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細(xì)胞信號傳導(dǎo)

目錄一細(xì)胞信號傳導(dǎo)概述二細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)三G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)四酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)五其他細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號通路六細(xì)胞信號傳導(dǎo)的整合與控制一細(xì)胞信號傳導(dǎo)概述①細(xì)胞通訊

細(xì)胞通訊是指一個信號產(chǎn)生細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)穿遞到另一個靶細(xì)胞并與其相應(yīng)受體相互作用,然后通過細(xì)胞信號傳導(dǎo)產(chǎn)生靶細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化,最終變現(xiàn)為靶細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。

細(xì)胞通訊可分為三種:①細(xì)胞通過分泌化學(xué)信號進(jìn)行細(xì)胞間通訊②細(xì)胞間接觸依賴性通訊③動植物相鄰細(xì)胞間形成間隙鏈接細(xì)胞通訊的兩種方式的詳細(xì)介紹細(xì)胞分泌化學(xué)信號可長距離或短距離發(fā)揮作用作用方式分為:

①內(nèi)分泌:有內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號分子到血液中去,通過血液循環(huán)作用與靶細(xì)胞。②旁分泌:細(xì)胞通過分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中,經(jīng)局部擴(kuò)散作用與鄰近靶細(xì)胞。

③通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號:當(dāng)刺激傳導(dǎo)神經(jīng)末梢時,電壓門控的Ca離子通道將電信號轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號,當(dāng)化學(xué)信號到達(dá)突觸后膜時,化學(xué)信號又轉(zhuǎn)化為電信號。④自分泌:細(xì)胞對自身分泌信號分子產(chǎn)生反應(yīng),通常存在于病理?xiàng)l件下。接觸依賴性通訊,細(xì)胞間直接接觸而無需信號分子的釋放,通過信號細(xì)胞質(zhì)膜上的信號分子與靶細(xì)胞膜上的受體分子相互作用來介導(dǎo)細(xì)胞間的相互通訊。

這種通訊方式包括細(xì)胞-細(xì)胞粘著、細(xì)胞-基質(zhì)黏著,這種接觸依賴性通訊在胚胎發(fā)育過程中對組織內(nèi)向林細(xì)胞的分化命運(yùn)具有決定性影響。細(xì)胞通訊的步驟①信號細(xì)胞合成并釋放信號分子②轉(zhuǎn)運(yùn)分子至靶細(xì)胞③信號分子與靶細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合④活化受體啟動靶細(xì)胞內(nèi)一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑⑤引發(fā)細(xì)胞代謝、功能或基因表達(dá)的改變⑥信號的解除并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)終止②信號分子與受體

信號分子

信號分子是細(xì)胞的信息載體,種類繁多,包括化學(xué)信號諸如個類激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等以及物理信號諸如聲、光、電和溫度變化等。各種信號分子根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)通??煞譃槿悾孩贇怏w信號分子包括NOCO,可以自由擴(kuò)散,進(jìn)入細(xì)胞直接鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使。②疏水信號分子,主要是甾類激素和甲狀腺素,是血液中長效信號,可穿過細(xì)胞膜,與細(xì)胞核內(nèi)受體形成復(fù)合物,調(diào)節(jié)基因表達(dá)。③親水信號分子,包括神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)和大多數(shù)蛋白質(zhì)激素,它們不能穿過靶細(xì)胞質(zhì)膜,只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合,經(jīng)信號傳導(dǎo)機(jī)制,在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶,引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。受體

受體是一類能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體的大分子,已經(jīng)鑒定的絕大多數(shù)受體都是蛋白質(zhì)且多為糖蛋白,少數(shù)受體是糖脂,有的受體是兩種的復(fù)合物。

根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在的部位,可將受體區(qū)分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體。

