多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理

多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理第一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日治療方案的選擇根據(jù)收益、風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行治療藥物選擇、患者的監(jiān)測(cè)、預(yù)防不良反應(yīng)的措施根據(jù)不同患者并存疾病考慮獲益性選擇—年齡—骨病—腎功能—其他容易導(dǎo)致AE的因素（如糖尿?。┑诙?yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于藥物不良反應(yīng)的管理

提高治療耐受性的策略

關(guān)于足程治療的管理目錄第三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日MM常用藥物及不良反應(yīng)類型藥品不良反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺PN,鎮(zhèn)靜，VTE,幻覺，消化道癥狀，骨髓抑制，便秘來那度胺骨髓抑制，VTE,第二腫瘤，便秘，口干，皮疹，消化道癥狀蛋白酶體抑制劑硼替佐米PN，PLT減少，帶狀皰疹，消化道癥狀骨病治療雙磷酸鹽腎毒性，頜骨壞死，貧血，低鈣血癥傳統(tǒng)化療藥物激素（地塞米松，強(qiáng)的松）高血糖，高血壓，骨質(zhì)疏松，精神癥狀，消化道粘膜病變阿霉素心臟毒性，骨髓抑制，消化道癥狀，皮疹，肝損害馬法蘭骨髓抑制，消化道癥狀長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性，脫發(fā)環(huán)磷酰胺骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，出血性膀胱炎，多發(fā)性骨髓瘤現(xiàn)狀與進(jìn)展(2010).人民軍醫(yī)出版社[M].2010第四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日與新藥相關(guān)的不良反應(yīng)周圍神經(jīng)病變血栓3/4級(jí)骨髓抑制沙利度胺有有

無來那度胺少量有有（劑量依賴性）硼替佐米有無有（短暫的）AEs=Adverseevents;MM=Multiplemyeloma.1.RichardsonPG,etal.Oncologist.2007;12:664-684.第五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日與新藥相關(guān)的PN處理主要類型可逆性硼替佐米感覺神經(jīng)可逆沙利度胺感覺運(yùn)動(dòng)/神經(jīng)軸突不可逆？DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11:1086:1095RichardsonP,etal.Leukemia2011,23Dec[Epubaheadofprint]第六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日硼替佐米引起PN的特征5個(gè)療程之后，PN無顯著增加JPeripherNervSyst.2008;13:27-46.第七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日沙利度胺引起的PN用藥6個(gè)月后，PN風(fēng)險(xiǎn)增加；一項(xiàng)試驗(yàn)入組了75例RRMM患者：6個(gè)月時(shí)，PN發(fā)生率38%12個(gè)月時(shí)，PN發(fā)生率73%MileshkinL,etal.JClinOncol.2006;20;24(27):4507-4514第八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日周圍神經(jīng)病變的定義分級(jí)定義1級(jí)正常2級(jí)深腱反射消失或感覺異常，但不影響功能3級(jí)客觀感覺喪失或感覺異常，影響功能，但不妨礙日常生活4級(jí)感覺喪失或感覺異常，妨礙日常生活*NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,Version3.0,Dec.2003第九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日PN處理-1

對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)

定期評(píng)估---每次用藥前---治療期間用特異性的問題積極詢問患者相關(guān)的癥狀

患者很少自己表述不適癥狀—這些癥狀很難描述

在難以確定外周神經(jīng)病等級(jí)時(shí)—選擇高一級(jí)別多發(fā)性骨髓瘤理論與實(shí)踐(2011).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社[M].2011第十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日PN處理-2

用神經(jīng)毒性評(píng)估工具對(duì)患者PN情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)調(diào)查問卷提高了患者對(duì)PN癥狀的知曉率并且為追蹤其變化提供了模板問題完全沒有稍微有點(diǎn)有一些相當(dāng)多非常嚴(yán)重我的手/腳有麻木、刺痛感我有耳鳴我扣鈕扣有困難我對(duì)感覺手中小物品形狀有困難我行走有困難ColsonK,etal.CancerNurs.2008;31:239-249.第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日PN處理-3—延長(zhǎng)給藥間隔或調(diào)整給藥劑量VELCADE（bortezomib）forinjectioninvestigator’sBrochureEdition15第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日一般患者的風(fēng)險(xiǎn)因素高血粘度存在靜脈血栓栓塞的既往史或家族史其他風(fēng)險(xiǎn)因素

肥胖（BMI≥30）

合并癥：心臟?。宦阅I臟??；糖尿?。患毙愿腥?/p>

長(zhǎng)期臥床骨髓瘤治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素阿霉素大劑量地塞米松（≥480mg）聯(lián)合化療其他治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素紅細(xì)胞刺激因子激素替代治療應(yīng)用Thalidomide和Lenalidomide的MM患者

靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估BMI=Bodymassindex;MM=Multiplemyeloma;VTE=Venousthromboembolism.PalumboA,etal.Leukemia.2008;22:414-423.第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日與Thalidomide或Lenalidomide相關(guān)的深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理方法聯(lián)合化療避免阿霉素Bortezomib有保護(hù)性作用激素應(yīng)用減少激素劑量促紅細(xì)胞生成素謹(jǐn)慎性使用免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)管理方法DVT=Deepveinthrombosis;IMiD=Immunomodulatorydrug.

aLowerrateofthromboemboliceventsinpatientsreceivinglow-vshigh-dosedexamethasone(E4A03trial).1.KnightR,etal.NEnglJMed.2006;354:2079-2080;2.ZonderJA,etal.Blood.2006;108:403;3.RajkumarSV,etal.ASCO2006;Abstract7517;

4.RajkumarSV,etal.ASH2007;Abstract74.第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日血栓栓塞并發(fā)癥的處理對(duì)應(yīng)用IMID患者血栓并發(fā)癥的預(yù)防：ASCO指南及專家推薦1-4VTE風(fēng)險(xiǎn)因素≤1級(jí)給予阿司匹林

VTE風(fēng)險(xiǎn)因素≥2級(jí)給予低分子肝素聯(lián)用大劑量地塞米松或阿霉素的患者給予低分子肝素全量的華法林：可作為低分子肝素的替代，但目前數(shù)據(jù)有限隨機(jī)研究:在接受Thalidomide治療患者中這3種預(yù)防性用藥的血栓事件發(fā)生率無明顯差異5低分子肝素和阿司匹林預(yù)防用藥減少了Lenalidomide發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)61.PalumboA,etal.Leukemia.2008;22:414–423;2.LymanGH,etal.JClinOncol.2007;25:5490–5505;3.;4.PalumboA,etal.AnnHematol.2010;89:803-811;5.CavoM,etal.ASH2008;Abstract3017;6.CavalloF,etal.ASH2010;Abstract1092.第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日骨髓抑制---血小板減少：劑量調(diào)整方法Lenalidomide1

—血小板<3萬：停止治療

—血小板恢復(fù)至3萬以上：起始劑量15mg/d

—下一次血小板下降至3萬以下停止治療,再次開始劑量較前次劑量減少5mg直至血小板恢復(fù)至3萬以上Bortezomib2-4

—短暫性的血小板減少—

1-3級(jí)：全量使用，必要時(shí)血小板輸注—3-4級(jí)：暫時(shí)停用直至恢復(fù)，重新使用時(shí)減量25%1.Revlimid[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2010;2.Velcade[packageinsert].Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2011;3.ColsonK,etal.ClinJOncolNurs.2004;8:473-480;4.LonialS,etal.Blood.2005;106:3777-3784.第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日MM-015IFMCALGBAllstudies*n(%)MPR-R

(n=150)MPR

(n=152)PBO(n=153)Len

(n=306)PBO

(n=302)Len

(n=216)PBO

(n=210)Len

(n=824)PBO

(n=665)Medianfollow-up36months35months25monthsAML4(2.7)2(1.3)03(1.0)2(0.7)4(1.9)013(1.6)2(0.3)MDS02(1.3)1(0.7)2(0.7)03(1.4)07(0.8)1(0.2)MDStoAML1(0.7)1(0.7)000002(0.2)0B-ALL&Hodgkinlymphoma0006(2.0)02(0.9)08(1.0)0Otherhematol.malignancies2(1.3)0000002(0.2)0Total*hematol.malignancies7(4.7)5(3.3)1(0.7)11(3.6)2(0.7)9(4.2)032(3.9)3(0.5)Solidtumors5(3.3)4(2.6)3(2.0)6(2.0)1(0.3)8(3.7)4(1.9)23(2.8)8(1.2)Total*invasiveSPMs12(8.0)9(5.9)4(2.6)17(5.6)3(1.0)17(7.9)4(1.9)55(6.7)11(1.7)Non-melanomaskinmalignancies1(0.7)4(2.6)5(3.3)4(1.3)2(0.7)2(0.9)2(1.0)11(1.3)9(1.4)Total*allSPMs13(8.7)12(7.9)9(5.2)19(6.2)5(1.7)19(8.8)6(2.9)63(7.6)20(3.0)*TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM.PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM(eg,2typesofSPM)ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal.來那度胺治療初治MM患者繼發(fā)腫瘤（SPM）的發(fā)生第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日雙磷酸鹽治療所致下頜骨壞死內(nèi)科及口腔科的協(xié)作非手術(shù)治療以避免對(duì)頜骨進(jìn)一步損傷盡量小的清創(chuàng)手術(shù)局部保護(hù)措施（保護(hù)暴露的骨和組織）抗生素治療停止高活性雙膦酸鹽治療（權(quán)衡受益和風(fēng)險(xiǎn)后決定）不建議高壓吸氧不建議活檢（除非懷疑腫瘤轉(zhuǎn)移）JournalofOncologyPracticeJan.2006,ASCOPublication第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日其他主要不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)（腹瀉等）腫瘤溶解綜合征（TLS）帶狀皰疹（正在接受硼替佐米聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療的MM患者，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物以減少帶狀皰疹發(fā)生）第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于藥物不良反應(yīng)的管理

