臨床藥理學(xué)之心血管疾病的臨床用藥

心血管系統(tǒng)疾病的臨床用藥

◆抗高血壓的臨床應(yīng)用

◆心絞痛的臨床應(yīng)用

◆心律失常的臨床應(yīng)用

◆心力衰竭的臨床用藥

◆動脈粥樣硬化的的臨床應(yīng)用藥理學(xué)教研室2014.10崔燎病歷特點：1、高血壓病史20余年，心悸、氣促、胸悶兩個月伴下肢浮腫一周2、脈搏105次/分，心率120次/分，血壓22.7/14.7KPa,紫紺，呼吸急促，兩肺底布滿濕羅音，雙下肢凹陷性水腫3、心臟擴大，左心室肌肥厚、勞損、冠狀動脈供血不足；伴心房纖顫、室性早搏4、眼底動脈顯著硬化；血NPN55mg%臨床病例（討論）這個病人的診斷是什么？有哪些并發(fā)癥？治療措施是什么？臨床病例（討論）診斷：1、原發(fā)性高血壓病2級，極高危險組2、高血壓性心臟病3、充血性心力衰竭4、冠心病5、心律失常臨床病例（討論）治療措施1、有效降壓2、抗心衰1）強心，降低心臟前后負荷2）抑制心臟重構(gòu)、改善心肌缺血3、糾正心律失常臨床病例（討論）這個病人充血性心力衰竭可選用哪些藥物治療？作用原理？注意事項？可發(fā)生哪些不良反應(yīng)？可用哪些藥治療原發(fā)?。ǜ哐獕海┖筒l(fā)癥（心律失常、心絞痛）？作用原理？臨床病例（討論）心血管病的臨床用藥1、抗高血壓藥物的選用和聯(lián)合用藥（依據(jù)抗高血壓的作用特點進行選藥）2、充血性心力衰竭治療的藥物選擇（強心苷、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、β受體阻滯藥等）3、并發(fā)癥（心房纖顫、室性早搏）的治療（依據(jù)病情的動態(tài)變化進行選藥）4、輔助治療原則和臨時用藥心血管病的臨床用藥1、抗高血壓藥物的選用和聯(lián)合用藥（依據(jù)抗高血壓的作用特點進行選藥）遺傳因素精神因素飲食因素交感-腎上腺素S腎素-血管緊張素S血管舒緩肽-激肽-前列腺素S血管內(nèi)皮松弛因子-收縮因子S癥狀并發(fā)癥腦卒中心力衰竭腎功能衰竭冠心病糖尿病高血壓18.7kPa(140mmHg)/12.0kPa(90mmHg)抗高血壓藥物-概述高血壓18.7kPa(140mmHg)/12.0kPa(90mmHg)原發(fā)性高血壓：90%以上繼發(fā)性高血壓高血壓防治：藥物治療的重要性（不經(jīng)合理治療，平均壽命較正常人群縮短15—20年）抗高血壓藥分類常用（一）利尿藥（二）鈣通道阻滯藥（三）受體阻斷藥（四）ACE抑制藥（五）AT1阻斷藥經(jīng)典（一）中樞性降壓藥（二）血管平滑肌藥（三）神經(jīng)節(jié)阻斷藥（四）1受體阻斷藥（五）NA能神經(jīng)末梢阻斷藥新型（一）鉀通道開放藥（二）PGI2合成促進劑（三）腎素抑制藥（四）5-TH受體阻斷藥（五）內(nèi)皮素受體阻斷藥大腦皮層功能紊亂皮層下中樞功能失調(diào)交感中樞興奮腎素分泌醛固酮分泌血管收縮血管緊張素↑水鈉潴留血壓升高細胞因子途徑細胞因子途徑抗高血壓藥物作用部位抑制交感神經(jīng)：中樞交感抑制藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)末梢阻斷藥、受體阻斷藥擴張血管：直接擴張血管藥鈣拮抗劑腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥利尿藥新型抗高血壓藥（一）腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngiotensinConvertingEnzymeInhibitor（ACEI）腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成與功能血管緊張素原

血管緊張素ⅠAngI（無活性）

特異性受體（AT1、AT2、AT３和AT４）

生物學(xué)效應(yīng)

（升高血壓）腎素reninACE（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）血管緊張素IIAngII（強烈活性）生物學(xué)效應(yīng)