細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì),主要識別和結(jié)合小的脂溶性分子。

細(xì)胞表面受體主要識別和結(jié)合親水信號分子,包括分泌型信號分子或膜結(jié)合型信號分子。根據(jù)信號傳導(dǎo)機(jī)制和受體蛋白類型的不同,細(xì)胞表面受體分為三大家族:①離子通道偶聯(lián)受體:本身即是信號結(jié)合位點(diǎn)又是離子通道,其跨膜信號傳導(dǎo)無需中間步驟。②G蛋白偶聯(lián)受體:是細(xì)胞表面受體中最大家族,根據(jù)偶聯(lián)效應(yīng)蛋白的不同介導(dǎo)不同信號通路。③酶聯(lián)受體:一類是包內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有潛在酶活性酶活性,一類是受體胞內(nèi)段與酶相連。第二信使與分子開關(guān)

第二信使是指在胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白類小分子,通過其濃度變化應(yīng)答胞外信號與細(xì)胞表面受體的結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性,從而在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行駛攜帶和放大信號的功能。

在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中,除細(xì)胞表面受體和第二信使分子以外,有兩類保守蛋白,它依賴胞外的信號刺激在轉(zhuǎn)導(dǎo)中起分子開關(guān)作用。

①一類是GTPase分子開關(guān)調(diào)控蛋白構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)GTPase超家族,包括三聚體GTP結(jié)合蛋白和單體GTP結(jié)合蛋白,通過兩種蛋白的轉(zhuǎn)換控制下游靶蛋白的活性。

②另一類是通過蛋白激酶是通過蛋白激酶使靶蛋白磷酸化,通過蛋白磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化,兩種變化可謂細(xì)胞提供一種開關(guān)機(jī)制。③信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成及信號蛋白的相互作用通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號通路通常有以下五個步驟組成:①細(xì)胞表面受體識別并特異性結(jié)合胞外信號分子。②由于激活受體構(gòu)象改變,導(dǎo)致信號初級跨膜傳導(dǎo)。③通過胞內(nèi)第二信使或細(xì)胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物的裝配,起始胞內(nèi)信號放大的級聯(lián)反應(yīng)。④細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。⑤由于受體脫敏或受體下調(diào),終止或降低細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用是靠蛋白質(zhì)模式結(jié)合域所特性介導(dǎo)的多種模式結(jié)合域經(jīng)多重相互作用極大地拓展了細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)的多樣性。細(xì)胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物的裝配細(xì)胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物的形成是信號蛋白相互作用的結(jié)果是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞表面受體所介導(dǎo)的各種細(xì)胞內(nèi)信號通路的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。概括起來,細(xì)胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合物的裝配可能有三種不同策略:①細(xì)胞表面受體和某些細(xì)胞內(nèi)信號蛋白通過與大的支架蛋白結(jié)合預(yù)先形成細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合物當(dāng)受體結(jié)合胞外信號被激活后,再依次激活細(xì)胞內(nèi)信號蛋白并向下游傳遞。②表面受體結(jié)合胞外信號被激活后,受體胞內(nèi)段多個氨基酸殘基位點(diǎn)發(fā)生自磷酸化作用,從而為細(xì)胞內(nèi)不同信號蛋白提供錨定位點(diǎn),形成短暫的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物分別介導(dǎo)可能不同的下游事件。③受體結(jié)合胞外信號被激活后,在臨近質(zhì)膜上形成修飾的肌醇磷脂分子,從而摹集具有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白,裝配形成信號復(fù)合物。信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性①特異性:細(xì)胞受體與胞外配體通過結(jié)構(gòu)互補(bǔ)機(jī)制以非共價鍵結(jié)合,形成復(fù)合物。②放大效應(yīng):信號傳遞至胞內(nèi)效應(yīng)器蛋白,引起細(xì)胞內(nèi)信號放大的級聯(lián)反應(yīng)。③網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制:細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)化的相互作用是u細(xì)胞生命活動的重要特征。④整合作用多細(xì)胞生物的每個細(xì)胞都處于細(xì)胞社會環(huán)境之中,大量的信息以不同組合的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為。二細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞①細(xì)胞內(nèi)內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白。在細(xì)胞內(nèi),受體會與抑制性蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,處于非活化狀態(tài)。當(dāng)信號分子與受體結(jié)合,將導(dǎo)致抑制性蛋白解離,使受體暴露它的DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。因此,這類受體一般都含有三個功能域:C端的結(jié)構(gòu)域是激素的結(jié)合位點(diǎn),中部是DNA或Hsp90的結(jié)合位點(diǎn),N端是轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。②NO進(jìn)入靶細(xì)胞直接與信號結(jié)合NO是一種具有自由基性質(zhì)的脂溶性信號分子,可透過細(xì)胞膜相互擴(kuò)散作用臨近靶細(xì)胞發(fā)揮作用。NO由內(nèi)皮或神經(jīng)細(xì)胞生成,作用的主要機(jī)制是激活吧靶細(xì)胞內(nèi)具有鳥氨酸環(huán)化酶活性的NO受體,改變了酶的構(gòu)象,導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP水平增高。cGMP的作用是通過cGMP依賴的蛋白激酶G活化,抑制肌動-肌球蛋白復(fù)合物的信號通路,導(dǎo)致血管平滑肌舒張。三G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)①G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活G蛋白是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑中起著重要作用的GTP結(jié)合蛋白,由α,β,γ三個不同亞基組成。激素與激素受體結(jié)合誘導(dǎo)GTP跟G蛋白結(jié)合的GDP進(jìn)行交換結(jié)果激活位于信號傳導(dǎo)途徑中下游的腺苷酸環(huán)化酶。G蛋白將細(xì)胞外的第一信使腎上腺素等激素和細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶催化的腺苷酸環(huán)化生成的第二信使cAMP聯(lián)系起來。G蛋白具有內(nèi)源GTP酶活性。②G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號通路當(dāng)受體與配體結(jié)合后,通過偶聯(lián)G蛋白的分子開關(guān)作用,調(diào)節(jié)離子通道的開啟與關(guān)閉,進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的活性。1

