阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀(西安上市會(huì))

阿帕替尼臨床研究數(shù)據(jù)解讀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)二、研發(fā)歷程一、藥物簡(jiǎn)介Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前研究簡(jiǎn)述Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述Ⅲ期臨床研究簡(jiǎn)述三、總結(jié)目錄阿帕替尼藥物簡(jiǎn)介1通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.阿帕替尼說(shuō)明書PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical阿帕替尼

:肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）阿帕替尼:胃癌

阿帕替尼

:肝癌（II期完成，III期已在開(kāi)展）阿帕替尼

:乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動(dòng)2011.12013.5II期（胃癌）研究完成胃癌適應(yīng)癥獲批2010.10III期（胃癌）研究啟動(dòng)2008.82011.5II期（肝癌）研究啟動(dòng)2009.6II期（胃癌）研究啟動(dòng)III期（胃癌）研究結(jié)束2014.102010.3II期肺癌研究啟動(dòng)2004藥理毒理研究開(kāi)始阿帕替尼研發(fā)歷程HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導(dǎo)致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結(jié)締組織增生VEGF增強(qiáng)腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞作用VEGF具有招募調(diào)節(jié)T細(xì)胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)VEGF與腫瘤的關(guān)系阿帕替尼高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)阿帕替尼作用機(jī)制示意圖FerraraN,etal.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74阿帕替尼作用機(jī)制作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼對(duì)不同受體酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株和轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的作用細(xì)胞株表型IC50±SD(μM)A549EGFR1高表達(dá)25±7.1SK-OV-3ErbB2高表達(dá)44±2.8HT-29c-Kit、PDGFR中表達(dá)14±2.8MDA-MB-468EGFR1高表達(dá)16±1.4Swiss3T3PDGFR高表達(dá)67±4.2Flt1/NIHVEGFR1高表達(dá)（轉(zhuǎn)染）16.8±3.2KDR/N1H3T3VEGFR2高表達(dá)(轉(zhuǎn)染)4.5±1.7HUVECVEGFR2高表達(dá)(轉(zhuǎn)染)2.7±1.0Dataonfile.阿帕替尼對(duì)VEGFR2高表達(dá)細(xì)胞株作用強(qiáng)阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人結(jié)腸癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人結(jié)腸癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人結(jié)腸癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小細(xì)胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。Dataonfile.阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼對(duì)人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效劑量關(guān)系明顯，藥效明顯強(qiáng)于PTK787(Vatalanib)Dataonfile.阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼與DCX聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效與多西他賽聯(lián)用，具有明顯的協(xié)同作用Dataonfile.阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效藥效模型劑量抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29阿帕替尼

ig75mg/kg43.1%奧沙利鉑iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人結(jié)腸癌阿帕替尼

ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%阿霉素iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%多西他賽iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%與L-OHP、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。Dataonfile.阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究TissueLevelofYN968(ng/ml)組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。Dataonfile.MTD安全窗基于臨床前有效劑量*基于臨床推薦劑量#大鼠26周長(zhǎng)毒≥50mg/kg≥1.4≥0.6犬39周長(zhǎng)毒60mg/kg3.83.4阿帕替尼臨床前安全窗分析臨床前研究結(jié)果顯示，本品具有一定的治療安全窗。注：*，50mg/kg劑量下，對(duì)人胃癌SCG-7901抑瘤率為39.3%；#，臨床推薦劑量750mgDataonfile.阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)對(duì)VEGFR2(KDR)具有選擇抑制活性單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物，如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素，能明顯增加其療效口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高有效劑量下動(dòng)物耐受性良好*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。阿帕替尼治療晚期胃癌I期研究當(dāng)劑量為850mg/天時(shí)未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），850mg/天為最大耐受劑量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*當(dāng)劑量為1000mg/天時(shí)出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）850mg/天,N=6起始劑量研究考察藥效學(xué)和安全性研究數(shù)據(jù)，為后續(xù)臨床研究制定給藥方案提供依據(jù)Dataonfile健康受試者單次給藥阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.7~2.3h；平均消除半衰期為7.9~9.4h，可支持qd給藥。Ⅰ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究患者多次給藥連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明顯；多次給藥后，蓄積不明顯。Ⅰ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究口服給藥后，吸收較快連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥多次給藥后，性別差異不明顯，無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象

餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大Ⅰ期臨床研究藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)

阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況Ⅰ期臨床療效研究

胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤不可評(píng)價(jià)1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評(píng)價(jià)即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000總計(jì)123257215211阿帕替尼治療晚期胃癌I期研究結(jié)論劑量：最大耐受劑量為850mg,qd藥代動(dòng)力學(xué)：支持qd給藥，也支持bid給藥常見(jiàn)不良反應(yīng)：高血壓，蛋白尿，手足綜合征等，絕大多數(shù)為1-2級(jí)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)*1-2級(jí)（例）3-4級(jí)（例）高血壓293蛋白尿166手足綜合征156*：可評(píng)估患者為46例Dataonfile序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌

李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心

2009.05～2011.052晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心2010.01～2011.033晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開(kāi)放、多中心2010.08～2013.08開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究目錄Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn)

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月

V.S安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgression，TTP)次要研究終點(diǎn):總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心研究

腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,PO,QD主要入選標(biāo)準(zhǔn)：

無(wú)法手術(shù)和肝動(dòng)脈介入治療未經(jīng)過(guò)分子靶向治療和系統(tǒng)化療Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)BCLC分期：B或C期ECOG評(píng)分0-2阿帕替尼850mg,PO,QDRANDOMIZATION治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期的臨床研究組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05兩組的ORR及DCR比較：治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果兩組的mTTP及mOS比較：不良事件組別合計(jì)不良事件n(%)Ⅲ~Ⅴ度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期安全性結(jié)果

有效性：采用850mg或750mg的阿帕替尼治療晚期HCC患者均具有一定的客觀療效和較好的生存獲益，且主要研究終點(diǎn)與索拉非尼亞太注冊(cè)研究類似；安全性：兩個(gè)劑量組不良反應(yīng)相當(dāng)，不良反應(yīng)類型與索拉非尼基本一致；III期劑量選擇：推薦750mg作為III期臨床研究的劑量組。治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期結(jié)論阿帕替尼肝癌II期臨床研究受到國(guó)際認(rèn)可

入選2014ASCOposterhighlightssession阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)、開(kāi)放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）、安全性≥二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者ECOG評(píng)分0-1預(yù)計(jì)生存期≥3月R阿帕替尼500mg

qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較

研究類型阿帕替尼Ⅱ期阿帕替尼Ⅰ期RegorafenibⅢ期

(CORRECT)

評(píng)價(jià)指標(biāo)500mgqd750mgqd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評(píng)價(jià)341CR0000PR0125SD10515202PD7107未評(píng)價(jià)即死亡001客觀反應(yīng)率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計(jì)202032505與I期合并后的初步分析納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無(wú)死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力藥物阿帕替尼Regorafenib指標(biāo)500mg組（N=24）750mg組（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0安全性分析不良事件類型結(jié)直腸癌

II期胃癌

III期阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼安慰劑750mg(n=40)500mg(n=40)850mg(n=176)(n=91)總發(fā)生率

