擬雌激素殺蟲(chóng)劑對(duì)人體內(nèi)分泌的影響研究,預(yù)防醫(yī)學(xué)論文

擬雌激素殺蟲(chóng)劑對(duì)人體內(nèi)分泌的影響研究,預(yù)防醫(yī)學(xué)論文擬除蟲(chóng)菊酯是一類仿生合成的殺蟲(chóng)劑，自1949年美國(guó)Schechter合成出丙烯菊酯后，國(guó)內(nèi)外已開(kāi)發(fā)出數(shù)十種菊酯類殺蟲(chóng)劑，由于其易分解、低殘留、對(duì)哺乳動(dòng)物低毒性等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)和衛(wèi)生殺蟲(chóng)領(lǐng)域。當(dāng)前國(guó)內(nèi)登記的菊酯類產(chǎn)品近80個(gè)，常用品種包括氯氰菊酯〔cypermethrin,CYP〕、高效氯氟氰菊酯〔lambadacyhalothrin,-CYH〕、溴氰菊酯〔deltamethrin,DEL〕、聯(lián)苯菊酯〔bifenthrin,BIF〕、氰戊菊酯〔fenvalerate,FEN〕、芐氯菊酯〔permethrin,PER〕及醚菊酯等[1].當(dāng)前隨著擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑使用量的增加和使用時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)其在農(nóng)產(chǎn)品及家居環(huán)境中普遍殘留，且對(duì)內(nèi)分泌代謝功能有一系列影響，被以為是重要的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物〔environmentalendocrinedisruptors,EEDs〕之一。本文將當(dāng)前常用擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑對(duì)生殖內(nèi)分泌、甲狀腺功能和糖脂代謝等內(nèi)分泌干擾作用的研究進(jìn)展作一綜述。1擬雌激素作用對(duì)人生殖內(nèi)分泌的影響講當(dāng)前以為擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑干擾生殖內(nèi)分泌功能的作用機(jī)制可能是通過(guò)擬雌激素和〔或〕抗雄激素作用、干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔centralnervoussystem,CNS〕功能以及性激素在體內(nèi)的代謝等途徑實(shí)現(xiàn)的[2-6].體外研究發(fā)現(xiàn)FEN、DEL、CYP、PER均可引起人乳腺癌MCF-7〔michigancancerfoundation-7〕細(xì)胞不同程度的增殖，并與雌二醇〔E2〕競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體〔ER〕，結(jié)合能力依次為FENCYPPER華而不實(shí)CYP、PER、DEL所引起的細(xì)胞增殖效應(yīng)能被雌激素拮抗藥完全阻斷，提示這些擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑具有擬雌激素作用，而且其作用可能與激活ER有關(guān)，但FEN誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞增殖效應(yīng)不能被雌激素拮抗藥完全阻斷，提示FEN誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖不完全由ER激活所引起，可能存在其他作用機(jī)制[7-9].動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑對(duì)嚙齒類動(dòng)物具有擬雌激素作用，韓國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)給予雌性大鼠皮下PER注射3d可使子宮濕重增加，皮下注射E2具有類似的作用，且PER介導(dǎo)的子宮質(zhì)量的增加可被抗雌激素制劑抑制；而給予雄性小鼠口服PER6周后其血清睪酮〔T〕水平明顯下降，黃體生成素〔LH〕明顯升高，精子活力明顯下降，并且均表現(xiàn)出明顯的劑量依靠性[10].在Hershberger試驗(yàn)中將6周齡去勢(shì)雄性大鼠隨機(jī)分為受試農(nóng)藥低、中、高劑量組，以及溶劑對(duì)照組、睪酮缺乏組、陽(yáng)性對(duì)照組，在最后一次染毒24h后股動(dòng)脈放血處死大鼠，發(fā)現(xiàn)氟氯氰菊酯〔Cyfluthrin,CYF〕、-CYP、BIF、PER可導(dǎo)致精囊腺、前列腺等雄激素依靠的性腺附屬組織質(zhì)量明顯減少，提示這些擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑均能抗雄激素活性，并對(duì)雄性嚙齒類動(dòng)物的生殖發(fā)育產(chǎn)生不良影響[11-13].除此之外，擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑可作用于CNS,對(duì)哺乳動(dòng)物的下丘腦-垂體-性腺軸的功能產(chǎn)生干擾作用。研究發(fā)現(xiàn)CYP可誘導(dǎo)小鼠垂體瘤細(xì)胞系LT2細(xì)胞中促卵泡激素〔FSH〕、LH和絨毛膜促性腺激素肽〔Cg〕mRNA表示出上調(diào)，使細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)液中FSH和LH蛋白含量明顯升高，并隨著暴露濃度的增加而增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CYP可激活L型Ca2+通道和抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性，使胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度上升，進(jìn)而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Egr-1、c-Fos、c-Jun表示出，使FSH、LH和Cg的基因表示出上調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞分泌FSH和LH.