血管收縮vasoconstriction釋放醛固酮releasealdosterone交感神經(jīng)興奮sympatheticstimulation(心肌)細胞肥厚

cellularhypertrophy腎血管作用renovasculareffects升高血壓腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成與功能腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成與功能血管緊張素原

血管緊張素ⅠAngI（無活性）

特異性受體（AT1、AT2、AT３和AT４）

生物學(xué)效應(yīng)

（升高血壓）腎素reninACE（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）血管緊張素IIAngII（強烈活性）()ACE抑制劑卡托普利()AT抑制劑洛沙坦（一）腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥阻斷血管緊張素II效應(yīng)，擴張阻力血管抑制交感神經(jīng)興奮抑制醛固酮釋放，減少血容量抑制心肌、血管平滑肌肥厚擴張腎阻力血管，抑制腎小球間質(zhì)細胞增厚卡托普利（Captopril）和洛沙坦（Losartan）有什么異同？（一）腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利（Captopril）（開富林）依那普利（enalapril）（柏納力）洛沙坦（Losartan）（科素亞)替米沙坦（Telmisartan）(美卡素）

（二）鈣通道阻滯藥二氫吡啶類：硝苯地平（第一代），氨氯地平選擇性阻滯電壓依賴性鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，血管平滑肌松弛小動脈擴張，外周阻力下降擴張心、腦、腎血管，增加重要器官血流量逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚（三）利尿降壓藥1.降壓作用：排鈉利尿，減少血容量松弛血管平滑?。ㄒ蚺赔c而降低細胞內(nèi)鈣）降壓作用溫和、很少產(chǎn)生耐受性臨床應(yīng)用：HCT基礎(chǔ)降壓藥2.利尿作用（另章講授）

氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide,HCT)：噻嗪類吲噠帕胺（indapamide)

非噻嗪類中樞性抗高血壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥腎上腺素受體阻斷藥（四）、交感神經(jīng)抑制藥甲基多巴可樂定受體莫索尼定I1咪唑啉受體抑制交感N活性抑制NA釋放抑制血管收縮降低血壓嗜睡口干唾液腺藍斑核NTSRVLM中樞性抗高血壓藥

α受體阻斷藥哌唑嗪(prazosin)特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪（doxazosin）烏拉地爾（urapidil）

腎上腺素受體阻斷藥哌唑嗪Prazosin高度選擇性阻斷突觸后膜α1受體→容量血管和阻力血管擴張→血壓下降不引起心率加快，不影響心排出量不影響腎血流量和腎小球濾過率顯著降低血中甘油三酯、LDL和VLDL，升高HDL，不影響糖耐量不影響糖耐量臨床：腎性高血壓，力衰竭患者β受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol)β美托洛爾（metoprolol）β1

拉貝洛爾(1abetalol)兼α1β2卡維地洛(carvedilol)兼α1腎上腺素受體阻斷藥β受體阻斷藥降壓作用機制阻斷心臟β1受體，減少心輸出量阻斷腎臟β1受體，抑制腎素分泌阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜β2受體，抑制其正反饋作用阻斷中樞β受體，發(fā)揮中樞降壓作用腎上腺素受體阻斷藥β受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥臨床應(yīng)用與HCT及血管擴張藥合用，治療中、重度高血壓對伴有心排出量高、腎素活性高、心絞痛、腦血管病變患者，效果較好個體差異較大；不可突然停藥小結(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)腎素腎臟血管心臟ACEATβ受體阻斷藥Ca2+阻滯劑利血平（少用）1阻滯劑美加明硝普鈉利尿藥HCT氯沙坦卡托普利可樂定β受體阻斷藥輕中重或或+利尿藥或Ca2+拮抗劑β受體阻斷藥利尿藥β受體阻斷藥+β受體阻斷藥Ca2+拮抗劑ACEI中樞或R阻斷藥利尿藥直接擴張血管藥ACEI+++Ca2+拮抗劑根據(jù)高血壓程度選用藥物（聯(lián)合用藥原則）β受體阻斷藥根據(jù)合并癥選用藥物糖尿?。ㄒ葝u素依賴）心絞痛高脂血癥充血性心衰陳舊性心肌缺血慢性腎病哮喘、慢性肺病利尿藥利尿藥利尿藥利尿藥β阻斷藥Ca2+IACEI利尿藥β阻斷藥β阻斷藥ACEIACEIACEIACEIACEIACEICa2+ICa2+ICa2+ICa2+ICa2+I合并癥2、充血性心力衰竭治療的藥物選擇（強心苷、利尿藥、血管擴張藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、β受體阻滯藥等）作用：增強心肌收縮力減輕心肌負荷

