艾滋病致病原理

HIV/AIDS的致病機理及ART治療原理

上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科東方愛心俱樂部劉莉HIV傳播途徑性傳播血液傳播靜脈吸毒母嬰傳播HIV的類型HIV-1：1983年鑒定，巴黎，最常見，進展快HIV-2：1986年鑒定，西非，進展慢兩型HIV毒株比較

HIV-1 HIV-2分布 全球性 地區(qū)性傳播模式 相同 相同造成OI 一樣 一樣導致AIDS 一樣 一樣傳染性 +++ +母嬰傳播 +++ +發(fā)展AIDS 短 較長引起臨床癥狀 +++ +感染模式 多 少，與HIV-1同時感染兩者交叉 40-60%HAART 佳 稍差，NNRTI差HIV基因型及亞型3種基因型

M(major):9個亞型-ABCDEGHJKO:非洲

N=novel,non

M&nonO重組型（circulatingrecombinantforms,CRF）

eg:CRF01_AECRF06_CPX中國HIV流行史1982年HIV-1B由美國隨第8因子傳入中國1983年HIV-1第一次感染中國公民1983－1985同批第8因子感染4例血友病人1985年發(fā)現(xiàn)第一例美國艾滋病人在北京發(fā)病死亡1986年分離出我國第一株艾滋病毒1989發(fā)現(xiàn)云南、瑞麗大批吸毒者感染了HIV-11994發(fā)現(xiàn)大批賣血者感染了HIV-1B1994年發(fā)現(xiàn)HIV-1B和C亞型混合感染和B/C重組病毒HIV在中國的流行趨勢*

高流行地區(qū)中度流行地區(qū)低流行地區(qū)估計HIV感染人數(shù)?官方報告的HIV+病例數(shù)需要ART治療數(shù)??未行ART治療ART治療失敗病毒耐藥病例數(shù)740,000319,877105,00063,00010,0005,000*Datafrom:BeijingHealthInformationwebsite,bytheendof2009?EstimatedbyChinaCDCbasedonSentinelsurveillanceandSpecialsurveyprogramsofWHOandChinaCDC??EstimatedbyChinaCDC(CD4<200cells/mm3)發(fā)病機理一、HIV如何侵襲靶細胞二、HIV對淋巴組織的損傷三、HIV對非淋巴組織的損傷四、人體的免疫反應一、HIV如何侵襲靶細胞

病毒學基礎病毒結(jié)構(gòu)圖HIV結(jié)構(gòu)1吸附2進入3轉(zhuǎn)錄4整合5基因表達6芽生集合7芽生8成熟HIVbindingtoCCR5co-receptorHIV結(jié)合CCR5輔助受體CD4bindingtogp120CD4結(jié)合gp120Gp41卷曲有利于與膜融合HIVgp41proteinfoldsonitselfbringingHIVmembraneandCD4+TcellmembranetogetherGp41暴露出來Gp41蛋白由HR1與HR2亞基組成HIV從CD4細胞釋放病毒復制

每個細胞大約感染10000個病毒復制時間6-20小時反轉(zhuǎn)錄酶無校對功能因此復制中會出現(xiàn)錯誤（突變）突變導致

免疫逃避

發(fā)病機理發(fā)生變化

形成耐藥發(fā)病機理CD4細胞進行性破壞，由此導致免疫缺陷通過以下方式破壞CD4細胞通過細胞膜釋放大量的病毒將病毒蛋白暴露于免疫細胞表面引起細胞功能失調(diào)HIVHIV感染對免疫系統(tǒng)的影響功能性影響

降低對抗原的應答

減少細胞因子的產(chǎn)生

T/B細胞功能異常

吞噬及化學趨化作用降低臨床表現(xiàn)- CD4/CD8比值倒置- CD4減少- 易于并發(fā)感染和腫瘤HIV疾病進展差別由以下因素決定：遺傳因素HLA型輔助受體CCR532

