第3章生物醫(yī)用高分子材料

第3章

生物醫(yī)用高分子材料的生物

相容性和安全性評(píng)價(jià)

目錄生物相容性的概念和原理生物醫(yī)用材料的生物相容性評(píng)價(jià)生物材料降解的評(píng)價(jià)方法生物學(xué)評(píng)價(jià)與新材料研究生物相容性研究及評(píng)價(jià)展望

生物相容性是生物醫(yī)用材料與人體之間相互作用產(chǎn)生各種復(fù)雜的生物、物理、化學(xué)反應(yīng)的一種概念。植入人體內(nèi)的生物生物醫(yī)藥材料及各種人工器官、已有輔助裝置等醫(yī)療器材，必須對(duì)人性物毒性、無致敏性、無刺激性、無遺傳性和無致癌性，對(duì)人體組織，血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料的生物相容性優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題。概念生物相容性生物相容性反應(yīng)生物學(xué)反應(yīng)材料反應(yīng)物理性質(zhì)變化化學(xué)性質(zhì)變化血液反應(yīng)免疫反應(yīng)組織反應(yīng)血栓（血小板粘附激活）凝血系統(tǒng)激活纖溶系統(tǒng)激活溶血反應(yīng)白細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞因子反應(yīng)蛋白粘附補(bǔ)體系統(tǒng)激活體液免疫反應(yīng)細(xì)胞免疫反應(yīng)炎癥反應(yīng)細(xì)胞粘附細(xì)胞增殖（異常分化）形成囊膜（假內(nèi)膜）細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)變（誘變）材料與生物體的相互作用與影響

材料與機(jī)體之間的相互作用使各自的功能和性質(zhì)受到影響。這種影響不僅使生物材料變形，更重要的是對(duì)機(jī)體將造成各種危害。5引起生物醫(yī)用材料變化的因素生理活動(dòng)中骨髓、關(guān)節(jié)、肌肉的力學(xué)性動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)生物細(xì)胞電、磁場和電解氧化作用新陳代謝過程中生物化學(xué)和酶催化反應(yīng)細(xì)胞黏附吞噬作用體液中各種酶、細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、自由基對(duì)材料的生物降解作用引起生物體反應(yīng)的因素材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體材料及制品在滅菌過程中吸附了化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度材料的酸堿度組織相容性定義：材料與組織器官接觸時(shí)，不能被組織所侵蝕，材料與組織之間應(yīng)有一種親和能力組織相容性的優(yōu)劣，主要取決于材料結(jié)構(gòu)的化學(xué)穩(wěn)定性。一般來說，相對(duì)分子質(zhì)量大，分布窄或有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的材料，組織相容性較好。其順序由好到差依次為：硅橡膠、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯晴、聚酰胺、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂等。生物材料的組織相容性還與高聚物的形狀和表面粗糙程度有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：高聚物呈海綿狀、纖維狀等形狀時(shí)不易誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生，而片狀材料容易誘發(fā)惡性腫瘤。表面平整光滑的材料與組織接觸一段時(shí)間，其材料的周圍可形成一層與材料無明顯結(jié)合的、由纖維細(xì)胞平行排列而成的包裹組織，易引起炎癥，使得腫瘤發(fā)生的潛伏期縮短。若材料表面粗糙，可促使組織細(xì)胞與材料表面的黏附和結(jié)合，腫瘤發(fā)生的潛伏期延長血液相容性1）定義

材料與血液直接接觸時(shí)，與血液相互作用不引起凝血或血栓、不損傷血液組成和功能等的能力和性能。2）表現(xiàn)在材料的表面首先吸附血漿蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原等；繼而血小板在材料表面黏附、聚集、變形，同時(shí)血液內(nèi)一系列凝血因子被激活，從而引起血栓的形成;溶血、白細(xì)胞減少等細(xì)胞水平的反映；免疫成分的改變、補(bǔ)體的激活以及血小板受體、二磷酸腺苷（ADP）和前列腺素的釋放等分子水平的反映。

