非典型病原體感染對臨床帶來的挑戰(zhàn)

非典型病原體感染

對臨床初始經驗治療帶來的挑戰(zhàn)肺炎鏈球菌是CAP主要致病菌之一據(jù)1966-1995年122篇英文文獻薈萃分析，CAP病原體中肺炎鏈球菌占65%10個國家26篇研究5961例住院CAP中肺炎鏈球菌占28%近30年間北美l5篇研究顯示住院CAP中肺炎鏈球菌占20%~60%門診CAP痰培養(yǎng)肺炎鏈球菌占9%~22%ICU的重癥CAP肺炎鏈球菌仍占1/3左右“病原體未明”的CAP，仍以肺炎鏈球菌最為常見中國2005年CAP病原流調，肺炎鏈球菌為10.3%，是我國成人CAP的主要病原菌1.何禮賢,陳雪華.中國實用內科雜志.2007;27(20):110-113非典型病原體在CAP中已具有重要地位文獻來源肺炎支原體肺炎衣原體香港(1992)3.3%5.6%英文文獻薈萃(1995)合計12%歐洲、北美(1998.2001.2005)2%～16.4%3%～10.5%韓國(2002)8.6%12.3%中國(2006)20.7%6.6%亞洲7國家(2008)17.1%13.7%3.劉又寧等.中華結核和呼吸雜志,2006,29(1):3-8.4.ReimerLG,etal.ClinInfectDis,1998,26(3):7422748.5.JokinenC,etal.ClinInfectDis,2001,32(8):114121154.6.GutierrezF,etal.EurJClin

MicrobiolInfectDis,2005,24(6):3772383.7.ChanCH,etal.Chest,1992,101(2):442-446.8.LeeSJ,etal.JpnJInfectDis,2002,55(5):157-159.非典型病原體的發(fā)現(xiàn)歷史Nocard和Roux首先分離出支原體1898

1937

1944

1961

1965

19761983

1986

1989199920052007Dienes發(fā)現(xiàn)其致病作用Eaton最早發(fā)現(xiàn)肺炎支原體確定其主要導致人呼吸道感染，稱為肺炎支原體1965年從結膜和1983年從咽部分離出菌株TW-183T和AR-39，最開始命名為TWAR1986年認識到其為一種呼吸系統(tǒng)病原體，1989年正式命名肺炎衣原體1976年，美國費城退伍軍人會議中超過200人發(fā)生肺炎，首次發(fā)現(xiàn)致病原——肺炎軍團菌1968年報道首次分離出耐大環(huán)內酯肺炎支原體1999年日本首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體2005年中國首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體2007年法國出現(xiàn)肺炎支原體耐藥株非典型病原體的生物學特點肺炎支原體大小為125~300nm，外層為細胞膜，含膽固醇無細胞壁，故呈球形、分支狀或顆粒狀等多形態(tài)主要以分裂方式繁殖，1~6h分裂一代絕對需氧對干擾蛋白合成及作用于膽固醇的抗菌藥物敏感(大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類)對干擾細胞壁合成的抗生素耐藥(β-內酰胺類、糖肽類、磺胺類)肺炎衣原體專性細胞內生存的細菌平均直徑為0.38μm，在電鏡下典型者呈梨形可以在巨噬細胞內繁殖(如下圖所示)嗜肺軍團菌0.5~1.0μm×2.0~5.0μm有端生或側生鞭毛和菌毛，無芽孢，有微莢膜專性需氧產生吞噬細胞活化抑制因子，能抑制吞噬體與溶酶體融合磷酸酶、核酸酶、細胞毒素細胞內生長繁殖導致細胞的死亡

