中藥制劑質(zhì)量過程控制與精細(xì)制造

中藥制劑質(zhì)量過程控制與精細(xì)制造江西中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

報(bào)告提綱現(xiàn)狀問題過程精細(xì)機(jī)遇挑戰(zhàn)思路案例提綱

實(shí)現(xiàn)海量信息的篩查、分析與決策大數(shù)據(jù)可靠的信息共享、存儲與計(jì)算，虛擬資源無限擴(kuò)容云計(jì)算有效協(xié)助和取代人類進(jìn)行高質(zhì)量、高效工作機(jī)器人實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的感知、分析、推理、決策的智能控制智能設(shè)備快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品創(chuàng)新設(shè)計(jì)與制造，加速新產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)程，滿足個(gè)性化需求3D打印新興科學(xué)技術(shù)的沖擊力利用科技增加產(chǎn)品附加值，提高企業(yè)競爭力創(chuàng)新科技將產(chǎn)生巨大影響新興科技高速發(fā)展，我們處在各個(gè)技術(shù)風(fēng)口中，無論是研發(fā)者，還是決策者，從業(yè)者，都需要時(shí)刻順應(yīng)趨勢，以“不變”應(yīng)萬變。我們都在思考的問題：“中藥制造業(yè)能否和怎樣步入信息化、精準(zhǔn)化？”戰(zhàn)略決策合作方式面對大趨勢，對接國家戰(zhàn)略創(chuàng)新驅(qū)動、智能轉(zhuǎn)型強(qiáng)化基礎(chǔ)、綠色發(fā)展兩化融合：信息化與工業(yè)化的高層次深度結(jié)合，以信息化帶動工業(yè)化、以工業(yè)化促進(jìn)信息化。核心就是信息化支撐，走新型工業(yè)化道路?！堆b備制造業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量提升規(guī)劃》強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)化與科技創(chuàng)新融合，通過科研項(xiàng)目促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)的形成，通過標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)科技成果、專利技術(shù)轉(zhuǎn)化和快速推廣應(yīng)用。響應(yīng)國家戰(zhàn)略規(guī)劃，醫(yī)藥行業(yè)在行動強(qiáng)調(diào)“提升中藥裝備制造水平，推進(jìn)實(shí)施中藥標(biāo)準(zhǔn)化行動計(jì)劃，構(gòu)建中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系，加速中藥生產(chǎn)工藝、流程標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化”中藥標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目：首批建設(shè)項(xiàng)目共有全國105家企業(yè)參與，涉及中藥大品種59種，常用中藥飲片101種。國家發(fā)改委投入經(jīng)費(fèi)7.37億元。實(shí)施年限：2016-2018。根據(jù)項(xiàng)目規(guī)劃，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)全過程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定工作?！笆濉敝贫▽?.推進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)兩化深度融合：強(qiáng)調(diào)制定和提升中藥大品種的生產(chǎn)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，采用PAT技術(shù)，提高醫(yī)藥工程項(xiàng)目的數(shù)字化設(shè)計(jì)水平，建設(shè)全過程質(zhì)量追溯體系和數(shù)字化管理平臺。6現(xiàn)狀-工藝和裝備存在系列問題實(shí)驗(yàn)研究未充分考慮實(shí)際生產(chǎn)與需求

研究脫離大生產(chǎn)不能準(zhǔn)確識別、評估并及時(shí)處理風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理薄弱工藝粗放工藝參數(shù)控制不精準(zhǔn)

資源能源損耗嚴(yán)重質(zhì)控水平低質(zhì)量控制指標(biāo)單一過程控制意識淡薄自動化、智能化程度低規(guī)范化程度低設(shè)備不規(guī)范工藝與法規(guī)不符中藥制劑生產(chǎn)工藝7濃縮、干燥環(huán)節(jié)耗能大

能耗高污染高制劑過程粉塵污染蒸餾、純化過程有機(jī)污染物的排放

生產(chǎn)效率低生產(chǎn)周期長產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定制劑不易成型資源利用率低藥材轉(zhuǎn)移率低設(shè)備使用率低設(shè)備配置同質(zhì)化嚴(yán)重，缺乏創(chuàng)新生產(chǎn)形式單一標(biāo)準(zhǔn)化程度低溶劑回收率低中藥制劑制藥設(shè)備點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本為什么中藥制劑無法

保證過程質(zhì)量均一性？原因關(guān)鍵環(huán)節(jié)要素不清質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不健全原料—工藝—質(zhì)量關(guān)聯(lián)性不清質(zhì)量控制方法與技術(shù)不完善原料不穩(wěn)定中藥制劑質(zhì)量過程控制遭遇的實(shí)際問題

各操作單元分段化、單一化--整體性缺失--“頭重腳輕”成品質(zhì)量均一性較差工藝參數(shù)與質(zhì)量相關(guān)性差--現(xiàn)行制劑過程多趨于孤立化，忽視各環(huán)節(jié)參數(shù)與質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性評價(jià)體系不完善--

