基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析

基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷氯吡格雷是一種血小板聚集(PA)抑制劑,其活性代謝產(chǎn)物可選擇并不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結(jié)合,減少ADP結(jié)合位點,阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而抑制PA?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析背景近年來，我國人群急性冠狀動脈綜合征及腦卒中的發(fā)病率與病死率呈明顯上升且呈年輕化趨勢。氯吡格雷是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的血小板二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑，它和阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療已成為防治心腦血管疾病的藥物基石，被廣泛用于預(yù)防ACS患者缺血性事件復(fù)發(fā)及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后支架內(nèi)血栓形成，短暫性腦缺血發(fā)作及輕型腦梗塞及腦動脈狹窄及腦血管支架術(shù)后病人?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析背景近些年，臨床涌現(xiàn)出越來越多的新型抗血小板藥物，表現(xiàn)出抗血小板作用更快更強(qiáng)更持久的、個體差異小等優(yōu)勢，但氯吡格雷仍具有不可替代的臨床地位。氯吡格雷在預(yù)防急性血管事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林；對于高危患者，預(yù)防效果更明顯，抗血栓作用強(qiáng)，安全性較高；對于不耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷表現(xiàn)出一定的優(yōu)越性，可以用于阿司匹林的替代治療。基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷的應(yīng)用現(xiàn)狀臨床應(yīng)用最廣泛的P2Y12抑制劑眾多大型臨床研究肯定療效眾多權(quán)威指南一線推薦藥物重要臨床試驗氯吡格雷CAPRIECURECLARITY-TIMI28,COMMITCREDOARMYDA-8RELOAD-ACSCURRENTOASIS7COGENT普拉格雷TRITON-TIMI38TRILOGY替格瑞洛PLATOPEGASUS-TIMI54GilletteM,etal.CurrAtherosclerRep.2016Jun;18(6):35.基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷的適用于絕大多數(shù)冠心病患者氯吡格雷適用于絕大多數(shù)冠心病患者單藥用于所有不耐受阿司匹林的患者與阿司匹林聯(lián)合(DAPT)用于所有高?；颊吒呶７€(wěn)定性CAD患者所有ACS患者所有血運重建(PCI&CABG)患者冠心病(CAD)穩(wěn)定性CADACS藥物治療阿司匹林不耐受者高危穩(wěn)定性CAD患者血運重建PCICABG藥物治療DAPT溶栓(STEMI)輔助溶栓血運重建PCICABG基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析腦血管的應(yīng)用是非心源性缺血性腦卒中或TIA急性期治療和二級預(yù)防的主要抗血小板藥物，指南中推薦其可作為單藥治療的首選抗血小板用藥，以及高危非致殘性缺血性腦血管事件（包括高危TIA或輕型卒中和伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的缺血性腦卒中或TIA患者的雙聯(lián)抗血小板用藥，臨床應(yīng)用廣泛。基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷并未“過時”氯吡格雷是應(yīng)用范圍最廣泛、臨床研究最深入的P2Y12抑制劑盡管新型P2Y12抑制劑(替格瑞洛/普拉格雷)的抑制血小板聚集作用較強(qiáng)，但氯吡格雷在各大指南中依舊保持最高級別推薦對于部分人群而言，氯吡格雷是不可替代的P2Y12抑制劑基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析與新型P2Y12受體抑制劑相比，氯吡格雷療效相當(dāng)，出血風(fēng)險明顯更低入選氯吡格雷組的患者具更高基線風(fēng)險（所有P﹤0.0001）主要終點和次要終點、MACE、NACE，支架內(nèi)血栓發(fā)生率兩組均無差別普拉格雷/替格瑞洛組出血風(fēng)險顯著高于氯吡格雷組年齡（year）65vs.59女性（%）29.9vs.19.9PCI（%）92.1vs.96.7保守治療（%）6.98vs.3.2基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷抵抗然而，部分患者在接受氯吡格雷治療后血小板活性控制不佳，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，繼而發(fā)生支架內(nèi)血栓、心肌梗死等缺血性不良事件?