提高治療耐受性的策略

關(guān)于足程治療的管理目錄第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日提高治療耐受性的策略調(diào)整用藥方法--調(diào)整用藥頻率

--調(diào)整用藥劑量

改變給藥途徑第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日硼替佐米靈活的給藥方法和給藥劑量第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日VMPⅢ期相關(guān)臨床研究匯總30weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weekly5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib:d1,8,22,29ineachcycleonce-weekly24weeksVMPVISTA1-39x5weekcycles(9x35d)Bortezomibond1,8,15,22ineachcycle;

once-weekly

54weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib;twice-weeklyVMP5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib;once-weekly45weeksGIMEMA4,525weeks6weeksUpto3years5x5weekcycles(5x35d)Bortezomib:d1,8,15,22ineachcycleonce-weekly1x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weeklyBortezomib:every3monthsone21-dcycle(d1,4,8,11)PETHEMA/GEM6VMP1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日硼替佐米一周一次的累積給藥量與一周兩次相同研究計(jì)劃給藥總量實(shí)際給藥總量VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,767.6mg/m238.5mg/m2VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

46.8mg/m239.4mg/m2PETHEMA/GEM6,736.4mg/m2n/aGIMEMA4

twice-weeklyonce-weeklyPlanneddose67.6mg/m246.8mg/m2

Delivereddose

40.1mg/m239.4mg/m2

**Estimatedtotalmgperpatient68mg67mg**Estimatedwithaveragepatient1.7m21.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日硼替佐米一周一次療效相當(dāng)?shù)褪苄愿纳芐tudydetailsEfficacySensoryPNDiscont.duetoPNDiscont.duetoAEsoverallORRCRMedianPFS3-yrOSAllgradesGrade3/4VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,771%30%21.7m68.5%47%13%14%*34%VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

79%23%27m87%22%2%4%17%PETHEMA/GEM6,780%20%34m74%n/a7%n/a12%?1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-9172.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259-22664.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-51095.Bringhenetal.Blood2010;116:4745-47536.Mateosetal.LancetOncol2010;11:934-9417.Mateosetal.Haematologica2011;96(s1):S81(AbstractP-175);posterpresentationatIMW2011?DiscontinuationsduetoSAEs*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日血研所使用萬珂一周一次的臨床經(jīng)驗(yàn)第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日54例患者隨機(jī)分為兩組：1.3mg/m2(n=26)或1.0mg/m2(n=28)2個(gè)療程時(shí)疾病進(jìn)展或4個(gè)療程時(shí)疾病穩(wěn)定的患者，可以加上地塞米松治療。中位既往3線治療失?。?8%接受過SCT）。21天為1個(gè)療程。第1、4、8和11天給藥，休息10天，最多應(yīng)用8療程總緩解率由獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)判定，采用Bladé等制定的EBMT判定標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期:CREST試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)療效對(duì)比CREST分組萬珂劑量ORR中位TTP中位OS1.3mg/m250%1.0mg/m233%1.3mg/m262%11.7月60月1.0mg/m244%7.0月26.7月硼替佐米單藥硼替佐米+/-地塞米松1.3mg/m2組的療效明顯優(yōu)于1.0mg/m2組Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.JagannathASH2007,abstract#2717第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日兩個(gè)劑量組的安全性對(duì)比Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.Ⅱ期:CREST試驗(yàn)第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日基于硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案硼替佐米靈活給藥：小結(jié)對(duì)于高齡或嚴(yán)重合并癥不適合做移植的初治患者，一周一次（1.3mg/m2）的給藥方法，在不影響療效的前提下，提高了患者治療耐受性。一周一次（1.3mg/m2）的方法提高了患者的治療療程數(shù)，使患者用藥總量達(dá)到VISTA研究的總量對(duì)于復(fù)發(fā)難治的MM患者，推薦初始給藥方法為一周兩次（1.3mg/m2），若患者無法耐受，可調(diào)整給藥方法為一周一次（1.3mg/m2），同時(shí)延長(zhǎng)療程，保證給藥總量。第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日Ⅲ期前瞻性的隨機(jī)國(guó)際研究（MMY-3021）在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中比較硼替佐米皮下和靜脈給藥方式的療效和安全性