動(dòng)物研究也證實(shí)了CYP及其他擬除蟲(chóng)菊酯能夠引起雄性小鼠或大鼠體內(nèi)FSH、LH水平上升，F(xiàn)EN也使雄性大鼠血清LH、FSH水平隨染毒劑量的增加而升高[14-15].擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑還可通過(guò)影響CNS甾體激素合成關(guān)鍵酶及激素受體表示出產(chǎn)生生殖內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，對(duì)接觸FEN的青春期小鼠的研究表示清楚，接觸各劑量FEN的組別均可抑制青春期小鼠大腦海馬甾體激素合成關(guān)鍵酶，上調(diào)小鼠大腦皮層雄激素體〔AR〕和ER蛋白表示出，干擾小鼠大腦T和E2合成[16-17].國(guó)外學(xué)者[5]研究發(fā)現(xiàn)，分別給予雄性大鼠皮下注射不同劑量DEL或PER各30、45、60d,高濃度時(shí)可使大鼠血清FSH、LH、T水平明顯下降，血漿T水平明顯降低，氧化應(yīng)激指標(biāo)血漿MDA在30d、45d和60d組明顯升高，表示清楚皮下注射DEL或PER可使大鼠精子生成停滯、性激素紊亂和MDA水平異常，其作用與劑量、接觸時(shí)間和脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)，而脂質(zhì)過(guò)氧化可能也是其介導(dǎo)的性腺毒作用的分子機(jī)制之一。人類流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)男性生殖功能障礙與擬除蟲(chóng)菊酯代謝產(chǎn)物升高有關(guān)。美國(guó)對(duì)161例18~54歲男性的研究發(fā)現(xiàn)，研究對(duì)象尿中擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑代謝產(chǎn)物3-苯氧基苯甲酸〔3-PBA〕、順式和反式-3-〔2,2-二氯乙烯基〕-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸〔CDCCA和TDCCA〕水平與血清FSH、LH水平呈正相關(guān)，與T、游離睪酮〔FT〕、抑制素B水平呈負(fù)相關(guān)，可出現(xiàn)精液質(zhì)量降低、精子活動(dòng)參數(shù)改變和精子DNA損傷均與尿中擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑三種代謝產(chǎn)物的升高有關(guān)[18-19],提示接觸擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑導(dǎo)致的FSH、抑制素B水平的增高是男性精子質(zhì)量下降進(jìn)而導(dǎo)致不育的原因之一。國(guó)內(nèi)對(duì)199例非職業(yè)接觸擬除蟲(chóng)菊酯男性的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)肌酐校正的尿中3-PBA水平與LH呈明顯正相關(guān)，與雌激素〔E〕呈明顯負(fù)相關(guān)，但與FSH無(wú)明顯相關(guān)性[20].固然當(dāng)前多數(shù)研究支持?jǐn)M除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑具有擬雌激素和〔或〕抗雄激素作用，但也有個(gè)別試驗(yàn)不支持此觀點(diǎn)。日本的一項(xiàng)研究表示清楚，分別讓去勢(shì)雄性大鼠口服不同劑量高氰戊菊酯、FEN或PER5d,均未發(fā)現(xiàn)擬雌激素或抗雄激素活性。讓雌性大鼠口服高氰戊菊酯、FEN或PER也未發(fā)現(xiàn)子宮質(zhì)量的增加[21].2對(duì)甲狀腺功能的抑制作用尚局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，其分泌的甲狀腺激素在維持和調(diào)控人體新陳代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育等多個(gè)方面具有重要作用。近年研究表示清楚，EEDs能夠?qū)е录谞钕傩螒B(tài)和功能改變，與多種甲狀腺疾病的發(fā)生有關(guān)[22-25].但當(dāng)前擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑對(duì)甲狀腺功能影響的研究主要局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑可抑制嚙齒類動(dòng)物甲狀腺功能，一項(xiàng)研究中給予大鼠BIF或-Cyh口服21d,均使大鼠血清T3、T4水平降低，TSH水平升高；口服-Cyh可使大鼠出現(xiàn)T3/T4比值的降低現(xiàn)象，提示擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑可能通過(guò)直接作用于甲狀腺使T3、T4分泌減少，并使TSH反應(yīng)性升高[26].另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)大鼠口服PER15d能夠降低血清T4濃度，同時(shí)具有生理活性的T3濃度亦在高劑量染毒組大鼠中明顯下降，而在低劑量組反而有升高趨勢(shì)，這可能是由于血清T4全部由甲狀腺分泌，T3的生成途徑則有甲狀腺直接分泌及由T4經(jīng)脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化兩種，因而T3的相對(duì)穩(wěn)定可能是PER作用于脫碘酶或機(jī)體的自我保衛(wèi)機(jī)制使T4脫碘轉(zhuǎn)化加強(qiáng)，維持機(jī)體T3水平的動(dòng)態(tài)平衡。