藥品中殘留溶劑內(nèi)標法檢測方法驗證方案

版本號：01版本號：01第第1012頁XXX中甲醇、乙醇、正己烷、甲苯殘留檢測方法驗證方案方案編號：姓名職位 簽名 日期起草XXX質(zhì)量爭論員審核XXX質(zhì)量副部長審核XXXQA批準XXX質(zhì)量部長概述XXX是生產(chǎn)XX的起始物料，生產(chǎn)該物料工藝中使用的溶劑有：甲醇、乙法屬于雜質(zhì)定量分析，依據(jù)USP<1225>要求需要驗證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性、專屬性、線性、范圍、靈敏度、準確度、重復(fù)性、中間周密度、耐用性。1.驗證所需試劑甲苯 AR級或更高級別甲醇 AR級或更高級別乙醇正己烷正庚烷N,N-二甲基甲酰胺〔DMF〕 2.試驗所需儀器或設(shè)備氣相色譜儀帶有FID檢測器mm，3.0μm高純氮氣量瓶〔十萬分之一〕3.驗證內(nèi)容系統(tǒng)適用性目的： 承受標準：RSD5%。溶液制備 見附件分析方法中比照溶液的制備。分析待色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下面序列表進樣分析。名稱名稱空白〔溶劑〕〔S〕進樣針數(shù)專屬性目的：確保承受的方法能正確測定出被測物的特性。承受標準：空白溶液圖譜中目標峰出峰位置四周無顯著干擾峰。分別度測試溶液〔RS〕1.5。溶液制備樣品溶液 溶液稱取1.0g樣品置50ml量瓶中，加溶劑約30ml使溶解，加溶劑定容至刻度，搖勻。標記為Sample。乙醇定位溶液制成乙醇濃度為0.08%〔v/v〕的DMF40μl50mlEthanol。0.002%〔v/v〕的DMF50μlMCBY，再量取該溶1ml50mlMethanol。正己烷定位溶液制成正己烷濃度為0.002%〔v/v〕的DMF溶液。量取正己HCBY，再量取該溶液1ml置50ml量瓶中加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，標記為Hexane。0.002%〔v/v〕的DMF50μlTCBY，再量取該溶1ml50mlToluene。正庚烷定位溶液制成正庚烷濃度為0.04%〔v/v〕的DMF溶液。量取正庚烷20μl50mlHeptane。分別度測試溶液20mg/ml液的混合溶液。分別量取乙醇40μl、正庚烷20μl、MCBY溶液1ml、HCBY1.0g30mlRS。分析待色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下面序列表進樣分析。名稱名稱〔溶劑〕Sample比照品溶液〔S〕EthanolMethanolHexaneTolueneHeptane進樣針數(shù)分別度測試溶液〔RS〕分別度測試溶液〔RS〕線性例關(guān)系的程度。承受標準：r，0.950。溶液制備0.5ml，50mla。b.5ml50mlL-01。10ml100mlL-02。5ml50mlL-03。10ml100mlL-04。1ml10mlL-05。1ml10mlL-06。標記乙醇〔%W/W〕W/W〕甲醇〔%W/W〕〔%W/W〕L-019.480.660.79標記乙醇〔%W/W〕W/W〕甲醇〔%W/W〕〔%W/W〕L-019.480.660.790.87L-027.110.4950.59250.6525L-034.740.330.3950.435L-042.370.1650.19750.2175L-050.9480.0660.0790.087L-060.4740.0330.03950.0435L-070.2370.01650.019750.02175分析待色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下面序列表進樣分析。名稱 進樣針數(shù)名稱 進樣針數(shù)空白〔溶劑〕 2針或更多比照品溶液〔S〕 6針空白〔溶劑〕 1針或更多L-06L-05L-04L-02L-01各1檢出限目的：確定試樣中的被測溶劑能夠被檢出的最低量。承受標準：檢出濃度不得高于限度的15%，信噪比應(yīng)≥3.3L-0710，L-07定量限目的：確定試樣中的被測溶劑能夠被定量的最低量。承受標準：檢出濃度不得高于限度的50%，信噪比應(yīng)≥10.當(dāng)線性項下的某個溶液中的某個溶劑峰信噪比不小于10，該溶液濃度即可作為定量限濃度，即為定量限。如L-0710，則L-06方法準確度承受標準：75%~125%之間。各濃度水平內(nèi)的回收率RSD值應(yīng)不大于20%。溶液制備空白樣品溶液 溶液制備周密稱取三份，制備成供試品溶液，分別標記為：U-1、U-2、U-3。50%工作濃度準確度測試溶液 量取乙醇20ml、正己烷0.5ml、甲苯量瓶中加溶劑稀釋至刻度搖勻再量取該0.5ml、內(nèi)標溶液25ml置250ml的量瓶中，參加溶劑稀釋至刻度搖勻，作為50%濃度稀釋液。稱取1.0g樣品置50ml量瓶中，加50%濃度稀釋液使溶解，再加溶劑定容刻度，搖勻。平行制備三份，標記為CR-01、CR-02、CR-03。100%工作濃度準確度測試溶液 量取乙醇20ml、正己烷0.5ml、甲苯0.5ml、甲醇0.5ml置100ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，再量取該1ml、內(nèi)標溶液25ml置250ml的量瓶中，參加溶劑稀釋至刻度搖勻，作為100%濃度稀釋液。稱取1.0g樣品置50ml量瓶中，加100%濃度稀釋液使溶解，再加溶劑定至刻度，搖勻。平行制備三份，標記為CR-04、CR-05、CR-06。名稱乙醇甲醇甲苯XXX正庚烷150%Level4.74%(w/w)0.099%(w/w)0.1185%(w/w)0.1305%(w/w)20mg/mL0.04%(v/v)100%Level3.16%(w/w)0.066%(w/w)0.079%(w/w)0.087%(w/w)20mg/mL0.04%(v/v)50%Level1.58%(w/w)0.033%(w/w)0.0395%(w/w)0.0435%(w/w)20mg/mL0.04%(v/v)150%工作濃度準確度測試溶液 量取乙醇20ml、正己烷0.5ml、甲苯名稱乙醇甲醇甲苯XXX正庚烷150%Level4.74%(w/w)0.099%(w/w)0.1185%(w/w)0.1305%(w/w)20mg/mL0.04%(v/v)100%Level3.16%(w/w)0.066%(w/w)0.079%(w/w)0.087%(w/w)20mg/mL0.04%(v/v)50%Level1.58%(w/w)0.033%(w/w)0.0395%(w/w)0.0435%(w/w)20mg/mL0.04%(v/v)分析中甲醇、乙醇、正己烷、甲苯的量，扣除空白殘留,而后除以溶液配制時甲醇、乙醇、正己烷、甲苯的參加量，即得回收率。名稱空白〔溶劑〕〔S〕空白〔溶劑〕空白樣品溶液〔U-1、U-2、U-3〕