PhilippeMoreau,1HalynaPylypenko,2SebastianGrosicki,3 EvgeniyKaramanesht,4XavierLeleu,5MariaGrishunina,6 GrigoriyRekhtman,7ZvenyslavaMasliak,8TadeuszRobak,9AnnaShubina,10Jean-PaulFermand,11MartinKropff,12JamesCavet,13 Dixie-LeeEsseltine,14HuaibaoFeng,15DonnaSkee,15 HelgivandeVelde,16WilliamDeraedt,16Jean-LucHarousseau171UniversityHospital,Nantes,France;2CherkassyRegionalOncologyDispensary,Cherkassy,Ukraine;

3OddzialHematologicznyZSM,Chorzow,Poland;4KievBMTCenter,Kiev,Ukraine;5HopitalHuriez,CHRU, Lille,France;6NizhniyNovgorodRegionClinicalHospital,NizhniyNovgorod,Russia;7KhmelnitskiyRegionalHospital,Khmelnitskiy,Ukraine;8SIInstituteofBloodPathologyandTransfusionMedicineUAMS, Lviv,Ukraine;9MedicalUniversityofLodz,Lodz,Poland;10S.P.BotkinMoscowCityClinicalHospital, Moscow,Russia;11HopitalSaint-Louis,Paris,France;12UniversityofMünster,Münster,Germany;13The ChristieNHSFoundationTrust,Manchester,UK;14MillenniumPharmaceuticalsInc.,Cambridge,MA,USA;

15Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Raritan,NJ,USA;16Johnson&Johnson PharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium;17CentreRenéGauducheau,Nantes/St Herblain,France

Moreauetal.LancetOncol2011第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日MMY-3021研究結(jié)果：反應(yīng)率靜脈(n=73)*

皮下 (n=145)*首要研究終點(diǎn):4療程后反應(yīng)率(單獨(dú)使用硼替佐米)ORRCR≥nCR≥VGPR42% 8%14%16%42% 6%12%17%8個(gè)療程后的反應(yīng)率(硼替佐米+/-地塞米松)ORRCR≥nCR≥VGPR52%12%22%25%52%10%20%25%硼替佐米靜脈和皮下給藥方案得到了類似的療效Moreauetal.LancetOncol2011[Epubaheadofprint]*n=4notevaluableforresponse,n=3inSCgroup,n=1inIVgroup第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日MMY-3021研究結(jié)果：反應(yīng)時(shí)間、緩解時(shí)間、PFS靜脈皮下p中位反應(yīng)時(shí)間(月)*達(dá)到最大療效時(shí)間(月)*中位緩解時(shí)間(月)1.41.58.71.41.69.7TTP至疾病進(jìn)展時(shí)間(月)PFS無病生存期(月)1年生存率(%)

9.4 8.076.710.410.272.60.3870.2950.504硼替佐米靜脈和皮下給藥方案得到了類似的療效MoreauP,etal.LancetOncol.2011[Epubaheadofprint]*反應(yīng)患者第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日MMY-3021研究:不良反應(yīng)靜脈(n=74)皮下(n=147)不良反應(yīng)%9995AEs,≥3級(jí),%7057治療相關(guān)的AE,≥3級(jí),%5539因AEs導(dǎo)致的硼替佐米減量,%4331因AEs導(dǎo)致的停藥,%2722Moreauetal.LancetOncol2011[Epubaheadofprint]第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

靜脈 (n=74)

皮下 (n=147)P*PN事件,%53380.0442級(jí),%3級(jí),%411624 60.0120.026出現(xiàn)PN的時(shí)間,月4.4NE首次出現(xiàn)PN的累積劑量,mg/m225.141.0PN風(fēng)險(xiǎn)因素,%PN基線1級(jí)基礎(chǔ)糖尿病之前接受過損傷神經(jīng)的藥物治療281185231386*P-valuesbasedon2-sidedFisher’sexacttest皮下給藥中各級(jí)周圍神經(jīng)病變，2級(jí)，3級(jí)PN事件都顯著降低Moreauetal.LancetOncol2011[Epubaheadofprint]MMY-3021研究:不良反應(yīng)第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日血研所關(guān)于萬珂皮下給藥的體會(huì)第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于藥物不良反應(yīng)的管理

提高治療耐受性的策略

關(guān)于足程治療的管理目錄第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，20