手性與手性合成2

手性與手性化技術(shù)孫萬儒中國科學(xué)院微生物研究所微生物資源國家重點實驗室手性是三維物體的基本屬性。一個物體不能與其鏡像重合的特性稱為手性。手性化合物的特點化學(xué)組成相同化學(xué)結(jié)構(gòu)相同基本的物理化學(xué)性質(zhì)相同立體結(jié)構(gòu)不同旋光（導(dǎo)電、導(dǎo)磁）性質(zhì)不同生物學(xué)性質(zhì)不同手性研究的意義沒有手性就沒有生命構(gòu)成生命的基礎(chǔ)物質(zhì)氨基酸、核苷酸和糖均為手性化合物，由它們構(gòu)成的生物大分子蛋白質(zhì)、核酸和多糖具有手性特征，使蛋白質(zhì)具有催化性能及各種生物學(xué)功能；使核酸具有信息儲存和遺傳功能；使糖類具有識別功能。手性是生命生存、繁衍、進(jìn)化的基礎(chǔ)氨基酸與蛋白質(zhì)核苷酸與核酸糖、寡糖與多糖在生物體的手性環(huán)境中，分子之間的嚴(yán)格手性匹配是分子識別的基礎(chǔ)酶催化的高度底物、區(qū)域、位點和立體專一性DNA復(fù)制蛋白質(zhì)合成抗原與抗體的免疫識別受體與給體的專一作用藥物的生物應(yīng)答關(guān)系嗅覺對香料分子氣味的感覺生命起源與進(jìn)化手性藥物

手性影響藥物在體內(nèi)的吸收，轉(zhuǎn)運，組織分配，作用位點，代謝和消除。與藥理，臨床效果，毒副作用有關(guān)藥效和藥效作用時間不同

(S)-萘普生的鎮(zhèn)痛抗炎活性是(R)-對映體的28倍

治療前列腺肥大的哈洛，(R)-對映體對腎上腺素能1受體拮抗活性是(S)-對映體的320倍

(S)-布洛芬口服15分鐘后起作用，外消旋的布洛芬需要30分鐘藥理不同心得安S(-)對映體藥效是R(+)對映體的100倍，(R)-對映體有降低性功的副作用氯胺酮(S)-對映體有麻醉作用，(R)-對映體卻具有興奮和使心理失調(diào)作用沙丁胺醇的(R)-對映體具有抗組織胺治療哮喘作用，(S)-對映體卻具有使氣管收縮作用毒副作用不同反應(yīng)停(R)-對映體有效，(S)-對映體引起胎兒畸形，有抗腫瘤作用。乙胺丁醇抗結(jié)核藥物，(SS)-對映體的抗菌活性是(RR)-對映體的200倍,(RR)-對映體有致失明作用。河豚毒素，9(S)有巨毒，9(R)毒性很小。FDA聲明發(fā)展單一對映體手性藥物；鼓勵外消旋藥物轉(zhuǎn)化為手性藥物；新的外消旋藥物申請，必需提供兩個對映體的詳細(xì)生理活性和毒理數(shù)據(jù)。發(fā)達(dá)國家在醞釀，外消旋藥物不得作為單一組分對待手性化合物的國際市場情況(億美元)

產(chǎn)品1997199819992004平均增長(%)

中間體

12.014.315.624.4

9.3

分析用

1.351.591.722.61

8.6

其他

1.151.361.472.22

8.6

總計

14.517.118.628.0

8.藥物制劑

870123014603490

19農(nóng)用化學(xué)品

507084201

19手性藥物國際市場(億美元)原料藥199819992004增長(%)占有比例(%)抗生素205.4207.9220.61.275心血管病229.0244.8341.76.955內(nèi)分泌90.793.6109.63.258腫瘤82.987.1111.75.165血液70.075.5109.87.842神經(jīng)系統(tǒng)67.376.7144.013.541免疫26.731.366.016.759止痛24.631.7113.128.98眼科17.322.172.626.917

皮膚13.016.249.124.70.5總計

829.6886.91338.213.542.05手性化合物的獲得天然來源（手性池）手性化合物經(jīng)化學(xué)合成改造外消旋體拆分不對稱合成轉(zhuǎn)化手性化技術(shù)

手性化方法物理法化學(xué)法生物法

結(jié)色拆不合拆晶譜分對成分法法法稱與法合轉(zhuǎn)成化物理法結(jié)晶法

直接結(jié)晶法：對映體的半面晶外觀不同。接種晶體析解法：外消旋體過飽和溶液加入純對映體晶種，冷卻分別結(jié)晶。手性溶劑結(jié)晶法：兩對映體在手性溶劑中結(jié)晶速度不同。

物理法色譜法（LC,TC,HPLC,GC,MIC)

