流行性感冒精品課件

流感病毒

Influenzavirus流感Influenza流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病1933年，人類首次分離到流感病毒感冒：CommonColdviruses流感：Seasonalinfluenzavirus(FluA&B)禽流感：Avianinfluenzavirus(BirdFlu)豬流感：Swineinfluenzavirus(SwineFlu)全球大流行流感：Pandemicinfluenza流感病毒的宿主宿主廣泛宿主改變后病毒加速變異進化流感病毒永不消失，是永恒的研究課題！流感病毒InfluenzaVirus80–120nm正粘病毒科(Orthomyxoviridae)單鏈負義分節(jié)段的RNA病毒（-SSRNA）多為球形、有包膜、核衣殼螺旋對稱3types：A,B,C;16Hsubtype;9Nsubtypes流感病毒的命名法則A/Fujian/411/2002(H3N2)NeuraminidaseHemagglutininTypeofnuclearmaterialVirustypeGeographicoriginStrainnumberYearofisolationVirussubtype型別/(宿主)/分離地/毒株編號/分離年份(H、N)甲型流感：可感染人類和許多動物

引發(fā)季節(jié)性流行，大流行

發(fā)病程度中度、重度乙型流感：只感染人類（兒童居多）

引發(fā)局部流行

發(fā)病程度輕微丙型流感：人類罕見感染，不發(fā)生流行流感的發(fā)病機制Pathogenesis流感病毒經(jīng)呼吸道傳播氣溶膠AEROSOL（10萬–100萬個病毒粒/液滴）感染呼吸道上皮細胞，導致上皮細胞死亡及組織損傷罕見病毒血癥（Viremia）排毒SHEDDING：約7天呼吸道分泌物流感的臨床特點ClinicalFeatures潛伏期INCUBATION：約2天發(fā)病程度決定于既往相似流感病毒暴露史產生炎癥及并發(fā)癥：發(fā)燒FEVER頭痛HEADACHE咳嗽COUGH鼻炎RHINITIS肌肉疼痛MYALGIA眼部癥狀OCULARSYMPTOMS病毒性肺炎細菌性肺炎心力衰竭死亡率0.5-1/1000cases季節(jié)性流感流行的危害性1972-1994(19influenzaseasons)>20,000USdeathsin11seasons>40,000USdeathsin6ofthesemanymorehospitalizations(~110,000peryear)全球每年約50萬人因感染流感死亡超過90%的死亡病例的年齡>65歲全球流感大流行的危害性1580年，發(fā)生第一次人類全球流感大流行20世紀，發(fā)生4次人類全球流感大流行1997年~，禽流感H5N1持續(xù)流行2009年~，甲型H1N1全球流感大流行Death！H5N1亞型禽流感構成新的公共衛(wèi)生問題2003年至今,禽流感疫情流行區(qū)域圖15個國家，人感染病例498例，其中294例死亡高致死率(>60%),缺乏特效藥和有效疫苗,容易引發(fā)恐慌流感的診斷早診斷、早隔離、早治療，避免抗生素濫用流感病毒與普通感冒癥狀類似，不易鑒別根據(jù)臨床和流行病學特征診斷從臨床標本中分離流感病毒流感病毒核酸或抗原診斷試劑盒血清學檢測（IgG四倍升高）標本類型及采集咽拭子鼻咽抽取液鼻咽拭子實驗室診斷方法病毒分離：雞胚、MDCK細胞、紅細胞凝集病毒核酸測定：PCR抗原快速檢測：直接免疫熒光法、ELISA、膠體金血清學診斷：血凝抑制試驗、中和試驗流感病毒的基因變異、監(jiān)測及疫苗流感病毒的基因組和編碼蛋白8條分節(jié)段基因片段10個編碼蛋白血凝素(HA,hemagglutinin)主要功能：A：粘附和膜融合，即能與宿主細胞膜上的唾液酸受體結合并介導病毒包膜與細胞膜融合后使病毒感染進入宿主細胞B：血凝活性，即能與人、雞、豚鼠等多種紅細胞表面受體結合引起紅細胞凝集C：免疫原性，誘生抗體能抑制血凝現(xiàn)象、中和病毒感染由三條糖蛋白肽鏈以非共價鍵連接的三聚體HA=HA1-S-S-HA2

神經(jīng)氨酸(NA,neuraminidase)由四條糖基化多肽組成的四聚體具有酶活性，能水解細胞膜上的病毒受體，使成熟病毒從細胞膜上解離并釋放大型變異：H、N均大變異，約30-40年發(fā)生一次，可致大流行或暴發(fā)流行亞型變異：H大變異，N不變或小變異，約10年發(fā)生一次，可致大流行變種變異：H、N均小變異，經(jīng)常發(fā)生，可導致小流行乙型流感病毒只有變種變異丙型流感病毒相對穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)變異甲型流感病毒變異流感病毒的抗原性變異流感病毒的變異機制RNA病毒，基因組復制依賴的RNA聚合酶缺乏校正功能，出現(xiàn)點突變的頻率較高兩種主要的抗原性變異機制：（1）抗原性漂移（antigenicdrift）