基因突變免疫學因素

CD4下降病毒學因素病毒表型調(diào)節(jié)基因如nef缺失其他因素年齡 胸腺功能合并感染 生活方式LONGTERMNON-PROGRESSION–

長期不進展二、HIV對淋巴細胞的損傷1、T細胞損害

①數(shù)量減少,已如前述②功能損傷干擾T細胞增殖與分化

TCR-CD3信號傳導受阻影響NK細胞功能

對B細胞損害

TH量減少→影響B(tài)細胞功能B細胞對金葡萄蛋白A的增殖反應力下降出現(xiàn)自身抗體(由于B細胞多克隆激活)B細胞淋巴瘤(由于成熟B細胞消耗過多,幼稚B細胞增多，易惡化)三、HIV對非淋巴細胞的損傷巨噬細胞神經(jīng)細胞樹突細胞巨噬細胞由于表面帶CD4分子和CCR5蛋白,易受HIV侵襲

HIV在巨噬細胞中潛伏神經(jīng)細胞

HIV先侵犯巨噬細胞→釋放TNF-α,TGF-β,gp120,神經(jīng)毒素等→炎性反應

AIDS病人腦組織csf中可分離出HIV,(量大于血液),機理不明

3.樹突狀細胞皮膚、黏膜上皮層有一種樹突狀細胞,稱為朗格漢斯細胞，該細胞可作HIV寄存所4.HIV可侵犯精子,但不侵犯卵子四、人體的反應人體的CTL和抗體具有抗病毒作用靜止狀態(tài)（大部分）人類T細胞活躍狀態(tài)HIV感染的T細胞，僅一小部分進行復制感染前后期的HIV有不同，差別僅在于2%核苷酸的差異HIV感染的分期HIV感染可分為急性HIV感染、無癥狀HIV感染和AIDS三期。其中對感染期的患者統(tǒng)稱為HIV感染者，對AIDS期的患者稱為AIDS病人HIV感染的分期急性感染期血清轉(zhuǎn)換60％～90％‘flu’-likeillness（流感樣疾?。o癥狀病毒擴散迅速病毒檢測陰性‘thewindowperiod’（窗口期）癥狀14天內(nèi)消失HIV感染的分期無癥狀期數(shù)年，無癥狀HIV抗體陽性病毒學/免疫學進展

HIV感染的分期出現(xiàn)臨床癥狀的慢性期第一期：出現(xiàn)癥狀的HIV感染預測進展到AIDS第二期：AIDSAIDS定義性疾病可以出現(xiàn)疾病進展而不伴HIV相關性癥狀的情況HIV感染的分期

Health健康Well健康狀況尚可Minorillnesses輕微病變Majorillnesses明顯疾病期Seroconversion血清轉(zhuǎn)換Acuteprimary急性期Asymptomaticchronic無癥狀期Symptomaticchronic癥狀期三、AIDS期

1.流行病學史同“急性HIV感染”

2.臨床表現(xiàn) （1）原因不明的持續(xù)不規(guī)則低熱>1個月 （2）原因不明的持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大>1個月（淋巴結(jié)直徑>1cm)

（3）慢性腹瀉>3～5次/日，且3個月內(nèi)體重下降（4）口腔或內(nèi)臟的白念珠菌感染（5）卡氏肺孢子蟲肺炎（6）巨細胞病毒感染（7）弓形蟲腦病

（8）新型隱球菌腦膜炎或隱球菌肺炎 （9）青霉菌感染 （10）敗血癥 （11）反復發(fā)生的細菌性肺炎 （12）皮膚粘膜或內(nèi)臟的Kaposi肉瘤

（13）淋巴瘤 （14）活動性結(jié)核病或肺結(jié)核分枝桿菌病 （15）反復發(fā)作的皰疹病毒感染 （16）中青年患者出現(xiàn)癡呆癥3.實驗室檢查 （1）HIV抗體陽性經(jīng)確認試驗證實者 （2）病人血漿中HIV-RNA（+）

