腎臟替代治療和抗凝

腎臟替代治療和抗凝如今，多達(dá)20%的重癥監(jiān)護(hù)病房患者需要腎臟替代療法（RRT）,而持續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）是首選技術(shù)。在CRRT中，必須有效地對(duì)體外回路進(jìn)行抗凝，以防止回路或過(guò)濾器凝結(jié)并保持過(guò)濾器性能。目前，CRRT有多種全身性和區(qū)域性抗凝模式。在世界范圍內(nèi)，普通肝素是使用最廣泛的抗凝劑。所有全身性抗凝不佳均與嚴(yán)重的不良反應(yīng)有關(guān)。最重要的是出血并發(fā)癥和肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT-II）。檸檬酸局部抗凝（RCA）是一種安全有效的技術(shù)。與全身性抗凝相比，RCA可以延長(zhǎng)過(guò)濾器運(yùn)行時(shí)間，減少出血并發(fā)癥，可以有效控制酸堿狀態(tài)，并減少諸如HIT-II的不良事件。如今，RCA可被推薦為大多數(shù)需要CRRT的危重患者的首選治療方法。重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中多達(dá)50%的重癥患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）。今天，所有ICU患者中約有10-20%需要腎臟替代治療（RRT）。那些患者的最佳RRT仍然是一個(gè)爭(zhēng)論的問(wèn)題。然而，由于改善的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和更好的容量控制，連續(xù)腎替代療法（CRRT）比間歇療法更可取。在CRRT期間，必須對(duì)體外回路進(jìn)行有效的抗凝，以防止回路或過(guò)濾器凝結(jié)并保持過(guò)濾器性能?；芈穬?nèi)的血液凝結(jié)會(huì)降低溶質(zhì)清除率，并可能導(dǎo)致失血。另外，較短的過(guò)濾器壽命會(huì)增加工作量和總體處理成本。直到最近，最常用的抗凝方式是全身應(yīng)用普通肝素（UFH）或其他抗凝劑。顯然，對(duì)于任何全身性抗凝劑而言，防止體外回路中凝結(jié)所需的劑量也會(huì)削弱患者的凝血功能。因此，全身性抗凝劑通常會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于經(jīng)常有凝血功能受損和血小板計(jì)數(shù)降低的重癥患者，出血風(fēng)險(xiǎn)甚至更高。出血并發(fā)癥可能最致命，但在任何情況下都會(huì)增加輸血需求并增加與輸血相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，全身性抗凝的患者會(huì)在“Scylla和Charybdis”之間移動(dòng)，即，抗凝和出血過(guò)多的風(fēng)險(xiǎn)與抗凝效率低下，反復(fù)過(guò)濾器凝結(jié)和輸送失敗有關(guān)。病因中最具威脅性的風(fēng)險(xiǎn)是出血，經(jīng)過(guò)單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，許多患者未接受任何抗凝治療。不出所料，其中的過(guò)濾器運(yùn)行時(shí)間很短。如今，針對(duì)抗凝劑的新策略僅限于體外循環(huán)。有區(qū)域肝素-魚(yú)精蛋白抗凝（RHPA），但最有前途的方法是區(qū)域檸檬酸鹽抗凝（RCA）。在這篇綜述中，我們將討論針對(duì)CRRT的最相關(guān)的抗凝策略，重點(diǎn)是RCA。全身抗凝CRRT普通肝素UFH是一種葡糖氨基聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖酸的重復(fù)硫酸化的二糖構(gòu)成。它由內(nèi)皮細(xì)胞，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞合成。肝素增加了酶抑制劑抗凝血酶III（ATIII）的活性，從而增強(qiáng)了ATIII抑制Xa因子（Stuart-Prower因子），IIa（凝血酶），IXa，Xia和XIIa的活性的能力。如今，肝素已成為危重患者抗凝的標(biāo)準(zhǔn)藥物。它的主要優(yōu)點(diǎn)包括低成本，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（凝血酶原時(shí)間，aPTT）和床旁檢測(cè)（活化凝血時(shí)間，ACT）監(jiān)測(cè)其效果的廣泛可能性。此外，肝素可以通過(guò)魚(yú)精蛋白的給予立即拮抗。由于這些原因，肝素一直是最常用的抗凝在CRRT了幾十年。盡管已在臨床實(shí)踐中實(shí)施，但CRRT中的全身性肝素抗凝治療表現(xiàn)出一些主要和次要的不良反應(yīng)，包括出血事件，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT-II），促炎作用以及由于肝素耐藥性導(dǎo)致的無(wú)效抗凝作用。出血事件在危重疾病期間，患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加（例如，先前的手術(shù)，創(chuàng)傷，凝血病）。