更早穩(wěn)定更強(qiáng)逆轉(zhuǎn) 亞裔IS TIA患者動(dòng)粥管理新思路

更早穩(wěn)定更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)

--亞裔IS/TIA患者動(dòng)粥管理新思路醫(yī)院講者內(nèi)容防治ASCVD的基石---降低LDL-C1他汀降低心腦血管事件的根本原因--穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊2122013年，ASCVD作為整體管理理念

被指南提出2013ACC/AHA降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南NeilJ.StoneASCVD:讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病ASCVD['?skvd]AtheroscleroticCardiovascularDisease動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病Raisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.--韋氏醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)辭典對ASCVD全新的注音心腦外周急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病2013ACC/AHA指南ASCVD定義：2014年NLA血脂異常管理建議：

進(jìn)一步擴(kuò)大ASCVD人群Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.堅(jiān)持：

膽固醇是ASCVD最重要危險(xiǎn)因素設(shè)立LDL-C目標(biāo)：確診的ASCVD極高風(fēng)險(xiǎn)患者，治療目標(biāo)值為LDL-C＜70mg/dl

他汀是首選降膽固醇藥物對他汀強(qiáng)度進(jìn)行推薦：

高強(qiáng)度他?。好咳談┝科骄s降低LDL-C≥50%中強(qiáng)度他?。好咳談┝科骄s降低LDL-C30%~50%2014NLA血脂管理建議ASCVD分類：心腦外周心肌梗死或其他急性冠脈綜合征冠脈或其他血運(yùn)重建短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。喊纂胖笖?shù)<0.90其他AS頸動(dòng)脈斑塊，狹窄≥50%冠狀動(dòng)脈粥樣硬化腎動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化的主動(dòng)脈瘤LDL-C是ASCVD最重要危險(xiǎn)因素2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志/2014;42(8):633-7.AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:Globalrecommendationsforthemanagementofdyslipidemia.From/download/IASPPGuidelines_FullReport_2.pdf?ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議。中華心血管病雜志.2014;42(8):633-636王擁軍等中華神經(jīng)科雜志2015年第48卷第4期綜觀指南的血脂管理：

強(qiáng)化降脂，達(dá)標(biāo)“1850”是推薦核心指南／共識(shí)首要血脂干預(yù)目標(biāo)ASCVD/極高?；颊週DL-C目標(biāo)首選降脂藥物2011年ESC/EAS血脂異常治療指南LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅>=50%他汀2013年ACC/AHA膽固醇治療指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年NLA血脂異常管理建議非HDL-CLDL-CLDL-C<1.8mmol/L他汀2014年AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%他汀2014中國IS/TIA二級(jí)預(yù)防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%或<1.8mmol/L他汀綜觀指南的ASCVD管理：

具體推薦不同，但核心理念一致共同理念確保獲益最大化，應(yīng)強(qiáng)化降低LDL-C

＜1.8mmol/L或≥50%降低ASCVD事件，他汀是首選核心目標(biāo)：降低ASCVD事件瑞舒伐他汀20mg降LDL-C≥50%

是中外指南/共識(shí)明確推薦的高強(qiáng)度他汀StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀(40)80mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg阿托伐他汀10(20)mg高強(qiáng)度他汀每日劑量平均約降低LDL-C≥50%中強(qiáng)度他汀每日劑量平均約降低LDL-C30%~50%國內(nèi)外指南/共識(shí)*推薦的他汀強(qiáng)度：*《2013年ACC/AHA降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病指南》；《2014年ASA/AHA卒中和TIA患者卒中預(yù)防指南》；《2014年NLA血脂異常管理建議》；《2014年CCEP血脂異常防治專家建議》VOYAGER薈萃分析證實(shí)