抑制心臟重構(gòu)心血管病的臨床用藥充血性心力衰竭藥物治療

心力衰竭（heartfailure）指各種病理因素損傷心肌舒縮功能，導(dǎo)致心輸出量不能滿足全身組織需要而產(chǎn)生的臨床綜合癥。

病發(fā)率：1%

患者數(shù)：400～500萬

5年內(nèi)死亡率：30%～50%

耗資：380億美元

（美國）充血性心力衰竭藥物治療心力衰竭病理生理機制充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)心收縮力↓心輸出量↓腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑肺、體循環(huán)淤血↑心臟排空↓激活RAASAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑動脈缺血靜脈淤血心臟充血CHF時多因素變化結(jié)構(gòu)變化功能變化神經(jīng)內(nèi)分泌變化受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心室細胞肥大、纖維化、凋亡收縮、舒張、血流動力學(xué)紊亂交感、RAS、AngⅡ、內(nèi)皮素升高，NO、PGI2減少β受體密度，細胞因子基因表達心力衰竭病理生理機制充血性心力衰竭CHF神經(jīng)激素激活心臟重構(gòu)心臟損傷血流動力學(xué)紊亂CHF心力衰竭病理生理機制

治療心力衰竭藥物分類1.增強心肌收縮力：強心藥2.減輕心肌負荷：血管擴張藥，利尿藥3.抑制心臟重構(gòu)：ACE抑制藥,AT1阻斷藥醛固酮拮抗藥4.-受體阻斷藥

強心類藥

強心苷類強心雙吡啶類（磷酸二酯酶抑制劑）擬交感神經(jīng)藥，如多巴酚丁胺

強心苷是一類具有正性肌力作用苷類化合物，自1785年W.Withering報道洋地黃治療水腫有效，至今二百余年，洋地黃是治療CHF的第一個常用藥，當(dāng)前世界廣用則是地高辛。強心苷Cardiacglycosides

強心苷Cardiacglycosides

Lactonering不飽和內(nèi)酯環(huán)Steroidnucleus甾核Sugarresidues糖強心苷Cardiacglycosides

長效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類

地高辛（digoxin）短效類

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

強心苷藥理作用1.正性肌力作用2.對交感神經(jīng)功能的影響3.對衰竭心臟心肌耗氧的影響4.對心臟電生理作用正性肌力作用正性肌力作用Na+-K+-ATP酶Na+-K+主動轉(zhuǎn)運↓細胞內(nèi)Na+↑、K+↓細胞內(nèi)Ca2+↑強心苷心肌收縮力↑－Na+/Ca2+交換增多強心苷藥理作用1.正性肌力作用2.間接抑制交感神經(jīng)功能活性3.對衰竭心臟心肌耗氧的影響：降低耗氧量強心苷對衰竭心臟耗氧量的影響

CHF

治療心縮力↑繼發(fā)心率↓心排空較完全室壁張力↓心肌纖維縮短收縮期絕對縮短舒張期相對延長心肌耗氧量↓↓心肌耗氧量↑心肌耗氧量不增加甚至減少強心苷藥理作用1.正性肌力作用2.對交感神經(jīng)功能的影響3.對衰竭心臟心肌耗氧的影響4.對心臟電生理作用1.治療濃度降低交感神經(jīng)功能、提高迷走神經(jīng)張力→降低自律性、減慢傳導(dǎo)。2.較高濃度→房室傳導(dǎo)延緩、竇性心動過緩。3.中毒濃度增高交感神經(jīng)功能、提高自律性:嚴(yán)重抑制Na+/K+-ATP酶→細胞內(nèi)缺K+