生物材料的生物相容性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)生物相容性應(yīng)從微觀至宏觀、從局部至整體、從靜態(tài)至動(dòng)態(tài)等反應(yīng)過程的規(guī)律和結(jié)果進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)。2.7.1生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目的選擇國際標(biāo)準(zhǔn)ISO10993-1是由ISO/TC194國際標(biāo)準(zhǔn)化組織醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)委員會(huì)制定的。ISO10993的總題目是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)，有12個(gè)部分組成，分別是：實(shí)驗(yàn)選擇指南、動(dòng)物福利要求、遺傳毒性致癌性和生殖毒性試驗(yàn)、與血液相互作用試驗(yàn)選擇、細(xì)胞毒性試驗(yàn)體外法、植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)、環(huán)氧乙烷滅菌殘留量、臨床應(yīng)用、與生物實(shí)驗(yàn)有關(guān)的材料降解、刺激與致敏試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、樣品制備與標(biāo)準(zhǔn)樣品。

生物學(xué)評(píng)價(jià)與新材料研究

所謂的新材料是指最近發(fā)展或正在發(fā)展中的具有比傳統(tǒng)材料更為優(yōu)異性能的一類材料。目前世界上的傳統(tǒng)材料已有幾十萬種，而新材料正以每年大約5%的速度增長。

對(duì)于與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械或生物材料在用于人體之前都必須進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，以減小可能引起的不安全因素。生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的目的是在材料或器械應(yīng)用于人體之前提供最基本的安全性方面的數(shù)據(jù)。降解機(jī)制材料在體內(nèi)的降解和吸收是受生物環(huán)境作用的復(fù)雜過程，包括物理、化學(xué)和生化因素。物理因素主要是外應(yīng)力化學(xué)因素主要有水解、氧化及酸堿作用生化因素主要是酶和微生物

由于植入體內(nèi)的材料主要是接觸組織和體液，因此水解（包括酸堿作用和自催化作用）和酶解是最主要的降解機(jī)制水解機(jī)制◆

天然聚合物在生物中的降解，首先被水解或氧化降解為小分子，然后再被吸收排泄?？山到獾暮铣筛叻肿硬牧系慕到庵饕撬狻Ｋ饨到膺^程可以被酸、堿或酶所催化。◆高分子量固態(tài)聚合物裝置從植入體內(nèi)到消失，是由不溶于水的固體變成水溶性物質(zhì)的過程，這個(gè)過程稱為溶蝕。◆分子鏈斷裂是降解的第一階段；吸收是第二階段：即進(jìn)入體液的降解產(chǎn)物被細(xì)胞吞噬并被轉(zhuǎn)化和代謝。◆當(dāng)分子量小到可溶于水的極限時(shí)（如數(shù)均分子量Mn5000道爾頓左右的聚酯），整體結(jié)構(gòu)即發(fā)生變形和失重，逐步變?yōu)槲⑿〉乃槠⑦M(jìn)入體液。酶解機(jī)制

聚合物前期的水解過程不一定需要酶參加，但水解生成的低分子量聚合物片段可能需要通過酶的作用轉(zhuǎn)化為小分子代謝產(chǎn)物酶促水解和酶促氧化反應(yīng)是材料在體內(nèi)降解吸收的重要因素，酶在一定程度上影響降解機(jī)制和速度酶促水解機(jī)制：容易水解的聚合物，在體內(nèi)可能同時(shí)存在單純水解和酶催化水解兩種作用材料在體內(nèi)的吸收和排泄組織和細(xì)胞生物學(xué)方法是研究材料在體內(nèi)吸收過程的主要手段，可用以評(píng)價(jià)材料的組織反應(yīng)和生物相容性。用同位素標(biāo)記方法可以定量地研究材料在體內(nèi)的降解、吸收和排泄。材料本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中聚合物主鏈的易水解性和單體的親水性是最要的因素。不同主鏈結(jié)構(gòu)的合成高分子在中性水介質(zhì)中降解的難易程度從大到小排列如下：聚酸酐>聚原酸酯>聚羧酸酯>聚氨基甲酸酯>聚碳酸酯>聚醚>聚烴類影響降解的因素：在實(shí)際的應(yīng)用中不僅材料本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)影響降解能力，聚合物的形態(tài)、起始分子量、是否存在催化劑和添加劑，以及植入裝置的整體形狀等都能影響材料的降解速度。與雜原子（氧，氮，硫）相連的羰基都是非常容易水解的鍵如：聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚酸酐主鏈或側(cè)鏈含有雜原子的聚合物在某些條件下也可以水解如：聚醚、聚甲醛、纖維素、聚丙烯晴、聚磷酸酯等降解速度很大程度上與材料對(duì)水的滲透性有關(guān)（聚合物的親水和親酯性由單體的親水性決定，對(duì)聚合物的降解有決定性影響）如：主鏈含有相同酯鍵的L-PLA（L-聚乳酸）的降解速度比PGA（聚羥基乙酸）慢得多，這是由于L-PLA側(cè)鏈的甲基使聚合物具有更強(qiáng)的親水性。結(jié)晶態(tài)聚合物比無定形態(tài)聚合物降解速度慢得多