在社區(qū)獲得性呼吸道感染中的致病情況？對全身各系統(tǒng)的影響？Q非典型病原體

重要性

非典型病原體引起急性呼吸道感染的發(fā)病機制上皮細胞損傷，微絨毛運動變慢炎癥細胞浸潤，膿性滲出，細支氣管壁肥厚、管腔變小肺清除功能減弱，長期持久咳嗽導致上、下呼吸道的急性感染，包括咽炎、鼻竇炎、氣管炎，以及社區(qū)獲得性肺炎肺炎支原體導致肺泡上皮的急性損害，伴水腫液和纖維素的滲出嗜肺軍團菌在肺泡巨噬細胞內生長繁殖，破壞細胞而釋放吞噬細胞的裂解引起細胞外組織的廣泛損傷CAP中非典型病原體檢出率明顯升高非典型病原體培養(yǎng)困難孵育時間長（4周）血清學檢查和分子檢測方法的發(fā)展應用早期臨床診斷困難非典型病原體檢出率明顯升高1997年薈萃分析報道CAP中非典型致病體占12%2007年研究顯示全球CAP中非典型致病體均>20%非典型病原體在CAP中呈上升趨勢CAP中非典型病原體所占比例逐年升高香港8.9%中非12%美國5-20%芬蘭22%韓國20.9%西班牙18.1%中國27.3%亞洲7國30.8%全球CAP中非典型病原體廣泛存在全球美國、加拿大歐洲拉丁美洲亞洲、非洲CAP總人數(shù)43373302501331203非典型病原體人數(shù)9757241407140非典型病原體發(fā)生率22％22％28％21％20％

肺炎支原體12%11%15%13%12%

肺炎衣原體7％8％7％6%5％

嗜肺軍團菌5％4％9％3%6%1.AmJRespir

CritCareMed,2007,175:1086-1093亞太地區(qū)CAP中非典型病原體調查亞洲12個中心1756CAP患者獲得1374例患者雙份血清非典型病原體:23.5%CAP病例肺炎支原體:12.2%肺炎衣原體:4.7%嗜肺軍團菌:6.6%亞洲CAP患者中非典型病原體高2.NgeowYF,etal.IntJInfectDis.2005,9:144-53;國內CAP常見致病原構成(610例*)（*共入組665例病人，其中完成非典型致病原檢測的為610例，故CAP致病原譜分析在610例樣本中計算）3.劉又寧，陳民鈞等中華結核和呼吸雜志2006年1月第29卷第I期，3-8非典型病原體在AECOPD中占重要地位非典型病原體占5%~10%主要為肺炎支原體和肺炎衣原體，其次為軍團菌COPD急性加重患者中多達14%與支原體感染有關5.0%~8.9%與肺炎衣原體感染有關國內有報道稱，COPD急性加重期的肺炎衣原體急性感染率為37.8%，明顯高于穩(wěn)定期及國外報道的急性感染率各種病原體(包括細菌、非典型病原體、病毒)所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因4.HoussetBetal.InterJAntimicrobialAgents.2007;29(suppl1):s11-s16.非典型病原體導致AECOPD的機制肺炎支原體產生脂蛋白激活相應受體增加黏蛋白分泌引出急性加重的癥狀增加IL-1β的分泌減少其抗炎物質的分泌使急性加重的癥狀表現(xiàn)出來(1)急性肺炎衣原體感染是COPD急性加重期的重要影響因素，與COPD穩(wěn)定期無顯著相關性(2)慢性肺炎衣原體感染是COPD急性加重期和穩(wěn)定期的重要影響因素，可能參與COPD的發(fā)病機制及病理過程AECOPD肺炎衣原體5.RuppJ,KotheH,MuellerA,etal.ImbalancedsecretionofIL-1betaandIL-1RAinChlamydiapneumoniae-infectedmononuclearcellsfromCOPDpatients.Eur

RespirJ,2003,22:274–279.非典型病原體加重哮喘癥狀直接損傷氣道上皮細胞，破壞黏膜屏障利于外源性抗原與刺激性配體結合機體總IgE（包括特異性IgE）水平升高及T淋巴細胞亞群比例失衡肺炎支原體和衣原體過速發(fā)或遲發(fā)型變態(tài)反應誘導抗體及細胞因子等參與哮喘致病機制誘發(fā)氣道高反應性感染性炎癥氣道變態(tài)反應性炎癥加重哮喘癥狀6.BlasiF.Atypicalpathogensandrespiratorytractinfections.Eur