直接法：與手性試劑形成短命的非對映異構(gòu)絡(luò)合物，進(jìn)行色譜分離，直接得到對映體。手性固定相法手性流動相間接法（衍生化法）：使用衍生化試劑將兩對映體轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體，利用其物化性質(zhì)不同進(jìn)行色譜分離，后去衍生化，得對映體。化學(xué)法拆分用手性試劑將外消旋體中的兩種對映體轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體，利用它們之間物化性質(zhì)(溶解度、結(jié)晶速度)不同分離、再生。

拆分劑：手性、易形成非對映異構(gòu)體、易結(jié)晶或溶解度不同，廉價、易得、易回收。化學(xué)法不對稱合成在不對稱催化劑作用下，或與手性試劑反應(yīng)，形成的過度態(tài)具有不同能焓，產(chǎn)生反應(yīng)速度差別，有選擇性地轉(zhuǎn)化或合成單一對映體。

手性催化劑：多含貴重金屬離子生物合成與拆分利用酶催化反應(yīng)的高度底物、區(qū)域、位點、立體專一性制備手性化合物的方法。拆分

利用酶立體選擇性催化外消旋體中的某一對映體進(jìn)行反應(yīng)，根據(jù)反應(yīng)與未反應(yīng)的兩種化合物的物化性質(zhì)差異將其分離，獲得單一對映體產(chǎn)物。主要是水解酶。生物合成與拆分不對稱合成與轉(zhuǎn)化

利用酶催化反應(yīng)的高度立體專一性，將前體化合物轉(zhuǎn)化為單一手性產(chǎn)物。主要是合成酶、氧化還原酶、裂解酶。

手性化合物和藥物制備方法比較

化學(xué)不對稱合成與拆分生物合成與拆分色譜法生產(chǎn)效率高中低選擇性變動高較高產(chǎn)率變動高較高產(chǎn)物回收一般簡單可能復(fù)雜簡單操作條件催化高溫高壓常溫常壓常溫常壓產(chǎn)物回收可變中高必須條件需對新反應(yīng)驗證酶篩選，酶工程基礎(chǔ)和方法研究生產(chǎn)規(guī)模可大可大小開發(fā)周期3-5年2-3年數(shù)月開發(fā)成本高中低法律限制大中小環(huán)境影響大小小手性源需要不需要需要酶與催化的反應(yīng)水解酶氧化還原酶轉(zhuǎn)移酶裂解酶連接酶（合成酶）異構(gòu)酶

手性生物合成與拆分

拆分：水解酶，氧化還原酶

合成：氧化還原酶，裂解酶，轉(zhuǎn)移酶，水解酶水解酶醇，酸，酯的拆分與酯酶、脂肪酶在水中水解外消旋酸的酯:(±)-R1*COOR2+H2O━━━━→R1*COOH+R1＊COOR2+R2OH(1a)外消旋酸酯光學(xué)活性產(chǎn)物在水中水解外消旋醇的酯(±)-R1COO*R2+H2O━━━━→*R2OH+R1COO*R2+R1COOH(1b)外消旋醇酯光學(xué)活性產(chǎn)物在有機溶劑中的醇解:(±)-R1*COOR2+R3OH━━━━→R1*COOR3+R1*COOR2+R2OH(伯醇)(2a)外消旋酸酯光學(xué)活性產(chǎn)物在有機溶劑中的轉(zhuǎn)酯:(±)-*R3OH+R1COOR2━━━━→R1COO*R3+*R3OH+R1OH(2b)外消旋醇光學(xué)活性產(chǎn)物

外消旋酸的拆分潛手性化合物的手性化

D-氨基酸的酶法合成

L-苯丙氨基酸的酶法合成磷酸酯鍵的合成與水解

激酶以ATP為磷酸給體合成手性磷酸酯環(huán)氧化物的水解與氨解

環(huán)氧化物水解酶，環(huán)氧化物氨解酶，

脂肪酶和酰胺酶具有水解和氨解作用。氧化還原酶類碳-氫鍵和碳-碳鍵的氧化

單加氧酶，雙加氧酶，羥化酶

甾體化合物、單環(huán)萜、雙環(huán)萜、多元脂肪環(huán)化合物或含雜原子的單環(huán)或多環(huán)化合物，芳香環(huán)的羥化。

環(huán)氧化酶

假單孢菌-長鏈烯烴末端碳-碳雙鍵放線菌、真菌-短鏈烯烴的雙鍵包括含有鹵素、硫、磷原子的烯烴和各種萜類化合物手性環(huán)氧化物的應(yīng)用碳碳雙鍵的還原

鄰位有羥基、羰基、羧基或酯基的碳-碳雙鍵的還原

Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)

碳-氧鍵的氧化還原

醇脫氫酶催化羥基的氧化還原反應(yīng)