0.2%；文本變量不超過0.5%。如錯(cuò)誤率超過此標(biāo)準(zhǔn)，將進(jìn)行100%核對(duì)。,關(guān)鍵指標(biāo)、非關(guān)鍵指標(biāo)的界定，審研究者「申辦者以及統(tǒng)計(jì)人員共同討論決定。七、安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件報(bào)告臨床試驗(yàn)的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是，確定、研究、建立或證實(shí)一種研究產(chǎn)品的安全性特征。試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告應(yīng)該支持該目的。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告中，安全性數(shù)據(jù)經(jīng)常是最具挑戰(zhàn)性的。許多研究機(jī)構(gòu)設(shè)立了數(shù)據(jù)安全和監(jiān)查委員會(huì)(DSMB,DataSafetyandMonitoringBoard)，對(duì)臨床試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。該委員會(huì)由獨(dú)立于實(shí)施研究、中期分析和數(shù)據(jù)核查的人員組成，可以設(shè)盲，也可以不設(shè)盲。數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)可由以下原因作出暫停正在實(shí)施的研究的建議或決定：(1)極其顯著的療效；(2)不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)；(3)無(wú)效。該委員會(huì)也可以推薦對(duì)正在實(shí)施的研究進(jìn)行更改，比如