侵襲性真菌感染診治進(jìn)展

侵襲性真菌感染診治進(jìn)展侵襲性真菌感染診治進(jìn)展侵襲性真菌感染診治進(jìn)展呂曉菊教授四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心博士、二級(jí)教授、博導(dǎo)衛(wèi)生部合理用藥專委會(huì)抗菌藥物組專家中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)細(xì)菌與真菌病學(xué)組委員中國(guó)藥學(xué)會(huì)抗生素專委會(huì)委員國(guó)家基本藥物目錄制定專家?guī)斐蓡T四川省感染病分會(huì)委員、省感染病醫(yī)師協(xié)會(huì)常委美國(guó)微生物學(xué)會(huì)()會(huì)員《中國(guó)抗生素雜志》編委《中國(guó)感染與化療雜志》編委《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》編委《中華醫(yī)學(xué)雜志英文版》編審專家國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家新藥、衛(wèi)生部重大項(xiàng)目評(píng)審專家呂曉菊教授四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心博士、二級(jí)教授、博導(dǎo)衛(wèi)生部合理用藥專委會(huì)抗菌藥物組專家中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)細(xì)菌與真菌病學(xué)組委員中國(guó)藥學(xué)會(huì)抗生素專委會(huì)委員國(guó)家基本藥物目錄制定專家?guī)斐蓡T四川省感染病分會(huì)委員、省感染病醫(yī)師協(xié)會(huì)常委美國(guó)微生物學(xué)會(huì)()會(huì)員《中國(guó)抗生素雜志》編委《中國(guó)感染與化療雜志》編委《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》編委《中華醫(yī)學(xué)雜志英文版》編審專家國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家新藥、衛(wèi)生部重大項(xiàng)目評(píng)審專家★侵襲性真菌感染√

★診斷技術(shù)

★治療策略★侵襲性真菌感染√

★診斷技術(shù)

★治療策略

★念珠菌病

最常見(jiàn)自身感染

血流感染，口炎，

腸炎，陰道炎，

心內(nèi)膜炎，

尿路感染等

曲霉病肺炎

肝臟、腎臟、中樞等侵襲性真菌感染

隱球菌感染

腦膜炎肺炎

卡氏肺胞菌肺炎

組織胞漿菌病

青霉病

毛霉病

芽生菌病

球孢子菌病6侵襲性真菌感染的病原體念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>7080%20031397

,.J.2006;44:1782-7.

8侵襲性念珠菌感染病死率.,2004;23:317%煙曲霉（342例）馮秀娟陳科帆呂曉菊等文章待發(fā)表華西醫(yī)院2010年1月～3月肺曲霉病者的基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病例數(shù)構(gòu)成百分率%慢性阻塞性肺疾病2639.39腫瘤1928.79肺間質(zhì)纖維化57.50肺結(jié)核46.06支氣管哮喘34.55慢性腎功能衰竭69.09糖尿病812.12自身免疫性疾病34.55移植術(shù)后11.52支氣管擴(kuò)張癥23.03粒細(xì)胞缺乏癥11.52M,.2007;67(11):1567-1601不同患者中侵襲性曲霉病的發(fā)病與病死率#括號(hào)中的數(shù)據(jù)來(lái)自單個(gè)研究結(jié)果患者發(fā)病率（%）#病死率（%）急性白血病5～24（～50）30～40異基因造血肝細(xì)胞移植1060實(shí)體器官移植（1～）11～1450～60其他原因所致免疫抑制（、、燒傷等）

4～7（～12）70～85★深部真菌感染

★診斷技術(shù)√

★治療策略

★診斷技術(shù)

臨床表現(xiàn)無(wú)特異性

常規(guī)檢查無(wú)特異性

影像學(xué)檢查特異性低

病原學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)難！

重要真菌感染部位與表現(xiàn)部位與表現(xiàn)念珠菌病曲霉病發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮膚損害＋＋－肝損害＋＋＋竇道形成－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋中樞系統(tǒng)稀少＋＋R.，，2005影像學(xué)診斷