重度發(fā)生率*總發(fā)生率

重度發(fā)生率

總發(fā)生率

重度發(fā)生率*總發(fā)生率

重度發(fā)生率*高血壓14(70.0%）6(30%)16(80.0%)5(25.0%)62(35.2%）8(4.6%)5(5.5%)0蛋白尿16(80.0%)4(20.0%)14(70.0%）2(10.0%)84(47.7%)4(2.3%)15(16.5%)0手足綜合癥8(40.0%)2(10.0%)9(45.0%)3(15.0%)49(27.8%)15(8.5%)2(2.2%)0皮疹6(30%)1(5.0%)2(10.0%)0ALT升高4(20.0%)1(5.0%)4(20.0%)1(5.0%)49(27.8%)14(8.0%)20(22.0%)4(4.4%）AST升高總膽紅素升高4(20.0%)08(40.0%)043(24.4%)13(7.4%)13(14.3%)6(6.6%)貧血3(15.0%)03(15.0%)044(25.0%)11(6.3%)22(24.2%)4(4.4%)PLT下降6(30.0%)1(5.0%)11(55.0%)4(20.0%)44(25.0%)5(2.8%)6(6.6%)1(1.1%)WBC下降7(35.0%)012(60.0%)1(5.0%)71(40.3%)3(1.7%)8(8.8%)0中性粒細(xì)胞下降5(25.0%)012(60.0%)1(5.0%)66(37.5%)10(5.7%)9(9.9%)1(1.1%)乏力4(20.0%)2(10.0%)10(50%)1(5.0%)36(20.45%)5(3.0%)13(14.3%)2(2.2%)食欲不振5(25.0%)1(5.0%)6(30%)2(10.0%)26(14.8%)5(2.84%)8(8.79%)1(1.1%)腹瀉5(25.0%)1(5.0%)3(3.3%)2(10%)20(11.4%)2(1.1%)3(3.3%)1(1.1%)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌主要不良事件與阿帕替尼其他適應(yīng)癥試驗(yàn)對(duì)比表有效性：采用500mg和750mg的阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌患者均具有一定的客觀療效和較好的生存獲益；安全性：不良反應(yīng)類型與其他小分子靶向藥物基本一致，主要不良事件發(fā)生率低。結(jié)論主要終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)次要終點(diǎn):客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），總生存期（OS），安全性(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

病史二線治療失敗可測(cè)量病灶ECOG評(píng)分0or1合適的肝腎功能B：Apatinib850mgpoqd(n=48)隨機(jī)C：Apatinib425mgpo

bidA：Placebo模擬片poqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌II期研究研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mPFSITT人群PFSHR95%CIP值850mgqd組vs安慰劑組3.67vs1.400.180.10-0.34<0.001425mgbid組vs安慰劑組3.20vs1.400.210.11-0.38<0.001425mgbid組vs850mgqd組

3.20vs3.671.220.68-2.200.511時(shí)間（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mOSITT人群OSHR95%CIP值850mgqd組vs安慰劑組4.83vs2.500.370.22-0.62<0.001425mgbid組vs安慰劑組4.27vs2.500.410.24-0.720.0017425mgbid組vs850mgqd組

4.27vs4.831.280.75-2.170.119時(shí)間（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展療效指標(biāo)安慰劑組阿帕替尼850mgqd組阿帕替尼425mgbid組ITT人群患者數(shù)484746ORR*0.0%6.38%13.04%DCR**10.42%51.06%34.78%PPS人群患者數(shù)434140ORR*0.0%7.32%15.0%DCR**11.63%58.54%40%*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25.阿帕替尼850mgqd組3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低1-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率血液學(xué)/非血液學(xué)不良反應(yīng)安慰劑組阿帕替尼850mgqd阿帕替尼425mgbid安慰劑組阿帕替尼850mgqd阿帕替尼425mgbid貧血18.7519.1517.396.252.136.52中性粒細(xì)胞減少6.2538.3032.614.172.134.35血小板減少12.5029.7939.134.174.268.70白細(xì)胞減少8.3348.9439.134.1704.35高血壓4.1740.4339.1308.5110.87蛋白尿12.5027.6634.7802.134.35手足綜合癥4.1725.5345.652.084.2613.04腹瀉4.1717.0228.2602.136.52JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌II期研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS：3.67個(gè)月vs3.20個(gè)月OS：4.83個(gè)月vs4.27個(gè)月

安全性：850mgqd3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低便捷性：850mgqd更方便阿帕替尼Ⅲ期給藥方案推薦為850mgqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)安慰劑qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mOS(FAS集)FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月(P=0.0149)FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mOS(PPS集)PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mPFS(FAS集)FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mPFS(PPS集)PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P<0.0001）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003治療晚期胃癌III期研究療效小結(jié)阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組不良事件組間差異不顯