心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白開啟K離子通道2Gt蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽離子通道的關(guān)閉1光吸收產(chǎn)生激活的視蛋白。2活化視蛋白與無活性的GDP-Gt三聚體,引發(fā)GDP被GTP置換。3三聚體蛋白解離出游離的Gta。4Gta與cGMP磷酸二酯酶(PDE)抑制性γ亞基結(jié)合導(dǎo)致PDE活化。5PDE的催化性α和β亞基解離,促使cGMP轉(zhuǎn)換成GMP。6cGMP濃度降低,導(dǎo)致其從離子通道上解離,致使陽離子通道關(guān)閉。激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體在普遍的信號通路中,Ga的首要效應(yīng)酶為腺苷酸環(huán)化酶,通過其活性的變化來調(diào)節(jié)cAMP的水平,。進(jìn)而影響通路的下游事件。在以cAMP為第二信使的信號通路中,主要是通過cAMP激活蛋白酶A(PKA)所介導(dǎo)的。PKA全酶分子是由四個亞基組成的四聚體,其中兩個是調(diào)節(jié)亞基(regulatorysubunit,簡稱R亞基),另兩個是催化亞基。在沒有cAMP時,以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合,改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象,使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離,釋放出催化亞基。活化的蛋白激酶A催化亞基可使細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化,于是改變這些蛋白的活性,進(jìn)一步影響到相關(guān)基因的表達(dá)。cAMP-PKA信號通路對肝細(xì)胞和肌細(xì)胞糖原代謝的調(diào)節(jié)cAMP-PKA信號通路對真核細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控三激活磷脂酶C、以IP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的另一條信號通路磷脂酰肌醇信號通路,其信號傳導(dǎo)是通過效應(yīng)酶磷脂酶C完成的。在磷脂酰肌醇信號通路中胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合,激活質(zhì)膜上的磷脂酶C(PLC-β),使質(zhì)膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―G)兩個第二信使,胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號,這一信號系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合,開啟鈣通道,使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。DG結(jié)合于質(zhì)膜上,可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中,當(dāng)細(xì)胞接受刺激,產(chǎn)生IP3,使Ca2+濃度升高,PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面,被DG活化,PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化是不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)。①IP3-Ca離子信號通路與鈣火花鈣火花的直徑約2μm,體積8fL。在短短的10ms內(nèi),細(xì)胞中某一微區(qū)Ca2+探針Fluo-

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