肺曲霉病表現(xiàn)的演變.J2001;19:253-9曲霉菌病肺部表現(xiàn)的演變呂曉菊攝于2009年4月非培養(yǎng)的方法1.直接涂片2.抗原監(jiān)測(cè)3.組織病理檢測(cè)病原學(xué)診斷真菌直接涂片的診斷價(jià)值診斷陽(yáng)性率高、快速（2-4報(bào)告）支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性率40％，涂片64％，涂片＋培養(yǎng)67％有助于鑒別真菌類型有隔菌絲：曲霉屬無(wú)隔菌絲：根毛霉屬、根霉屬、毛霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬1997,29:535;1992,86:243,2003,3:230-240真菌直接涂片的診斷價(jià)值肺毛霉菌?。赫婢囵B(yǎng)的陽(yáng)性率不高怕“冷”組織勻漿可能會(huì)破壞毛霉菌，“假陰性”有時(shí)，直接涂片是唯一診斷手段卡氏肺孢菌：只能涂片染色檢查，無(wú)法體外培養(yǎng),2003,3:230-240男27例,女26例腦脊液墨汁染色找到隱球菌為確診依據(jù)最快:第一次腰穿查見(jiàn)隱球菌（31例）最慢:第六次腰穿查見(jiàn)隱球菌（6例）

平均3次可查到隱球菌華西醫(yī)院53例隱球菌腦膜炎劉巧呂曉菊等中國(guó)感染與化療雜志2007;7(1):56培養(yǎng)手工培養(yǎng)方法價(jià)廉緩慢組織標(biāo)本有助于查隱球菌與曲霉血標(biāo)本曲霉敏感性差自動(dòng)培養(yǎng)方法利于早期診斷、提高敏感性有助于診斷念珠菌，隱球菌,組織胞漿菌血流感染曲霉血流感染價(jià)值不大病原學(xué)診斷C.C.C.C.23曲霉半乳甘露聚糖（試驗(yàn)）曲霉細(xì)胞壁上一種多聚糖抗原標(biāo)本：血清、腦脊、胸水、批準(zhǔn):用于造血干細(xì)胞移植受者和血液系統(tǒng)惡性疾病患者侵襲性曲霉病的診斷敏感性80.7％，特異性89.2％假陽(yáng)性見(jiàn)于：新生兒或兒科患者、異體骨髓移植者、菌血癥者、自身抗體陽(yáng)性者、使用、者酵母菌、絲狀真菌細(xì)胞壁成分可檢測(cè)除隱球菌和接合菌以外的侵襲性真菌標(biāo)本：血液、、適用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者深部真菌病和真菌血癥的診斷敏感性67%～100%，特異性90％假陽(yáng)性見(jiàn)于：輸注白蛋白或球蛋白、血液透析、輸注抗腫瘤的多糖類藥物、外科手術(shù)后早期、標(biāo)本接觸某些紗布等G試驗(yàn)并未在兒科和實(shí)體器官移植患者進(jìn)行評(píng)價(jià)1,3葡聚糖（G試驗(yàn)）