瑞舒伐他汀20mg“1850”達(dá)標(biāo)率高達(dá)68.5%一項(xiàng)大型Meta分析中，對25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高?；颊哌M(jìn)行分析，基于2011年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標(biāo):LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解這些患者的LDL-C達(dá)標(biāo)情況KarlsonBW,etal.Atherosclerosis.2014;228(1):265-9.達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者比例（%）劑量(mg)n=10mg20mg75832246瑞舒伐他汀10mg20mg40mg80mg522628188981554阿托伐他汀<1.8mmol/L(70mg/dl)≥50%的降幅<1.8mmol/L(70mg/dl)或≥50%的降幅VOYAGER薈萃分析(極高?；颊遪=25075)10080604020054.4%68.5%65.2%LDL-C(<1.8mmol/L)的患者比例(%)藥物治療組PTAS組SAMMPRIS研究：顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者第24個(gè)月隨訪藥物治療組LDL-C＜1.8mmol/L的比例超過70%DerdeynCP,etal.Lancet.2014;383(9914):333-341.強(qiáng)化藥物治療方案：降低LDL-C瑞舒伐他汀20/40mg目標(biāo)值LDL-C＜1.8mmol/L降低血壓SBP＜140mmHg抗血小板治療阿司匹林+氯吡格雷治療3個(gè)月防治ASCVD的基石---降低LDL-C內(nèi)容1他汀降低心腦血管事件的根本原因--穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊212缺血性卒中的病因分型Gaos,etal.FrontNeurol.2011;2:6.中國缺血性卒中亞型CISS分型在中國，缺血性卒中患者65%存在顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化缺血性卒中大動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈弓顱內(nèi)/外動(dòng)脈心源性卒中穿支動(dòng)脈病變其他原因卒中原因不明卒中LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成至關(guān)重要的因素起始階段：LDL進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低發(fā)展階段：持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心并發(fā)癥階段：炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂LDL-C斑塊ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913動(dòng)脈粥樣硬化斑塊會(huì)導(dǎo)致缺血性卒中厚纖維帽小脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊變大堵塞血管薄纖維帽大脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓形成栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端低灌注動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞S.Gao,etal.FrontNeuro.2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大動(dòng)脈粥樣硬化影像檢查的專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志.2012;51:410-414易損斑塊是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素多因素分析非腔隙性腦梗死（n=236）與潰瘍斑塊的相關(guān)性未校正經(jīng)年齡和性別校正經(jīng)年齡、性別和危險(xiǎn)因素校正經(jīng)狹窄程度校正經(jīng)年齡、性別、危險(xiǎn)因素和狹窄程度校正Homhurg.PJ,etal.Stroke,2010:41:1151-1156.易損斑塊多的缺血性卒中患者復(fù)發(fā)率高154例缺血性卒中患者隨訪6個(gè)月SeecommentinPubMedCommonsbelowNAmJMedSci.2013Jun;5(6):371-6.doi:10.4103/1947-2714.114170.Associationofcarotidplaqueechogenicitywithrecurrenceofischemicstroke.中國人群的特殊性：易損斑塊更多美國（n=20）與中國（n=20）患者頸動(dòng)脈斑塊成分的比較59歲中國患者55歲美國患者LR-NC:富含脂質(zhì)的壞死核心CCA：頸總動(dòng)脈VI型：合并表面破潰、出血、血栓的復(fù)雜斑塊（AHA斑塊分型）SaamJM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616

1998-2003：超聲檢測因頸動(dòng)脈疾?。íM窄程度50%）的癥狀性TIA/卒中40例患者（20例中國人，20例高加索人）中國患者有更明顯的LR-NC，CCA有更大的血管外壁下面積和管腔面積，VI型斑塊較少見中國研究顯示：缺血性卒中

3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)12.9%<3個(gè)月3-6個(gè)月6-12個(gè)月WangY,etal.Stroke,2013,44:1232-1237易損斑塊：易破裂并導(dǎo)致事件的斑塊大脂核薄纖維帽大量巨噬細(xì)胞微血管密集斑塊內(nèi)出血纖維帽破裂形成血栓組織標(biāo)本纖維帽破裂如何識(shí)別易損斑塊？