RespirJ2004;24:171-181.肺炎衣原體是動脈硬化的感染危險因素7.LA,KuoCC.NatRevMicrobiol.2004,2(1):23-32.肺炎衣原體可在肺泡巨噬細胞內存活隨細胞循環(huán)進入動脈血管內導致慢性炎癥反應，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生非典型病原體可導致其他肺外病變遲發(fā)性超敏反應神經癥狀(腦膜炎、腦炎)心血管癥狀(心肌炎、心包炎)消化道癥狀(惡心、嘔吐)皮疹肺炎支原體與人體角蛋白、肌凝蛋白和其他組織蛋白存在同源性軍團菌肺部感染后合成毒素、酶逆行經支氣管、淋巴管及血液播散到其他部位毒血癥挑戰(zhàn)初始經驗治療是否覆蓋非典型病原體？

在非典型病原體發(fā)病率逐漸上升的情況下CAP初始經驗治療是否覆蓋非典型病原體研究2007年一項全球前瞻性研究收集了2個國際綜合數(shù)據(jù)庫CAP患者數(shù)據(jù)Louisville大學感染性疾病數(shù)據(jù)庫1996-2004年，4337例CAPO（社區(qū)獲得性肺炎組織）2001-2006年，2878例對非典型病原體的檢出率和初始治療覆蓋非典型病原體的療效進行了分析1.ArnoldFW,etal,AJRCCM2007;175:1086-93治療時若不覆蓋非典型病原體，后果嚴重時間(天)住院時間獲得臨床穩(wěn)定用時間P<0.001P<0.01不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時間及獲得臨床穩(wěn)定時間百分比(%)CAP相關死亡率總體死亡率P<0.01P=0.05不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者死亡率1.ArnoldFW,etal,AJRCCM2007;175:1086-93覆蓋未覆蓋混合感染中，未覆蓋非典型病原體

顯著延長住院天數(shù)肺炎鏈球菌肺炎衣原體肺鏈和肺炎衣原體混合感染得到充分治療患者比例（%）50403020100住院天數(shù)（天）8KauppinenMT,etal.Thorax.1996:51:185-9.n=13n=2513/139/25n=9覆蓋非典型病原體治療可以提高臨床療效病原菌僅-內酰胺類-內酰胺類＋氟喹諾酮類或大環(huán)內酯MP,CP,MP+CP25(62.5)45(73.8)MP+細菌CP+細菌MP+CP+細菌6(42.9*)25(75.8*)LP或LP+其他病原8(61.5)10(55.6)9.YouningLiu.BMCInfectiousDiseases2009,9:31P=0.0452003-2004年610例中國城市CAP患者中，非典型病原體感染患者的治療效果分析MP：肺炎支原體；CP：肺炎衣原體；LP：嗜肺軍團菌各國指南對非典型病原體的重視情況IDSA日本法國重視程度越發(fā)重視越發(fā)重視重視推薦意見所有治療方案均應覆蓋單獨區(qū)分非典型病原體所致感染小于40歲的患者應考慮覆蓋既往指南推薦意見可覆蓋或不覆蓋非典型病原體單獨區(qū)分非典型病原體所致感染最新指南推薦意見所有治療方案均應覆蓋單獨區(qū)分非典型病原體所致感染并采用更為有效的方法區(qū)分非典型病原體所致感染小于40歲的患者應考慮覆蓋我國CAP指南推薦意見我國2006年頒布的CAP指南中著重強調了CAP治療時應覆蓋非典型病原體的重要性我國CAP流行病學結果顯示肺炎支原體(20.7%)肺炎鏈球菌(10.3%)流感嗜血桿菌(9.2%)肺炎衣原體(6.6%)22劉又寧等。中華結核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.