.%%%%11009043100≥265965797≥360998096aZ,..2004;39:199-205兩種試驗(yàn)敏感性、特異性相當(dāng)都能早期診斷侵襲性曲霉病，而G實(shí)驗(yàn)更早出現(xiàn)兩者結(jié)合，可以互補(bǔ)彌補(bǔ)假陰性可能多用于粒細(xì)胞缺乏患者，其他患者有待研究半乳甘露聚糖()葡聚糖（G試驗(yàn)）★李娟等研究168例腦膜炎（18例隱球菌）患者：☆墨汁染色涂片查隱球菌敏感性61.1%☆腦脊液真菌培養(yǎng)敏感性38.9%☆腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)診斷隱球菌腦膜炎敏感性100%，特異性99.4％☆治療前腦脊液隱球菌抗原滴度較高的患者預(yù)后差。隱球菌抗原檢測(cè)李娟呂曉菊等四川大學(xué)學(xué)報(bào)2010病原學(xué)診斷-組織病理學(xué)檢查支氣管液氣管粘膜骨髓曲霉病分層診斷確診侵襲性曲霉病：宿主因素（免疫功能低下）臨床表現(xiàn)/影像學(xué)表現(xiàn)組織病理學(xué)陽(yáng)性曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性臨床診斷侵襲性曲霉?。核拗饕蛩兀庖吖δ艿拖拢┡R床表現(xiàn)/影像學(xué)表現(xiàn)）替代性微生物學(xué)證據(jù)擬診侵襲性曲霉?。核拗饕蛩兀庖吖δ艿拖拢┡R床表現(xiàn)/影像學(xué)表現(xiàn)）,.2008;46:1813–21★深部真菌感染

★診斷技術(shù)

★治療策略√

31抗真菌藥物多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質(zhì)體（）吡咯類（）(三唑類,）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑()棘白菌素類（）卡泊芬凈米卡芬凈(,)阿尼芬凈()5天然耐藥獲得耐藥90-60原則治療策略治療免疫抑制0363738394041體溫培養(yǎng)+T組織+-7071421283542495663-140.1110粒缺時(shí)間粒細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)治療疑似預(yù)防治療無(wú)目標(biāo)治療確診先發(fā)治療擬診33治療策略-1預(yù)防性治療對(duì)尚無(wú)真菌感染的高危病人給予抗真菌藥，可減少侵襲性真菌感染并減少抗真菌藥的全身應(yīng)用，降低與真菌感染相關(guān)的病死率和某些粒缺和器官移植患者的總病死率藥物：氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B及含脂制劑、米卡芬凈、泊沙康唑’s?實(shí)體器官移植受者受者粒缺患者侵襲性念珠菌病高發(fā)的中的高?；颊咔忠u性真菌病高發(fā)的嬰兒室，且新生兒出生體重<1000g2009;48:503–352009指南念珠菌病的推薦治療

預(yù)防性抗真菌治療

預(yù)防治療推薦實(shí)體器官移植易發(fā)生念珠菌病的肝臟移植()、胰腺移植()和小腸移植()高?；颊?，術(shù)后預(yù)防治療推薦(1)氟康唑200-400(3-6)至少7-14天(2)兩性霉素B脂質(zhì)體1–2至少7-14天入住的患者在侵襲性念珠菌病發(fā)生率較高的成人中，高?；颊咄扑]使用氟康唑400(6)進(jìn)行預(yù)防（）化療引起的中性粒細(xì)胞減少(1)首選:氟康唑400(6)()或泊沙康唑200()或卡泊芬凈50()(2)備選:口服伊曲康唑200()但和首選藥物相比，療效并無(wú)優(yōu)勢(shì)，而耐受性較差干細(xì)胞移植患者中性粒細(xì)胞減少階段氟康唑400(6)()或泊沙康唑200()或米卡芬凈50()36治療策略-2經(jīng)驗(yàn)治療臨床研究已證實(shí)，對(duì)粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗菌藥治療無(wú)效者采用可減少真菌感染的發(fā)生率和病死率在經(jīng)驗(yàn)性治療中藥物的選擇不僅要考慮藥物的確切療效，更應(yīng)考慮藥物的安全性經(jīng)驗(yàn)治療可選用兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體（）、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈37非粒細(xì)胞缺乏患者疑為侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)治療非粒細(xì)胞缺乏患者疑為念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)治療初始治療建議氟康唑首日（800[12]，繼以400[6]）、卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈（）。對(duì)于病情比較嚴(yán)重，已使用吡咯類，或可能為光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者，推薦使用棘白菌素類（）。如果對(duì)上述抗真菌藥不能耐受或無(wú)法獲得上述抗真菌藥，可以選用或()。38粒細(xì)胞缺乏患者疑為侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)治療建議使用、卡泊芬凈（）或伏立康唑（）。氟康唑（首日800[12]，以后每日400[6]）或伊曲康唑也可選用（）。有效，但是比毒性更大（）。如果患者先前接受過(guò)吡咯類治療，建議經(jīng)驗(yàn)治療不再選用吡咯類（）。39治療策略3先發(fā)治療（）是經(jīng)驗(yàn)治療的邏輯延伸高危人群持續(xù)發(fā)熱粒細(xì)胞減少提示曲霉感染或G實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性2008;46:327–60