使用超聲、MRI評估頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣斑塊B超測定頸動(dòng)脈IMT頸總動(dòng)脈壁核磁共振成像(MRI)增強(qiáng)核磁共振成像(MRI)B超測定頸動(dòng)脈斑塊頸動(dòng)脈超聲評估易損斑塊易損斑塊均勻低回聲表示脂質(zhì)性軟斑塊不均勻回聲表示潰瘍斑塊等回聲表示纖維斑塊穩(wěn)定斑塊高回聲或回聲伴聲影斑塊RuileFang,etal.NeurologicalResearch,2011;33(5):460-466T1PDT210x****NCLMCASegmentedMRImageNCLMCAH&EStainedSpecimen(1)ZhaoX-Q,etal.ATVB2001;21:1623-1629.(2)Liu,etal.MagnResMed2006;55:659-668.(3)Kerwin,etal.TopMagnResonImaging2007;18:371-378.MRI：衡量易損斑塊的最有效的

無創(chuàng)性影像學(xué)手段

MRI檢測斑塊成分

—LRNC是斑塊破裂的強(qiáng)預(yù)測因子斑塊內(nèi)出血(IPH)纖維帽破裂(FCR)↑3.3%最大LRNC↑IPH風(fēng)險(xiǎn)增加10%P<0.001↑2.5%最大LRNC↑FCR風(fēng)險(xiǎn)增加10%P<0.001LRNC：富含脂質(zhì)的壞死核心UnderhillHR,etal.AJNRAmJNeuroradiol.2010Jun;31(6):1068-75.研究顯示：他汀能夠穩(wěn)定易損斑塊？？？？值得關(guān)注的問題他汀治療能否在早期影響斑塊成分中國動(dòng)脈粥樣硬化患者常規(guī)劑量他汀可否實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用更早穩(wěn)定易損斑塊更強(qiáng)延緩/逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展降低ASCVD事件SAMMPRIS研究啟示：

早期穩(wěn)定易損斑塊可能是降低事件的重要機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄的患者中，卒中復(fù)發(fā)與穩(wěn)定易損斑塊和改善側(cè)支血流相關(guān)，而新的治療方案可加速這一修復(fù)過程，從而成為這些高?；颊咧委煹闹匾M成部分。DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.REACH研究：瑞舒伐他汀治療3個(gè)月

即可顯著穩(wěn)定斑塊且長期改善斑塊組分研究背景：他汀治療可減少動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)含量以及逆轉(zhuǎn)斑塊，在人體內(nèi)強(qiáng)化降LDL-C治療導(dǎo)致斑塊脂質(zhì)減少尚不清楚是在多早發(fā)生研究目的：驗(yàn)證他汀治療可引起斑塊脂質(zhì)快速減少一項(xiàng)為期24個(gè)月、開放標(biāo)簽、自身對照、前瞻性研究無降脂治療史的患者(n=32）18-75歲頸動(dòng)脈狹窄16-69%無癥狀的頸動(dòng)脈粥樣硬化LDL-C≥100且≤250mg/dlRSV10mg1個(gè)月LDL-C＜80mg/dlLDL-C＜50mg/dlRSV20mgRSV10mgRSV5mg23個(gè)月LDL-C≥80mg/dl或HDL-C＜40mg/dl主要終點(diǎn):MRI檢測LRNC體積與%LRNC以評價(jià)頸動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量次要終點(diǎn)：以PWV評價(jià)斑塊負(fù)擔(dān)LRNC：富含脂質(zhì)的壞死核心PWV：血管壁體積百分比DuR,etal.BMCCardiovascDisord.2014;14(1):83.瑞舒伐他汀治療3個(gè)月即可顯著穩(wěn)定斑塊且長期改善斑塊組分月******與基線比：*：P＜0.05↓7.3%DuR,etal.BMCCardiovascDisord.2014Jul14;14:83.更早穩(wěn)定易損斑塊更強(qiáng)延緩/逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展降低ASCVD事件他汀長期治療可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展一項(xiàng)meta分析，共入組了17項(xiàng)涉及2171例患者，比較他汀治療對基線、隨訪期間斑塊體積和成分的影響。穩(wěn)定型心絞痛(SAP)及急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)TianJPhd,BMCCardiovascDisord.2012Sep1;12(1):70.但并非所有他汀均可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊動(dòng)脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰劑STRADIVARIUS安慰劑CAMELOT安慰劑REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)逆轉(zhuǎn)50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀

RishiPuri,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34:1818-1825.METEOR研究無癥狀的CHD患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高膽固醇血癥男性(45-70歲)女性(55-70歲)瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰劑(n=282)CIMT脂質(zhì)安全性CIMT脂質(zhì)安全性CIMT

安全性脂質(zhì)

安全性脂質(zhì)

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性隨訪:周數(shù):

1–6405661372683995210651178129113104導(dǎo)入/符合標(biāo)準(zhǔn)

2–4

3–2主要終點(diǎn)：頸動(dòng)脈12個(gè)位點(diǎn)內(nèi)中膜厚度（CIMT）最大值變化的速率CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.研究結(jié)果：瑞舒伐他汀有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展METEOR研究：入組了984例伴有中度的高膽固醇血癥的無癥狀CHD患者。隨機(jī)給予受試者瑞舒伐他汀40mg或安慰劑治療，評估2年的CIMT最大值變化的速率(mm/yr)。CrouseJR,etal.JAMA.2007Mar28;297(12):1344-53.時(shí)間(年)頸動(dòng)脈12個(gè)位置IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進(jìn)展消退P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比較)安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰劑比較)安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)2007年11月8日，基于METEOR研究結(jié)論，瑞舒伐他汀獲得FDA批準(zhǔn)用以延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展COSMOS研究：亞裔人群中瑞舒伐他汀

常用劑量可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊COSMOS研究：一項(xiàng)為期76周，在日本37個(gè)中心進(jìn)行的開放標(biāo)簽的研究，入選了214例等待行冠狀動(dòng)脈造影檢查(CAG)/PCI的穩(wěn)定性冠脈疾病患者，受試者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治療，每4周可提高劑量直至≤20mg/d，其中126例患者完成IVUS分析。主要終點(diǎn)：總體斑塊體積（TAV）的變化。瑞舒伐他汀2.5-20mg，平均日治療劑量16.9mg自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積與基線比較：*P＜0.0001,#P＝0.4673-10-8-6-4-20246810COSMOS研究（n=214）TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.

ARTMAP研究：在亞裔患者中，瑞舒伐他汀10mg較阿托伐他汀20mg顯著逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊

一項(xiàng)前瞻性、單中心、開放標(biāo)記、隨機(jī)對照試驗(yàn)未經(jīng)他汀治療的輕度冠脈粥樣硬化斑塊患者（n=355）年齡≥18歲≥1個(gè)粥樣硬化斑塊導(dǎo)致20%~50%的管腔狹窄冠脈受累長度＞10mm隨機(jī)分組阿托伐他汀20

mg/dn=178瑞舒伐他汀10

mg/dn=172基線IVUS生化檢測6個(gè)月IVUS生化檢測1個(gè)月生化檢測3個(gè)月生化檢測主要終點(diǎn)：斑塊總體積（TAV）的變化百分比次要終點(diǎn)：TAV的變化、PAV的變化、病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中TAV的變化、血脂水平自基線的變化百分比LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.在亞裔患者中，瑞舒伐他汀10mg較

阿托伐他汀20mg顯著逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊ARTMAP研究:一項(xiàng)前瞻性、單中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照研究，入組了355例無他汀治療的輕度冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者，隨機(jī)給予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治療，隨訪6個(gè)月，主要終點(diǎn)斑塊總體積（TAV）自基線的變化百分比。ARTMAP研究LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.瑞舒伐他汀亞裔人群研究證據(jù)充分，

常規(guī)劑量即可有效改善斑塊成分和逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊改善斑塊成分COSMOS研究(日本)1ARTMAP研究(韓國)2ELAN研究(日本)3RAPID研究（日本）7CHALLENGER研究（日本）4ELAN研究(日本)3TsunenariSoedaetal.（日本）

5Myeong-KiHong,etal(韓國)6瑞舒伐他汀2.5-20mg瑞舒伐他汀10mgvs阿托伐他汀20mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀平均劑量6.5mgvs瑞舒伐他汀平均劑量2.9mg瑞舒伐他汀5-20mg/d瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀10mgvs辛伐他汀20mg

P<0.0001組間P=0.018與基線相比：P<0.001P<0.001P=0.01P=0.0022P=0.0015P<0.001P=0.04p=0.015p=0.