病理生理學(xué)-缺血再灌注

內(nèi)容綱要：缺血－再灌注損傷的原因和條件缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制缺血－再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化防治缺血－再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjury)

(Ischemia-reperfusioninjury)缺血-再灌注損傷

缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血－再灌注損傷(IRI)。預(yù)先用無(wú)鈣溶液短暫灌流后，恢復(fù)正常含鈣溶液灌流，導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流而引起細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。

鈣反常(calciumparadox):用低氧或無(wú)氧灌注液灌注心臟一段時(shí)間后恢復(fù)正常氧供應(yīng)，心肌的損傷更趨嚴(yán)重的現(xiàn)象。氧反常(oxygenparadox):再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，損傷反而進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。

pH反常(pHparadox):第一節(jié)原因和條件一、原因

1.全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血流2.組織器官缺血后恢復(fù)血流3.血管再通二、條件1.缺血時(shí)間3.側(cè)支循環(huán)2.需氧程度4.再灌注條件第二節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制一、自由基的損傷作用二、鈣超載三、白細(xì)胞的的激活第二節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制一、自由基的損傷作用自由基(freeradical)是指在外層電子軌道含有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱。2.脂質(zhì)氧自由基(lipidfreeradical)脂氧自由基（LO.)脂過(guò)氧自由基(LOO.)1.非脂質(zhì)氧自由基(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

的種類(lèi)和代謝e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O2(二)再灌注時(shí)氧自由基生成增多的機(jī)制ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXD次黃嘌呤核苷XOCa2+OH?

Fe3+黃嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷ADP次黃嘌呤O2XO尿酸

+H2O2++H2O2O22_.1.黃嘌呤氧化酶途徑(xanthineoxidasepathway)Cu2+2.中性粒細(xì)胞途徑(neutrophilpathway)

中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧增加，攝入70%-90%的氧在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受電子形成氧自由基殺滅病原微生物呼吸爆發(fā)（respiratoryburst)

再灌注期組織獲得氧的供應(yīng)，激活的中性粒細(xì)胞耗氧增加，產(chǎn)生大量的氧自由基造成細(xì)胞損傷，稱為呼吸爆發(fā)。缺血再灌注時(shí)，線粒體功能受損，細(xì)胞色素氧化酶功能失調(diào)，損傷的電子傳遞鏈?zhǔn)棺杂苫稍龆?。缺血缺氧ATP減少，鈣進(jìn)入線粒體，使錳-超氧化物岐化酶減少，清除自由基的能力降低3.線粒體途徑(mitochondrionpathway)(三)氧自由基的損傷作用(Injuryofoxygenfreeradical)1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)2.抑制蛋白質(zhì)功能3.堿基羥化、DNA斷裂和染色體畸變及細(xì)胞凋亡

1.Na+-Ca2+交換異常細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活G蛋白-磷脂酶C對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活(一)鈣超載的機(jī)制二、鈣超載(CalciumOverload)Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+2.生物膜損傷細(xì)胞膜損傷線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷各種Ca2+依賴性酶的激活(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體損傷胞漿鈣升高肌漿網(wǎng)損傷ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶線粒體損傷2.線粒體功能障礙3.再灌注性心律失常

Na+-Ca2+交換使心肌動(dòng)作電位后形成延遲后除極4.肌原纖維過(guò)度收縮5.促進(jìn)氧自由基的生成Ca2+超載

Ca2+依賴性通路的激活線粒體內(nèi)Ca2+堆積激活心肌興奮收縮耦聯(lián)

蛋白酶激活OX生成激活磷脂酶線粒體功能失調(diào)肌原纖維過(guò)度收縮OFR膜磷脂降解激活TXA2血栓形成心肌壞死能量生成↓能量消耗↑損傷生物膜花生四烯酸生成1.膜磷脂降解使趨化因子生成增多2.炎癥介質(zhì)生成增多3.黏附分子生成增多黏附分子：由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)之間黏附的一大類(lèi)分子的總稱（整合素、選擇素、血管細(xì)胞間黏附分子、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子及細(xì)胞間黏附分子等）。(一)再灌注時(shí)白細(xì)胞被激活三、白細(xì)胞的激活(二)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷的機(jī)制

1.微血管損傷(injuryofmicrovessel)

微血管內(nèi)血液流變學(xué)的改變微血管口徑縮小微血管通透性增高2.細(xì)胞損傷(injuryofcells)

第三節(jié)

缺血－再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化一、心肌缺血－再灌注損傷(一)對(duì)心功能的影響1.再灌注性心律失常鈣超載--延遲后除極心肌動(dòng)作電位時(shí)程的不均一性易導(dǎo)致興奮的折返與室顫在缺血心肌血流恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌收縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。發(fā)生機(jī)制與自由基爆發(fā)性生成和鈣超載有關(guān)。2.心肌舒縮功能降低--心肌頓抑(myocardialstunning)

心肌僵硬度心輸出量心室內(nèi)壓最大變化速率

左室舒張末期壓力機(jī)制:(二)再灌注對(duì)心肌代謝的影響(Influenceofreperfusiononmyocardiummetabolism)

1.線粒體呼吸鏈的NADH氧化被抑制還原型谷胱甘肽含量減少2.高能磷酸化合物減少線粒體損傷肌原纖維收縮帶溶解斷裂心肌出血壞死(三)再灌注對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)的影響(Influenceofreperfusiononultrastructureofmyocardium)二、腦的缺血－再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjuryofbrain)病理性慢波（抑制性遞質(zhì)升高）lipidperoxidationinjury水腫、壞死ATP

，

ATP/ADP比值，乳酸肺動(dòng)脈高壓、非心源性肺水腫透明膜形成、局灶性出血區(qū)三.肺的損傷四.小腸的損傷

黏膜屏障通透性菌血癥或內(nèi)毒素血癥第四節(jié)防治缺血－再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)一、縮短缺血時(shí)間控制再灌注條件二、改善缺血組織的代謝三、清除氧自