進樣針數(shù)611準確度測試溶液〔CR-01、CR-02、CR-03、各1CR-04CR-05CR-06CR-07CR-08CR-09〕計算公式：回收率%= ×100%比照參加量周密度品含量測定結(jié)果無法反映周密度。故以準確度項下100%工作濃度測試溶液代替供試品考察周密度。重復(fù)性目的：在一樣的操作條件下，測試在較短時間間隔周密度。承受標準：六份測試溶液所得圖譜中甲醇、乙醇、正己烷、甲苯測得量的RSD20%。溶液制備6U-1、U-2、U-3、U-4、U-5、U-6。分析待色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下面序列表進樣分析。名稱名稱空白〔溶劑〕〔S〕空白〔溶劑〕進樣針數(shù)重復(fù)性測試溶液〔U-1、U-2U-3U-4U-5U-6〕各1針中間周密度所得結(jié)果之間的周密度。承受標準：0.1%0.7%.溶液制備取三批產(chǎn)品，由兩個不同的分析員在不同日按供試品溶液醇、正己烷、甲苯的殘留量。分析待色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，兩個分析人員各按下面序列表進樣分析。名稱名稱空白〔溶劑〕進樣針數(shù)〔S〕空白〔溶劑〕、U-2〕、U-2〕、U-2〕耐用性

61承受標準：RSD%5%。溶液制備 按附件中6.2.2.4項比照溶液制備方法制備。分析不同載氣流速名稱空白〔溶劑〕名稱空白〔溶劑〕〔S〕進樣針數(shù)26不同進樣口溫度名稱空白〔溶劑〕名稱空白〔溶劑〕〔S〕進樣針數(shù)26不同檢測器溫度名稱空白〔溶劑〕名稱空白〔溶劑〕〔S〕進樣針數(shù)26不同色譜柱mm×3.0μm，DB-624，其余色譜條件按附件中色譜條件設(shè)置。待色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后，按下面序列表進樣分析。名稱名稱空白〔溶劑〕〔S〕進樣針數(shù)再驗證周期方法進展再驗證。偏差及訂正措施序號工程偏差內(nèi)容產(chǎn)生的緣由及實行的措施負責(zé)人完成日期序號工程偏差內(nèi)容產(chǎn)生的緣由及實行的措施負責(zé)人完成日期1分析方法儀器載氣流速柱溫進樣量分流比溶液制備

Agilent6890GCFID氮氣5.0ml/min40℃3℃/min2min30℃/min10min。240℃240℃1μl5:1溶劑 N,N-二甲基甲酰胺〔DMF〕比照溶液DMF0.4ml100ml比照儲藏液1 置50ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻。1100ml度，搖勻。2、1ml10mlS。SolventEthanol%V/V0.08%W/W3.16insample密度(g/ml)0.789n-Hexane0.0020.0660.660Methanol0.0020.0790.793Toluene0.0020.0870.8661.0g50ml30mlU-1、U-2。系統(tǒng)適用性空白溶劑應(yīng)無干擾，假設(shè)有干擾，可積分時扣除空白。連續(xù)6針工作比照溶液RSD5%。計算(Riu)(Du)(Vis)(dis)〔100〕C％＝ ────────────(Ris)(Wu)disg/mL(甲苯0.866g/mL；甲醇0.793g/mL；乙醇0.660g/mL)；Riu為供試品溶液圖譜中溶劑與內(nèi)標物正庚烷峰面積的比值；Du50；0.0008；0.00002；甲醇0.00002.Wug。限度標準甲苯不得過0.5%；正己烷不得