因此，肝素的全身抗凝治療可增加這些患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。全身肝素治療CRRT時(shí)，有5-40%的患者發(fā)生出血事件，并且已經(jīng)描述了致命的出血并發(fā)癥。與RCA相比，全身性肝素抗凝治療中出血事件更頻繁發(fā)生。圖1總結(jié)了比較肝素與RCA的研究得出的出血事件發(fā)生頻率。肝素誘導(dǎo)的血小板減少作為全身性肝素治療的不利影響，肝素和血小板因子4（PF4）的復(fù)合物可以觸發(fā)針對(duì)這些復(fù)合物的抗體的產(chǎn)生。在醫(yī)學(xué)和外科手術(shù)患者中，這種抗體產(chǎn)生的發(fā)生率在8%和17%之間變化。肝素-PF4復(fù)合物的抗體可以與血小板質(zhì)膜上的FcYRIIA受體結(jié)合。這種結(jié)合激活血小板，導(dǎo)致促凝顆粒的釋放。隨后導(dǎo)致血栓形成狀態(tài)，可能危及生命，血栓形成或血栓栓塞。幾項(xiàng)研究表明，與RCA相比，全身肝素治療的患者HIT-II發(fā)生率更高。肝素和炎癥ATIII通過(guò)在膿毒癥中保持微血管完整性發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)其免受隨后的器官功能障礙。通過(guò)肝素結(jié)合，ATIII的保護(hù)作用減弱。除了ATIII介導(dǎo)的肝素對(duì)炎癥的作用外，肝素本身還具有促炎和抗炎作用。肝素特別是在敗血病患者中使用肝素是否具有保護(hù)性或有害性仍存在爭(zhēng)議。肝素抵抗患者之間肝素反應(yīng)的差異很大。當(dāng)每天總劑量超過(guò)35,0IU靜脈UFH需將aPTT延長(zhǎng)至正常平均值1.5-2倍時(shí)，建議使用“肝素抵抗”一詞。肝素耐藥性可能由ATIII缺乏癥介導(dǎo)。先天性AT【缺乏癥很少見(jiàn)（1：20-1：50），許多臨床情況（例如圍手術(shù)期出血，休克，肝硬化，血液透析本身）可導(dǎo)致ATIII水平降低并最終導(dǎo)致抗凝治療效率低下肝素可減少過(guò)濾器的使用壽命。肝素抗性也可以獨(dú)立于ATIII而發(fā)展。原因是肝素與各種肝素結(jié)合分子（例如PF4,膠原蛋白，生長(zhǎng)因子）或酶（例如彈性蛋白酶）的結(jié)合。此外，尤其是在心臟外科手術(shù)患者中，經(jīng)常觀察到VIII因子水平升高。然后，肝素與因子VIII的結(jié)合可以促進(jìn)肝素耐藥性的發(fā)展。肝素耐藥性可能導(dǎo)致CRRT的抗凝無(wú)效，并導(dǎo)致過(guò)濾器使用壽命縮短。臨床實(shí)踐在CRRT期間，可以通過(guò)單獨(dú)的管線或直接將肝素注入體外回路。在大多數(shù)情況下，選擇直接輸注到CRRT回路的動(dòng)脈端?；驹硎牵罡叩母嗡貪舛却嬖谟陬A(yù)濾器部位，因此在主要激活凝血系統(tǒng)的部位。但是，這種應(yīng)用模式的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)尚未得到證實(shí)。肝素作用可以通過(guò)aPTT測(cè)量來(lái)控制，也可以通過(guò)ACT作為即時(shí)檢驗(yàn)來(lái)控制。目標(biāo)范圍是在考慮患者出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下制定的，可能會(huì)有很大差異。低分子量肝素與UFH相比，低分子量肝素（LMWH）與肝素結(jié)合蛋白的結(jié)合程度較小。此外，與UFH相比，它們與IIa的結(jié)合更主要是結(jié)合Xa因子?；加心I功能衰竭的患者可通過(guò)腎臟消除LMWH，并延長(zhǎng)其生物學(xué)半衰期。因此，過(guò)量用藥的風(fēng)險(xiǎn)很高。在CVVH期間，大多數(shù)LMWH并未在臨床上相關(guān)的去除程度。因此，通過(guò)每日測(cè)量抗Xa活性來(lái)監(jiān)測(cè)LMWH的抗凝作用至關(guān)重要。推薦的抗Xa活性范圍是0.25至0.35IU/ml?？筙a測(cè)試價(jià)格昂貴，而且在許多醫(yī)院中通常一天24小時(shí)都無(wú)法使用。因此，使用LMWH嚴(yán)格控制抗凝作用是不可行的。此外，LMWH不能被魚(yú)精蛋白完全拮抗。只有少數(shù)研究研究了LMWH在CRRT中的療效。Joannidis等。結(jié)果表明，與依諾肝素相比，UFH在出血事件上沒(méi)有差異。值得注意的是，每天都控制抗Xa活性，并相應(yīng)調(diào)整依諾肝素的劑量。盡管與肝素相比，依諾肝素的過(guò)濾器壽命顯著延長(zhǎng)（22vs.31h；p<0.017），但這兩種技術(shù)的總壽命都很短且令人失望。在另一項(xiàng)研究中，LMWH和UFH組的過(guò)濾器壽命相同，而LMWH組的過(guò)濾器成本更高。由于CRRT中有關(guān)LMWH的數(shù)據(jù)很少，因此無(wú)法就其使用提出最終建議。直接凝血酶抑制劑阿加曲班是IIa因子（凝血酶）的直接抑制劑。它是衍生自l-精氨酸的小分子，分子大小為5Da。它在肝臟中代謝并分泌膽汁。