常用抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀？對臨床有何影響？Q非典型病原體

耐藥性

既往認為紅霉素等大環(huán)內酯類藥物對非典型病原體敏感性高，無耐藥菌株產生。然而隨著大環(huán)內酯的使用增加以及檢測手段的改進，國內外紛紛報道臨床分離到對紅霉素等大環(huán)內酯高度耐藥的肺炎支原體。肺炎支原體耐藥現(xiàn)象嚴重，呈局部蔓延趨勢1968

1999

200020022003

2005200620071968年報道首次分離出耐大環(huán)內酯肺炎支原體1999年日本首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體2005年中國首次發(fā)現(xiàn)耐紅霉素肺炎支原體2007年法國出現(xiàn)肺炎支原體耐藥株日本2000-2003年分離的76離肺炎支原體中13株為耐藥株2002-2006年日本肺炎支原體對大環(huán)內酯耐藥情況日趨嚴重尚無文獻報道對四環(huán)素和喹諾酮耐藥的肺炎支原體臨床株1999年以前未發(fā)現(xiàn)耐大環(huán)內酯的肺炎支原體-Matsuokaetal.,2004;Suzukietal.,2006隨著阿奇霉素在臨床中的廣泛應用Okazakietal.,2001-兒童肺炎和支氣管炎患者中分離出耐大環(huán)內酯的肺炎支原體

-23SrRNA

基因突變Matsuokaetal.,2004

-2000年-2003年分離到76株肺炎支原體-13(17%)株對紅霉素耐藥;其中12株的MICs

為>256mg/L-基因測序顯示23SrRNA

的II和V區(qū)以及核糖體蛋白L4和L22有基因突變

-10株2063位點的A突變?yōu)镚-1株2063位點A和C轉換-1株2064位點的A突變?yōu)镚

-1株2617位點C和G轉換TheC2617G轉換與低水平耐藥相關II區(qū)和核糖體蛋白L4和L22與低水平耐藥無關10FEMS

MicrobiolRev32(2008)956–973耐大環(huán)內酯肺炎支原體臨床株分離情況

——日本Morozumietal.,20052002-

2004年兒童下呼吸道感染患者6.6%(12/183)對紅霉素耐藥，MICs

32->64mg/L9株2063位點A突變?yōu)镚2株2064位點A突變?yōu)镚12

株均有II區(qū)C轉換為T7851株未發(fā)生基因突變Suzukietal.,2006;Morozumietal.,20082001-2006年，支原體耐大環(huán)內酯10-33%均有V區(qū)23SrRNA

基因突變自2000年開始由于大環(huán)內酯使用量增加導致抗生素選擇壓力加大，肺炎支原體對大環(huán)內酯耐藥率增加耐大環(huán)內酯肺炎支原體臨床株分離情況

——日本10FEMS

MicrobiolRev32(2008)956–973日本肺炎支原體耐藥逐年增加11.MorozumiM,etal.AntimicrobAgentsChemother,2008,52(1):348-350.2002-2006年間，日本3678名兒科CAP患者中分離的380株肺炎支原體的耐藥情況Pereyreetal.,2007已證實耐大環(huán)內酯肺炎支原體23SrRNAV區(qū)存在基因突變體外研究表明23SrRNA其他區(qū)或核糖體蛋白的L4和L22有潛在突變位點，并且最終能夠在臨床分離株中檢測到這些預測突變的潛在位點(Pereyreetal.,2004).耐大環(huán)內酯肺炎支原體臨床株分離情況