如:降解速度L-PLA＜DL-PLA，L-PLA是半結(jié)晶狀態(tài)，DL-PLA是無定形態(tài)。增加比表面積和多孔狀結(jié)構(gòu)都利于水的滲透，因而加快降解速度加工方法影響材料的致密性，從而影響降解速度調(diào)節(jié)生物降解高分子降解速度的依據(jù)影響因素影響規(guī)律化學(xué)組成易水解基團(tuán)多降解速度快分子量分子量高——降解速度慢親/疏水性含水率高——降解速度快結(jié)晶型/無定型無定型——降解速度快形狀表面積大——降解速度快環(huán)境——溫度

pH值濕度酶、微生物體內(nèi)/體外降解速度——隨溫度升高而加快

——堿性≥酸性≥中性

——有水≥干燥

——促進(jìn)加快

——體內(nèi)≥體外生物相容性的研究內(nèi)容不僅要研究植入體內(nèi)材料及其生產(chǎn)的功能性效應(yīng)及對(duì)局部靶器官產(chǎn)生的影響，還要研究對(duì)機(jī)體全身組織，器官及生理功能體統(tǒng)產(chǎn)生的影響。植入人體內(nèi)的降解緩釋材料及其所載的活性物質(zhì)降解釋放后在體內(nèi)參與的哪些代謝過程，在參與代謝過程中吸收、分布、排泄的途徑和顆粒親和留駐場所等組織工程細(xì)胞基質(zhì)支架和載體材料再細(xì)胞生長、擴(kuò)增進(jìn)而形成替代組織、器官過程中對(duì)細(xì)胞機(jī)制調(diào)控的影響。智能化生物醫(yī)用材料在體內(nèi)對(duì)生產(chǎn)效應(yīng)的靶器官之間信息傳遞、功能調(diào)控的研究生物醫(yī)用材料的不同理化性能，本體結(jié)構(gòu)的變化對(duì)體內(nèi)各種細(xì)胞因子的影響，產(chǎn)生正負(fù)兩方面作用。新材料對(duì)人體免疫防御系統(tǒng)影響及作用的研究方法以及材料對(duì)各種補(bǔ)體及補(bǔ)體激活產(chǎn)生的裂解產(chǎn)物等評(píng)價(jià)補(bǔ)體系統(tǒng)激活的試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)材料對(duì)體內(nèi)的各種細(xì)胞因子影響的實(shí)驗(yàn)方法生物材料對(duì)細(xì)胞生長、凋亡影響的評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法降解控釋材料參與體內(nèi)代謝過程吸收、分布、排泄的試驗(yàn)方法智能性材料在體內(nèi)進(jìn)行信息傳遞及功能調(diào)控的評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法藥物控釋材料的生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法凈化功能生物材料的生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法組織工程所需的對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞生長、抑制、擴(kuò)增、黏附等生物材料的生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法生物相容性的試驗(yàn)方法我國的生物相容性評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）溶血試