阿加曲班的半衰期為45分鐘，因此在停止連續(xù)輸注后2-4小時(shí)其抗凝作用就會(huì)減弱。阿加曲班可以為應(yīng)用抗凝在CRRT患者HIT-II。Link及其同事在30例HIT-II陽(yáng)性患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，阿加曲班被用作CRRT的抗凝劑。2名患者發(fā)生了少量出血，但沒(méi)有患者出現(xiàn)大出血。然而，總體平均過(guò)濾器通暢時(shí)間只有24小時(shí)。另一種直接的凝血酶抑制劑是重組水蛭素，它也被批準(zhǔn)用于治療HIT-II。水蛭素通過(guò)腎臟消除。腎功能不全患者的正常半衰期為1-2小時(shí)，可延長(zhǎng)至50小時(shí)。水蛭素的分子量為6980Da，因此既不通過(guò)血液透析也不能通過(guò)血液濾過(guò)可靠地去除。一種解毒劑不存在。水蛭素的抗凝作用不能通過(guò)aPTT可靠地估算，因?yàn)樵撽P(guān)系不是線性的。該蝰蛇毒凝血時(shí)間（ECT）是更可靠；但是，ECT大多數(shù)醫(yī)院都沒(méi)有提供。水蛭素在CRRT期間被連續(xù)輸注，但過(guò)濾器的運(yùn)行時(shí)間很短，并且出血并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)38%。迄今為止，只有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）將阿加曲班和水hi素對(duì)HIT-II患者的CVVHD進(jìn)行比較。過(guò)濾器的運(yùn)行時(shí)間沒(méi)有變化，即使用阿加曲班為32小時(shí)，使用水a(chǎn)nd素為27小時(shí)。在該試驗(yàn)中，以及在其他觀察性研究中，水蛭素的相關(guān)出血發(fā)生率更高（OR3.9）。此外，某些患者還會(huì)產(chǎn)生水蛭素抗體，從而進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，對(duì)于需要抗凝的HIT陽(yáng)性患者，阿加曲班是CRRT中首選的抗凝劑。值得注意的是，僅RCA是不夠的，因?yàn)镠IT-II需要有效的抗凝作用才能停止凝結(jié)激活并防止血栓形成和血栓栓塞。在這種情況下，值得注意的是，RCA通常不足以防止HIT-II患者的濾血器凝結(jié)。因此，在RCA-CRRT期間重復(fù)濾膜凝結(jié)可能是HIT-II的早期臨床征象。它應(yīng)觸發(fā)診斷檢查以排除此類患者的HIT-II。局部抗凝CRRT最廣泛使用的抗凝方式是全身性肝素。但是，最近幾十年來(lái)，已經(jīng)測(cè)試了多種抗凝策略。主要重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)僅使回路抗凝而不使患者抗凝的技術(shù)。后一種技術(shù)稱為區(qū)域抗凝技術(shù)。在這里，我們描述RHPA和RCA。肝素-魚(yú)精蛋白抗凝RHPA是通過(guò)將UFH輸注到體外循環(huán)的動(dòng)脈管路中，然后連續(xù)注入精蛋白后過(guò)濾器而實(shí)現(xiàn)的。魚(yú)精蛋白的劑量必須有效地結(jié)合預(yù)過(guò)濾器注入的UFH。該方法需要在循環(huán)中和系統(tǒng)地測(cè)量aPTT。循環(huán)aPTT應(yīng)該加倍，而全身性aPTT應(yīng)該在正常范圍內(nèi)。在臨床實(shí)踐中，會(huì)出現(xiàn)一些處理問(wèn)題。肝素-魚(yú)精蛋白復(fù)合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收并分解。然后將兩種物質(zhì)釋放到體循環(huán)中并重新活化。該消除半衰期肝素和魚(yú)精蛋白的含量差異很大。因此，肝素-魚(yú)精蛋白輸注的比例不是恒定的，必須經(jīng)常調(diào)整。拮抗預(yù)先過(guò)濾的輸注肝素所需的魚(yú)精蛋白的過(guò)濾后劑量的計(jì)算是困難的。另外，魚(yú)精蛋白會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括血管舒張和低血壓，補(bǔ)體因子，組胺和其他炎癥介質(zhì)的釋放。魚(yú)精蛋白可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭。最重要的是，它也可能損害凝血本身。在小型研究中，RHPA被認(rèn)為是可行的，但并不優(yōu)于對(duì)照組。在ANZICS組的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，將RHPA與RCA進(jìn)行了比較。該研究包括212名患者和857個(gè)CRRT回路。RHPA和RCA組在基線人統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征方面沒(méi)有差異。APACHEII平均得分為25，兒茶酚胺68%的患者需要進(jìn)行治療，而73%的患者需要機(jī)械通氣。RHPA組和RCA組之間的任何臨床結(jié)局參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。醫(yī)院死亡率分別為29%和31