（3）CD4+T淋巴細胞數(shù)<200個/μlWHO臨床III期WHO臨床Ⅳ期WHO臨床Ⅳ期自然史接觸HIV期窗口期急性感染期血清轉(zhuǎn)陽期無癥狀感染期無癥狀HIV感染艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期艾滋病期月|年抗-HIV抗體血清陽轉(zhuǎn)“HIV發(fā)病期”/AIDS癥狀急性HIV綜合征HIV臨床發(fā)病期/AIDS臨床無癥狀期急性感染綜合征HIV感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010病毒血癥(拷貝/

mL)800500200100500CD4計數(shù)(細胞/

mL)艾滋病=可以控制的慢性疾病通過終生服藥可以將病毒持續(xù)控制，維持接近正常的免疫功能通過有效的抗病毒治療，可延長30-40年生命隨著藥物副作用的減小，生活質(zhì)量得到改善體內(nèi)一些病毒存儲庫無法完全被清除HIV感染并發(fā)癥免疫缺陷目標：CD4細胞臨床表現(xiàn)：機會性疾病(感染和腫瘤)持續(xù)的免疫激活和炎癥目標：各靶器官臨床：過早衰老特殊情況HIV抗體初篩陽性，但確診試驗不確定確診試驗：WESTBLOTHIV（+）：gp41+gp120/160

或gp120/160+p24HIV(-):沒有條帶

確診試驗indeterminate:

I=infectionofHIV-2N=neoplasmsD=dialysisE=ethnicity-AfricanR=rheumatologicdiseaseM=multiplepregnanciesI=immunizationN=nephroticmassiveproteinuriaE=errorinlabtesting特殊情況HIV抗體初篩陽性，但確診試驗不確定根據(jù)臨床癥狀測細胞免疫病毒載量抗病毒治療

HIV生活周期步驟1:融合步驟2:轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄步驟3:整合步驟4:剪切步驟5:包裝及出芽HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的作用位點EnfuvirtideCCR5抑制劑蛋白酶抑制劑NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制劑至2010獲批準的ART藥物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑整合酶抑制劑進入抑制劑NRTINNRTI融合抑制劑輔助受體抑制劑AZT齊多夫定ddI去羥肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韋TDF替諾福韋FTC恩曲他濱NVP奈韋那平EFV依非韋倫ETV依曲韋林DLV地拉韋啶SQV沙奎那韋IDV茚地那韋fAPV安潑那韋ATV阿扎那韋LPV洛匹那韋TPVDRVNFVRAL拉替那韋T20Maraviroc核苷和核苷酸類似物作用機制核苷和核苷酸類似物通過反轉(zhuǎn)錄酶終止病毒DNA的合成。在經(jīng)過細胞內(nèi)激酶的磷酸化作用后，這些化合物通過反轉(zhuǎn)錄酶的作用結(jié)合到新合成的病毒DNA上。由于這些藥物缺乏3’端羥基群，其他的核苷與其結(jié)合，因此DNA的合成也就終止了HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶RNA-DNA復合體非核苷類似物作用機制對位于反轉(zhuǎn)錄酶催化域附近的疏水口袋有很強的親和力。抑制劑的結(jié)合影響了酶的靈活性，從而抑制其合成DNA的能力蛋白酶抑制劑作用機制對HIV蛋白酶活性位點高度的親和力，并高選擇性地抑制酶的催化活性蛋白酶抑制劑被設計為對蛋白酶有最大的親和力，并能夠比天然底物占領更多的活性位點空間內(nèi)的位置

融合抑制劑作用機制通過干擾HIV和細胞之間的連接或融合阻止HIV進入靶細胞,這種阻斷方式包括兩種:①阻斷HIV與靶細胞表面的受體連接;②抑制HIV與靶細胞融合

整合酶抑制劑作用機制HIV整合酶是病毒DNA復制所必需的3個基本酶之一，該類藥物通過抑制整合酶達到抗病毒效果輔助受體抑制劑作用機制通過阻斷HIV病毒進入淋巴細胞的主要通路而起作用

HIV感染中所應用的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥物作用機制耐藥產(chǎn)生機制核苷類似物Zidovudine，齊多夫定，AZT正常核苷類似物三磷酸根衍生物活性整合到新生的病毒DNA中早期中止HIV病毒胸腺嘧啶類似物變異使ATP和焦磷酸鹽介導的對整合終止子的剪切M184V或Q151M復合體變異阻礙核苷類似物的整合Stavudine，司他夫定，d4TLamivudine，拉米夫定，