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷抵抗原因①基因多態(tài)性：②合并基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?，慢性腎病，吸煙等；③聯(lián)合用藥：質(zhì)子泵抑制劑，鈣離子拮抗劑，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑等。通過影響氯吡格雷代謝途徑或提高血小板基礎(chǔ)反應(yīng)性，從而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析抵抗原因其中，CYP2C19基因多態(tài)性為氯吡格雷抵抗的主要機(jī)制。氯吡格雷的抗血小板治療具有明顯的個體差異，遺傳因素是其中的重要原因。將基因檢測應(yīng)用于服用氯吡格雷的患者，是醫(yī)師及臨床藥師開展個體化治療的重要手段基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析ＣＹＰ２Ｃ１９基因多態(tài)性

氯吡格雷作為一種前體藥物本身沒有抗血小板活性，在體內(nèi)被腸道吸收后經(jīng)過ＣＹＰ４５０酶作用后才能形成具有抗血小板活性的代謝產(chǎn)物。ＣＹＰ２Ｃ１９是ＣＹＰ４５０家族成員之一，也是影響體內(nèi)氯吡格雷代謝的關(guān)鍵酶。目前發(fā)現(xiàn)ＣＹＰ２Ｃ１９基因有２０余個等位基因，其中，ＣＹＰ２Ｃ１９＊１為野生型，ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３是目前研究最多的兩個功能缺失型等位基因，可導(dǎo)致合成的蛋白沒有酶的活性?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析抗血小板治療的主要挑戰(zhàn)：

探索療效與安全性之間的最佳平衡點缺血事件高風(fēng)險出血事件高風(fēng)險最佳平衡點血小板聚集抑制缺血風(fēng)險出血風(fēng)險事件發(fā)生風(fēng)險Tello-MontoliuA,etal.FutureCardiol.2011May;7(3):381-402.血小板抑制的最佳平衡點(治療窗)：療效(缺血事件、低血小板抑制)與安全性(出血、高血小板抑制)的平衡挑戰(zhàn)：如何實現(xiàn)療效與安全性之間的最佳平衡？基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析抗血小板治療焦點的轉(zhuǎn)變：關(guān)注缺血的同時更加關(guān)注出血風(fēng)險TantryUS,etal.JAmCollCardiol.2013Dec17;62(24):2261-73.老年,貧血,慢性腎衰,低體重指數(shù),糖尿病,出血史,三聯(lián)抗栓治療,替格瑞洛/普拉格雷治療老年,貧血,慢性腎衰,高體重指數(shù),糖尿病,心臟標(biāo)志物升高,ACS病史,支架內(nèi)血栓史,冠脈搭橋史事件風(fēng)險(%)缺血風(fēng)險出血風(fēng)險治療窗P2Y12受體反應(yīng)性焦點轉(zhuǎn)變：減少血栓事件→→→避免過度出血對于低反應(yīng)性的關(guān)注度逐漸提高基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷基因檢測2010年3月美國FDA提出黑框警告，需服用氯吡格雷者建議行CYP2C19(細(xì)胞色素P4502C19酶)基因型檢測，使醫(yī)師能夠根據(jù)患者對氯吡格雷的代謝能力來調(diào)整患者的給藥劑量。因此，在使用氯吡格雷的患者中，建議對患者個體基因型進(jìn)行分型檢測，綜合考慮影響氯吡格雷使用劑量的相關(guān)因素，為患者制定個體化的治療方案?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析基于CYP2C19基因多態(tài)性的氯吡格雷用藥方案CYP2C19超快代謝型和快代謝型患者可以常規(guī)使用氯吡格雷；中代謝型和慢代謝型患者則考慮換用其他抗血小板藥物，并結(jié)合患者的實際情況作出判斷。一般情況使用普拉格雷或者替格瑞洛替換氯吡格雷，而對于出血風(fēng)險較高的患者，如高齡、卒中史、出血史、血小板功能降低等，則建議選用其他不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的抗血小板藥物（西洛他唑，替羅非班，奧扎格雷。）還有一個研究建議，由于中間代謝型CYP2C19代謝酶活性相對較弱，有氯吡格雷抵抗的風(fēng)險，有指南建議增加氯吡格雷劑量（150mg/d）。基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析病例1患者，男性，48歲，因“頭痛頭昏3天，伴右側(cè)肢體無力1天”入院。