但也有研究發(fā)現(xiàn)喂食雄性大鼠FEN15d〔120mg/kg〕可使血清T3、T4水平下降，同時(shí)肝臟5-脫碘酶活性降低和脂質(zhì)過(guò)氧化活性增加，提示FEN可抑制甲狀腺功能，并通過(guò)抑制肝臟5-脫碘酶活性使T4向T3轉(zhuǎn)化減少[27],進(jìn)一步干擾甲狀腺功能。此研究也表示清楚擬除蟲(chóng)菊酯對(duì)甲狀腺功能的干擾作用可能與脂質(zhì)過(guò)氧化加強(qiáng)、機(jī)體氧化應(yīng)激反響有關(guān)。在DEL連續(xù)口服染毒15d后，低劑量組大鼠血清T3、FT3、FT4沒(méi)有遭到明顯影響，高劑量組的血清T4水平降低，存在劑量依靠性〔r=0.814,P0.01〕，但大鼠血清TSH濃度并未因T4水平的下降而改變，甚至在高劑量組仍保持在較低水平，提示DEL對(duì)垂體-甲狀腺軸的影響機(jī)制可能與BIF、-Cyh不同，與抑制TSH分泌有關(guān)[28].實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)PER和DEL可明顯抑制大鼠大腦皮層和海馬中的甲狀腺激素〔TH〕水平，并與血清TH水平的降低趨于一致。對(duì)腦組織亞細(xì)胞成分中TH的檢測(cè)表示清楚，PER主要作用于大鼠腦組織細(xì)胞核和突觸體，而DEL主要作用于線粒體和突觸體而發(fā)揮作用，因而不同種類擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑雖均可通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響甲狀腺功能，但作用位點(diǎn)可能有所不同。多數(shù)擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑如PER、DEL等對(duì)甲狀腺功能表現(xiàn)為抑制作用，但也有不同的情況，在FEN對(duì)缺碘或〔和〕缺硒大鼠影響的研究中發(fā)現(xiàn)，接觸FEN使缺碘組、缺碘缺硒組大鼠的血清TT4、TT3及TSH水平均明顯升高，對(duì)存在甲狀腺功能異?；蛎舾袀€(gè)體的影響尤為明顯[29].3氧化應(yīng)激損傷可能干擾人體糖脂代謝當(dāng)前以為氧化應(yīng)激反響是糖脂代謝異常的發(fā)生機(jī)制之一，而研究發(fā)現(xiàn)擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑可以導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反響，并可能通過(guò)此作用干擾機(jī)體糖脂代謝的動(dòng)態(tài)平衡[30-35],氧化應(yīng)激指標(biāo)可作為潛在的接觸擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑所致毒性的生物標(biāo)志物。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均表示清楚擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑可刺激機(jī)體自由基的產(chǎn)生，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化和干擾機(jī)體總抗氧化能力[36-37].DEL、CYP連續(xù)1個(gè)月經(jīng)口灌胃染毒，可引起雄性昆明種小鼠睪丸組織中氧化和抗氧化指標(biāo)的改變，導(dǎo)致GSH-Px活力降低、MDA含量升高、總抗氧化能力〔T-AOC〕降低、羥自由基〔HO〕水平升高[38].有機(jī)磷和擬除蟲(chóng)菊酯類混合的殺蟲(chóng)劑可使大鼠腦組織出現(xiàn)明顯的氧化應(yīng)激損傷，表現(xiàn)為超氧化物歧化酶〔SOD〕、過(guò)氧化氫酶〔CAT〕、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶〔GST〕和乙酰膽堿酯酶活性降低，提示擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑可能造成機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷，而且這些反響具有劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系[39].另一項(xiàng)有關(guān)有機(jī)磷和擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑對(duì)大鼠脂代謝影響的研究發(fā)現(xiàn)，在口服DEL和二嗪磷第7天和第14天分別檢測(cè)血丙二醛〔MDA〕、谷胱甘肽復(fù)原酶〔GSH-Px〕、GST、SOD、總膽固醇、甘油三酯水平，發(fā)現(xiàn)兩者均可導(dǎo)致脂代謝紊亂和非特異性酯酶的改變，提示DEL具有干擾脂代謝的作用，并且擾亂機(jī)體氧化和抗氧化的平衡，引起氧化應(yīng)激反響[40-41].國(guó)內(nèi)對(duì)兩個(gè)農(nóng)藥廠3080例接觸擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥的工人的研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)糖調(diào)節(jié)異常的比率在對(duì)照組為21.3%,在接觸組為29.3%,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥的接觸人群中發(fā)生糖調(diào)節(jié)異常的情況更為普遍。因而當(dāng)下對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥的負(fù)面健康影響除急性毒性作用、