胞內(nèi)Ca+負荷增加→心律失常。對心臟電生理作用

臨床應(yīng)用藥理作用CHF正性肌力作用、負性頻率作用、降低外周阻力、降低心肌耗氧量、利尿。心房纖顫興奮迷走神經(jīng)、減慢房室傳導(dǎo)而減慢心室頻率心房撲動使房撲轉(zhuǎn)房顫，降低心室率陣發(fā)性室上性心動過速興奮迷走神經(jīng)強心苷類藥的作用及應(yīng)用療效CHF的類型療效良好高血壓病、心瓣膜病、先天性心臟病等引起的低輸出量型CHF。療效明顯陣發(fā)性室上性心動過速、快速型房顫（首選）或房撲并發(fā)的CHF療效較差繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、肺原性心臟病、活動性心肌炎等（可致心肌能量合成障礙或貯存減少）的CHF

無效且不宜用縮窄性心包炎、高度二尖瓣狹窄、大量心包積液等（心肌外機械因素）引起的CHF強心苷類藥抗CHF的療效1．心臟毒性反應(yīng)：引起心律失常

2．視覺異常:

黃視、綠視，中毒先兆3.神經(jīng)系統(tǒng)毒性:

4.胃腸道反應(yīng)：注意與CHF引起的癥狀區(qū)別強心苷不良反應(yīng)及其防治中毒的預(yù)防①劑量個體化。②警惕中毒先兆③必要時監(jiān)測血藥濃度④注意避免各種促發(fā)因素（電解質(zhì)紊亂、疾病因素、老年、藥物相互作用）強心苷不良反應(yīng)及其防治中毒治療：快速型心律失常

氯化鉀苯妥英鈉（首選）利多卡因心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯阿托品強心苷不良反應(yīng)及其防治強心苷禁忌癥房室傳導(dǎo)阻滯病態(tài)竇房結(jié)綜合征和預(yù)激綜合征梗阻型心肌病強心雙吡啶類（磷酸二酯酶PDE抑制劑）

ATPcAMPAMP腺苷環(huán)化酶PDE氨力農(nóng)心肌內(nèi)cAMP↑→Ca2+進入心肌↑→收縮力↑平滑肌內(nèi)cAMP↑→肌漿網(wǎng)Ca2+螯合↑→Ca2+降低血管舒張代表藥：氨力農(nóng)（amrinone)、米力農(nóng)優(yōu)點：兼具正性肌力和血管擴張作用

優(yōu)點：治療急性心功能不全時有效缺點：長期應(yīng)用不良反應(yīng)多強心雙吡啶類（磷酸二酯酶PDE抑制劑）

血管擴張藥

血管擴張藥治療CHF的作用原理：①擴張小動脈外周血管阻力

心臟后負荷

心輸出量②擴張小靜脈回心血量

左室舒張末期壓力心臟前負荷③改善左室舒張期順應(yīng)性代表藥硝酸異山梨脂硝酸甘油

硝普鈉藥理作用擴張容量血管、肺血管擴張阻力血管、容量血管臨床評價消除癥狀有效、阻力血管易耐受、容量血管不易耐受用于急性心肌梗死、頑固性心力衰竭注意事項避免連續(xù)用藥臨時配制、避光

1.硝基血管擴張藥—釋放NO2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)卡托普利（Captopril）,依那普利血管緊張素II受體阻斷藥AT洛沙坦（Losartan）腎素——AngI————AngII——AngII受體ACE（）（）治療心衰藥理作用擴血管作用:循環(huán)中和局部組織AngⅡ抑制血管和心肌損傷緩激肽激活

NO、PGI2生成

降低血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚與心臟的構(gòu)型重建。2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥臨床應(yīng)用與評價長期應(yīng)用可緩解癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量，又降低CHF患者的死亡率，是治療CHF的基礎(chǔ)藥物

-受體阻斷藥

-受體阻斷藥治療CHF的作用原理：1.抑制由于心輸出量減少引起的交感神經(jīng)興奮作用

心輸出量交感神經(jīng)心率心肌耗氧血管阻力RAAS鈣超載NA心臟毒性作用機制

-受體阻斷藥

-受體阻斷藥治療CHF的作用原理：1.抑制由于心輸出量減少引起的交感神經(jīng)興奮作用

2.保護β受體，有利于受體上調(diào)3.