入院診斷：腦梗塞急性期、高血壓病2級極高危，急性發(fā)作期，給予拜阿斯匹林300mg作為急性期的治療，3日后度過急性期，拜阿斯匹林劑量調(diào)整為100mg/d作為常規(guī)預(yù)防，期間，患者訴胃部燒灼感，胃脹，考慮為拜阿司匹林引起的胃腸道癥狀，做氯吡格雷基因檢測，明確患者基因型看是否可換用胃腸道不良反應(yīng)相對較小的氯吡格雷替代治療，基因檢測結(jié)果回報提示患者基因型為攜帶CYP2C19等位基因1的純合子，屬快代謝型，可服用常規(guī)劑量氯吡格雷作為預(yù)防用藥，改用氯吡格雷幾日后未訴不良反應(yīng)，患者病情好轉(zhuǎn)出院，囑其院外堅持服用氯吡格雷，不適隨診?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析病例2患者，男，67歲，因“頭暈伴惡心、嘔吐一天”入院。入院診斷：后循環(huán)缺血、腔隙性腦梗塞、高血壓病2級極高危組。患者1年前確診冠心病，醫(yī)生建議其口服拜阿司匹林（100mg/d）作為冠心病二級預(yù)防，但患者服藥后出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道不適反應(yīng)，遂自行停藥。本次入院，準(zhǔn)備給予氯吡格雷片進(jìn)行腦梗塞合并冠心病的二級預(yù)防，用藥前，為患者行氯吡格雷基因檢測，檢測結(jié)果提示該患者攜帶兩個突變的功能缺失型等位基因，為CYP2C19慢代謝型，對于這類患者，氯吡格雷活性代謝物下降，不能充分抑制血小板，藥物療效降低，可考慮換藥或增加氯吡格雷劑量，于是停用氯吡格雷，改用替格瑞洛口服?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析病例3患者，男性，85歲，因“頭暈2月余，再發(fā)6天”入院。入院診斷：后循環(huán)缺血、冠心病、支架植入術(shù)后。患者1年前因行冠脈支架術(shù)，常規(guī)服用拜阿司匹林片（100mg/d）及氯吡格雷片（75mg/d）預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，患者本在服用氯吡格雷片1年后停藥，單用拜阿斯匹林預(yù)防血栓，但停用氯吡格雷后，患者胸悶不適感明顯，考慮抗栓強(qiáng)度不夠，在醫(yī)師建議下，繼續(xù)服用氯吡格雷聯(lián)合拜阿斯匹林作為預(yù)防用藥，后患者未再出現(xiàn)不適癥狀，于是一直采取此方案治療，基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析病例3本次因頭暈入院，患者入院后見宣教資料中提到服用氯吡格雷的患者可做基因檢測明確基因型，于是要求進(jìn)行基因檢測，基因檢測結(jié)果提示患者基因型為攜帶一個CYP2C19功能缺失等位基因和一個野生型基因的雜合子，屬中間代謝型，該代謝類型通常需要服用氯吡格雷225mg或者換用替格瑞洛才能達(dá)到療效，醫(yī)師考慮到患者年齡偏大，且聯(lián)合應(yīng)用拜阿司匹林，輔檢結(jié)果亦未見支架內(nèi)血栓形成，若隨意加大劑量，容易誘發(fā)出血事件，故未予改變劑量，延續(xù)之前治療方案，患者病情好轉(zhuǎn)出院?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析由以上3個病例可以看出，氯吡格雷基因檢測，對患者制定用藥劑量具有重要的參考價值，不同的基因類型，需制定不同的用藥方案，但這一方案不能單純由基因檢測結(jié)果報告中的藥師建議決定，更重要的是結(jié)合患者自身的具體情況以及合并用藥情況綜合考慮。病例1和病例2中的患者，均為單藥抗血小板，直接通過基因分型可幫助臨床確定用藥方案。而在臨床中，我們經(jīng)常會遇到如病例3中的雙聯(lián)抗血小板，針對多藥聯(lián)合抗血小板的患者，我們的用藥方案不能僅由基因檢測結(jié)果做決定，多聯(lián)抗血小板本身增大了出血等副反應(yīng)發(fā)生的幾率，因此若需加量應(yīng)慎之又慎，盲目加量可能弊大于利。同時，我們還應(yīng)該重視的是，患者合并使用與氯吡格雷有相互作用的藥物時，應(yīng)分析該藥物對氯吡格雷藥效的影響?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析同時，我們在調(diào)整劑量或調(diào)整用藥后，都應(yīng)監(jiān)測患者的凝血功能、血小板聚集抑制率等指標(biāo)，并關(guān)注患者疾病的恢復(fù)情況以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑在臨床上經(jīng)常會見到的氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）聯(lián)用的情況，此時應(yīng)避免選擇主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和埃索美拉唑，如確需使用，可考慮選擇泮托拉唑或雷貝拉唑，或使用H2受體拮抗劑雷尼替丁等，以避免應(yīng)藥物相互作用而降低氯吡格雷的抗栓效果?；驒z測指導(dǎo)氯吡格雷用藥意義及個體化用藥分析小結(jié)氯吡格雷臨床治療心腦血管疾病的重要性已被證實，而