HA和NA基因的點突變，導致抗原表位發(fā)生改變，免疫應答不能完全保護，可導致局部流行（2）抗原性轉變（antigenicshift）基因重排，形成新的HA和NA蛋白，新病毒的抗原性徹底改變，人體中既有的抗體無法保護新病毒的感染，可導致全球流感大流行流感病毒的基因重排16HA9NAReassortantviruses(28)Whereandhowdo“new”HAandNAcomefrom?Pandemic！候鳥遷移在病毒傳播中的作用禽流感可能的傳播模式MigratoryBirdsDomesticPoultryHumans全球侯鳥遷移路線圖2005年中國“青海湖”事件后，H5N1進一步傳播到中亞、歐洲、非洲地區(qū)H1-H162,3&2,62,32,6Mixingvessel?

基因重排（Reassortment）宿主適應（Adaptation）古老病毒的再現(xiàn)（re-emergence）：H1N1,H2N2全球大流行流感病毒的產生機制歷史上四次流感大流行的病毒形成溯源基因組測序比對進化樹分析2009甲型H1N1病毒基因溯源流感病毒的基因突變還可影響病毒毒力HA連接肽的堿性氨基酸PB2氨基酸的突變（PB2Lys627）NS1基因的突變或缺失PB1-F2因此，系統(tǒng)開展流感病毒的變異監(jiān)測（Surveillance）非常重要，通過分離病毒，發(fā)現(xiàn)新的變異株，對疫苗進行及時調整。31H7N9疫情分布情況關于甲型流感病毒8基因節(jié)段

；亞型: HA：H1-H17； NA：N1-N10；人流感病毒：

H1N1；

H2N2；

H3N2；水禽是所有亞型流感病毒的天然宿主；NatureReviewsImmunology7,267-278(April2007)AnnuRevImmunol.2013Mar21;31:705-42威脅人類的禽流感病毒H7N9病毒溯源--HA病毒HA與禽源H7N3病毒的HA最接近；HA與H7的同源性達94.8%；NEnglJMed.2013Apr11H7N9病毒溯源—NA病毒NA與禽源H7N9病毒的HA最接近；NA與N9的同源性達94.2%；NEnglJMed.2013Apr11H7N9病毒溯源—其他基因病毒MP,NP,PA,PB1,PB2及NS與禽源H9N2病毒的相應基因最接近；同源性達97%–99%；病毒在禽類中也已流行；EuroSurveill.2013Apr11;18(15).PB2PB1HANPNAMPNSPA本次流行的H7N9---H7N9禽流感病毒8個基因節(jié)段都是禽源的HA-A/duck/Zhejiang/12/2011(H7N3）NA-A/wildbird/Korea/A14/2011(H7N9)6個內部片段來源于H9N2可能的重組方式病毒可能是禽源的H7N3、H7N9及H9N2通過一個未知的中間宿主進行三元重組而產生；NEnglJMed.2013Apr11病毒毒力及人傳人能力HA切割位點的分子特征仍屬低毒性的（單一的堿性氨基酸）病毒已獲得了哺乳類動物（包括人）流感病毒的諸多特征，可能對病毒有效人傳人及大流行潛能有所貢獻。EuroSurveill.2013Apr11;18(15).當前的流感疫苗三價流感疫苗typeA-H1N1typeA-H3N2typeB流感疫苗的類型減毒疫苗滅活疫苗裂解疫苗重組亞單位疫苗反向遺傳學病毒重組疫苗流感疫苗面臨的問題流感病毒不斷變異，需要不斷更新疫苗株如果不能及時更新，將導致更多人感染死亡疫苗株的變更，導致供應不足兩類主要的抗流感病毒藥物(1)M2inhibitors(typeAonly)

AMANTADINE（金剛烷）RIMANTADINE

（金剛烷胺）(2)NAinhibitors(typeAandB)

OSELTAMIVIR（達菲）ZANAMIVIR（樂感清）流感的抗病毒治療

流感病毒生活史與抗病毒治療機制吸附內吞進入酸化、脫殼復制、轉錄成熟、裝配發(fā)芽釋放抗流感病毒藥物的作用機制抗流感病毒藥物的潛在問題1.離子通道抑制劑2005-2006seasonH3N2virus-92%isolatesresistanttorimantadineandamantadineinUS,sothesedrugsnotrecommendeduntil%resistanceinmajorcirculatingtype(s)drops2.神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥性治療窗口期耐藥！藥效??？是否有其他更好的治療方式？

PassiveimmunotherapyBroadlycross-protectiveanti-HAMabs廣譜性