抗氧化作用和抗炎作用4.治療心律失常，降低猝死發(fā)生率作用機制

-受體阻斷藥卡維地洛carvedilo美托洛爾metoprolol擴張型心肌病、缺血性心肌病的CHF療效最好病情穩(wěn)定Ⅱ~Ⅲ心力衰竭患者使用急性CHF忌用/伴低血壓、心動過緩忌用/為什么？推薦與利尿劑、ACE抑制劑、地高辛合用臨床應(yīng)用

-受體阻斷藥注意事項1.適應(yīng)癥：擴張型心肌病伴心衰、冠心病心絞痛伴心衰、風(fēng)心病心衰伴交感神經(jīng)亢進2.禁忌癥：嚴(yán)重心衰、竇性心動過緩、病竇綜合癥、高度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘3.常規(guī)強心、利尿、擴血管基礎(chǔ)上小劑量試用，注意觀察血流動力學(xué)變化

醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯醛固酮在心衰時的影響：參與心臟重構(gòu)過程（醛固酮受體介導(dǎo)）引起水、鈉潴留加強NA對心肌細胞作用心肌細胞興奮性和收縮性增高螺內(nèi)酯臨床研究證據(jù)：降低CHF病死率

利尿藥-治療心衰作用

排鈉利尿，減少循環(huán)血量和回心血量，減輕心臟前負荷排鈉，降低血管對升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，減輕心臟后負荷治療充血性心力衰竭

（常規(guī)輔助性藥物）⒈對CHF合并無癥狀性心律失常，不主張常規(guī)使用抗心律失常藥⒉對心瓣膜病所致CHF盡可能手術(shù)或介入治療，糾正瓣膜異常，不宜長期藥物治療⒊盡量避免使用非甾體抗炎藥物，否則會削弱抗CHF藥物的療效⒋嚴(yán)格掌握輸液指征，能量合劑一般不用于CHF⒌CHF發(fā)作或加重的主要誘因為感染、勞累，其次為心律失常、缺血、高血壓和妊娠等，應(yīng)給予相應(yīng)的處理CHF的一般治療原則CHF治療的用藥原則藥物優(yōu)點或合用注意事項利尿藥ACEI或β受體阻斷藥注意低血鉀、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂ACEI對有無癥狀的左室CHF均有益早期、長期治療，延長壽命；應(yīng)從小劑量開始，逐漸增量β受體阻斷藥與利尿藥、ACEI和洋地黃合用從極小劑量開始，很緩慢增量；宜用親脂性β阻滯藥；注意低血壓、心動過緩或傳導(dǎo)阻滯；急性心衰禁用！難治性心力衰竭用藥中短期應(yīng)用磷酸二脂酶抑制劑嚴(yán)重CHF伴心動過緩可選用多巴酚丁胺因腎血流下降而加重的多巴胺首選缺血性心肌病心衰首選靜脈應(yīng)用硝酸甘油ACE抑制劑劑量應(yīng)當(dāng)高，但應(yīng)注意發(fā)生低血壓心力衰竭藥物治療的演變50年代以前，心-心模式，主要是洋地黃類強心苷50年代，心-腎模式，強心苷+利尿劑70年代開始，心-循環(huán)模式，始用血管擴張藥及新型正性肌力藥80年代以來，心神經(jīng)體液模式，ACEI、β受體阻斷劑抗CHF復(fù)習(xí)思考題CHF的發(fā)生機制？臨床常用藥物可能的作用環(huán)節(jié)是什么？CHF臨床常用藥物的分類，它們的藥理作用、作用機制以及臨床應(yīng)用是什么？什么是心臟重構(gòu)？它在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用是什么？哪些藥物可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)？臨床病例（討論）3、并發(fā)癥（心房纖顫、室性早搏）的治療

（依據(jù)病情的動態(tài)變化進行選藥）抗心律失常藥臨床用藥心律失常?異常沖動的產(chǎn)生或/和沖動傳導(dǎo)的障礙頻率異常，節(jié)律異常危害決定部位和性質(zhì)抗心律失常藥臨床用藥心律失常?室上性心律失常：房早、房撲、房顫室上性心律失常：室早、室顫快速型心律失常：陣發(fā)性室上性心動過速緩慢型心律失常：房-室傳導(dǎo)阻滯抗心律失常藥物治療：影響心肌細胞膜離子轉(zhuǎn)運糾正心肌電生理紊亂抗心律失常藥臨床用藥靜息電位動作電位mV0-50-100+5032104心律失常的電生理基礎(chǔ)

細胞內(nèi)Na+、Ca++Na+Na+、Ca++酶K+K+K