800&400&478455a*96patientswithaCCI>4receivedfluconazole2004;32:2443-49P=0.03P<0.0014041治療策略-4目標(biāo)治療對(duì)已獲病原真菌的侵襲性真菌病患者采用針對(duì)性抗真菌治療非中性粒細(xì)胞減少患者

念珠菌血癥的治療首選備選備注氟康唑首日800(12)，此后每日400(6)或棘白菌素類藥物()每日3-5或每日0.5-1或伏立康唑首日400(6)，此后200(3)()中重度感染以及近期使用過(guò)唑類藥物的患者，予以棘白菌素類藥物()。在患者首次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、念珠菌血癥關(guān)頭和體征消失后繼續(xù)治療14天分離株可能對(duì)氟康唑敏感(如白色念珠菌)且臨床病情穩(wěn)定的患者，建議將棘白菌素類藥物換為氟康唑()光滑念珠菌首選棘白菌素類藥物()氟康唑或伏立康唑初始治療改善且血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的患者繼續(xù)使用三唑類完成治療()分離菌株可能對(duì)氟康唑敏感(如白色念珠菌)且臨床病情穩(wěn)定者建議將或換為氟康唑()采用氟康唑治療近平滑念珠菌感染()無(wú)明顯轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥，在血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、相關(guān)癥狀緩解后繼續(xù)治療2周()強(qiáng)烈建議撥除非中性粒細(xì)胞減少念珠菌血癥患者的靜脈內(nèi)導(dǎo)管()中性粒細(xì)胞減少患者

念珠菌血癥的治療首選備選備注棘白菌素類藥物或每日3-5()氟康唑首日800(12)，此后400(6)；或伏立康唑首日400(6)，此后200(3)()近期未使用唑類藥物且病情不太嚴(yán)重的患者，推薦使用氟康唑；若需覆蓋霉菌，推薦使用伏立康唑。建議撥除血管內(nèi)導(dǎo)管，但尚存在爭(zhēng)議病情不太嚴(yán)重且近期未使用三唑類藥物的患者氟康唑是一種合理的治療選擇()已接受氟康唑或伏立康唑初始治療，臨床癥狀改善且血培養(yǎng)隨訪轉(zhuǎn)陰的患者繼續(xù)使用三唑類完成治療()氟康唑或是近平滑念珠菌感染初始治療的首選藥物()無(wú)持續(xù)性真菌血癥及轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥，建議在患者血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、相關(guān)癥狀緩解及中性粒細(xì)胞恢復(fù)后繼續(xù)治療2周()應(yīng)考慮撥除靜脈內(nèi)內(nèi)導(dǎo)管()2010;50:291–322感染患者隱球菌腦膜腦炎的抗真菌治療2010;50:291–322器官移植受者隱球菌腦膜腦炎治療方案2010;50:291–322非感染、非器官移植受者隱球菌腦膜腦炎治療方案2010;50:291–322非中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病治療方案2010;50:291–322中國(guó)肺隱球菌病的治療原則

無(wú)癥狀患者密切觀察或氟康唑200-400，3-6個(gè)月輕至中度癥狀無(wú)其他系統(tǒng)累及患者氟康唑200-400，6-12個(gè)月或伊曲康唑200-400，6-12個(gè)月或兩性霉素B0.5-1（·d)，總劑量1-2g重