——法國10FEMS

MicrobiolRev32(2008)956–973我國肺炎支原體耐藥研究情況目地了解我國肺炎支原體耐藥現(xiàn)狀及趨勢了解抗菌藥物對肺炎支原體的抗菌活性方法上海華山醫(yī)院抗研所自2005年10月至2008年2月經支氣管吸引術分離53株兒童肺炎支原體標本每例患者采取1株肺炎支原體標本研究112.YangLiu,MingguiWang,

etal.AAC.2009,53(5):2160-2162我國上海分離的肺炎支原體耐藥情況2005年10月-2008年2月間，中國上海華山抗研所兒童患者中分離的53株肺炎支原體的耐藥情況，其中83%的肺炎支原體對紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素耐藥1/66/624/2413/17研究112.YangLiu,MingguiWang,

etal.AAC.2009,53(5):2160-2162分離出的所有菌株均對四環(huán)素類抗菌藥物及氟喹諾酮類抗菌藥物敏感莫西沙星對肺炎支原體的抗菌活性較環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的抗菌活性高莫西沙星的MIC50值和MIC90值分別為0.03μg/ml和0.06μg/ml研究110種抗菌藥物對肺炎支原體的體外抗菌活性抗菌藥物MIC(μg/ml)臨床分離菌株MIC值對照菌株MIC值范圍MIC50MIC90紅霉素≤0.007->128>128>128≤0.007克拉霉素≤0.007->128128>128≤0.007阿奇霉素≤0.007->1281664≤0.007交沙霉素≤0.007-824≤0.007四環(huán)素0.015-0.250.060.1250.06多西霉素≤0.007-0.1250.060.1250.03米諾環(huán)素≤0.007-0.1250.060.1250.06環(huán)丙沙星0.015-10.510.25左氧氟沙星0.015-5莫西沙星≤0.007-0.060.030.060.06研究110種抗生素對53株肺炎支原體MIC值分布情況抗菌藥物肺炎支原體菌株數(shù)在MIC(μg/ml)值區(qū)間的分布情況≤0.0070.0150.030.060.1250.250.51248163264128>128紅霉素44

1

44克拉霉素63

17720阿奇霉素432

71027

角沙霉素7

2316241

四環(huán)素

12715181

多西霉素11561614

米諾環(huán)素2861126

環(huán)丙沙星

2

9366

左氧氟沙星

2

1

24242

莫西沙星1113011

所有肺炎支原體均對莫西沙星敏感MIC900.06MIC900.25MIC900.25MIC90≤0.007MIC90≤0.007研究1MIC900.25我國北京肺炎支原體耐大環(huán)內酯類情況2003.6-2006.6月，北京友誼醫(yī)院兒科370例呼吸道感染兒童患者中，共分離出50株肺炎支原體菌株抗菌藥物范圍MIC50

MIC90FH*紅霉素0.01-5121285120.01阿奇霉素0.001-2561282560.001交沙霉素0.01-6432640.01耐藥菌株的MIC值（μg/ml）研究2*FH參考菌株13.XinDeli*,etal.Antimicrob.AgentsChemotherSuzukietal.,2006

耐大環(huán)內酯肺炎支原體感染患者接受大環(huán)內酯治療較大環(huán)內酯敏感患者的發(fā)熱時間延長但沒有明顯的治療失敗或病情加重

Morozumietal.,2008由于耐大環(huán)內酯肺炎支原體感染的兒童患者通常由于咳嗽、發(fā)熱、胸片惡化而改用其它藥物如米諾環(huán)素或FQs治療耐大環(huán)內酯肺炎支原體對臨床治療的影響由于大環(huán)內酯的廣泛應用，需要進行全球監(jiān)測來明確大環(huán)內酯耐藥情況及其對成人患者的影響

大環(huán)內酯耐藥對預后的影響目前還未明確樣本量小主要進行的是描述性研究而未進行定量分析10FEMS

MicrobiolRev32(2008)956–973大環(huán)內酯治療耐藥肺炎支原體感染

發(fā)熱時間顯著延長MR：大環(huán)內酯類耐藥MS：大環(huán)內酯類敏感P=0.01914.SatowaSuzuki,etal.ANTIMICROBIALAGEN