中藥制劑成分復(fù)雜，單一成分無法控制制劑質(zhì)量--缺乏整體、動態(tài)控制體系國際先進(jìn)質(zhì)量控制理念通過終端檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量的目的；優(yōu)勢：工藝固定、偏重于工藝優(yōu)化和重現(xiàn)，離線分析，控制水平單一；劣勢：滯后性、不具溯源性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法反映藥品質(zhì)量控制重心前移，通過強(qiáng)化影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的過程控制實(shí)現(xiàn)保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的；優(yōu)勢：可及時(shí)追溯原因；劣勢：“被動”監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì)賦予產(chǎn)品質(zhì)量內(nèi)涵；生產(chǎn)過程、產(chǎn)品設(shè)計(jì)和研究開發(fā)階段的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及質(zhì)量控制的全過程；增進(jìn)過程理解，保證過程的有效性和生產(chǎn)工藝的可調(diào)控性QbT質(zhì)量源于檢驗(yàn)QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD（定義）：在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法質(zhì)量是設(shè)計(jì)賦予的，旨在將藥品質(zhì)量監(jiān)管體系從過去單純依賴最終產(chǎn)品檢驗(yàn)過渡到生產(chǎn)過程、研究開發(fā)等階段風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及質(zhì)量控制的全過程，無需檢驗(yàn)，實(shí)時(shí)放行PAT:通過增進(jìn)過程理解，確保產(chǎn)品質(zhì)量強(qiáng)化的是知識，而不只是數(shù)據(jù)采用PAT的七大步驟風(fēng)險(xiǎn)評估；制訂嚴(yán)格的生產(chǎn)步驟；必須確定每一步驟的臨界值；建立監(jiān)控系統(tǒng)；采取糾正措施；執(zhí)行驗(yàn)證程序；文件管理。如何將先進(jìn)的PAT或QbD理念運(yùn)用于中藥制劑生產(chǎn)實(shí)踐中，保證制劑均一、穩(wěn)定、可控怎么做?如何做？控制什么？怎么控制？化學(xué)成分？收率？制劑形態(tài)？評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如何？怎么實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量可追溯？控制方法如何？檢測手段怎樣實(shí)現(xiàn)快速、在線化？……14粗放精準(zhǔn)數(shù)據(jù)化橋梁各環(huán)節(jié)密切配合構(gòu)成系統(tǒng)整體過程控制精準(zhǔn)化

產(chǎn)品制造精細(xì)化大數(shù)據(jù)分析理念精密的質(zhì)控精良的選材精心的制造精益的生產(chǎn)大數(shù)據(jù)分析理念，解決中藥制劑生產(chǎn)中實(shí)際問題，構(gòu)建工藝參數(shù)與質(zhì)量相關(guān)性影響分析，為精細(xì)化、數(shù)字化、智能化制造提供堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)，整體提升中藥制劑生產(chǎn)水平TextText過程控制技術(shù)（PAT）在中藥生產(chǎn)中開始應(yīng)用化學(xué)屬性、物理屬性、生物屬性中藥生產(chǎn)全過程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，提高了中成藥的質(zhì)量.質(zhì)量控制從“單一”走向“整體”分析技術(shù)從“單元”走向“集成”過程控制從“點(diǎn)”走向“線、面”質(zhì)量控制體系日趨完善質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展趨勢

我們的實(shí)踐研究目標(biāo)通過精準(zhǔn)化的過程控制

保證每個(gè)單元的產(chǎn)品達(dá)到均一穩(wěn)定

保證最終產(chǎn)品安全有效建立中藥制劑產(chǎn)品保障體系形成中藥制藥行業(yè)的生產(chǎn)水平提高示范性措施與思路：建立“品種—工藝—數(shù)據(jù)”融合模式對工藝過程精細(xì)化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）對制藥裝備的工程原理研究在線檢測技術(shù)在制藥裝備中的集成應(yīng)用20復(fù)方丹參方工藝過程參數(shù)對成分的影響溫度對丹酚酸B穩(wěn)定性影響溫度對丹參酮IIA穩(wěn)定性影響濃縮對丹參酮IIA含量影響濃縮對丹酚酸B含量影響丹參45g90%醇滲漉，1.0ml/min滲漉液濾渣50℃旋蒸濃縮浸膏丹參酮IIA277.56

mg丹酚酸B1372.15mg水提（8倍量，1h，2次）中速濾紙過濾50℃旋蒸濃縮浸膏丹參酮IIA

205.75mg丹酚酸B

1247.373mg濾液丹酚酸B1316.726

mg丹酚酸B1093.259mg丹參酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%丹酚酸B：16.9%制劑過程化學(xué)成分變化規(guī)律板藍(lán)根

濃縮：告依春損失最大(62.5%)，靛玉紅(51.9%)，鳥苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)；

醇沉：腺苷損失最大（9.07%）；

干燥：鳥苷損失最大（14.29%）；

制粒：靛玉紅損失最大（15.87%）。濃縮各環(huán)節(jié)色譜圖的聚類分析

濃縮環(huán)節(jié)是造成制劑質(zhì)量內(nèi)涵變異的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

提示化學(xué)成分結(jié)構(gòu)一致則制劑過程含量變化趨勢類同圖4板根制劑制備過程不同階段提取液·OH自由基清除率各工藝環(huán)節(jié)藥效活性變化趨勢各環(huán)節(jié)抗氧化活性緩慢下降；

濃縮過程活性下降最快，高達(dá)31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%)穿心蓮提取環(huán)節(jié)對穿心蓮制劑質(zhì)量內(nèi)涵變異影響較大No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%S148.2±1.23S547.0±0.89S945.1±1.42S246.6±0.26S646.4±1.63S1044.7±1.05S347.9±2.21S745.7±1.58S1143.9±2.31S446.9±1.2S845.2±1.87S1241.9±0.96表

各環(huán)節(jié)供試品溶液對LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞釋放NO的抑制作用濃縮環(huán)節(jié)：Y=0.9033lnX+42.164（r=0.9671）干燥環(huán)節(jié)：Y=-0.41X+45.74（r=0.9298）穿心蓮制劑工藝應(yīng)縮短高溫處理時(shí)間，有利于臨床療效的發(fā)揮?；瘜W(xué)成分過程變化規(guī)律工藝-成分相關(guān)性工藝-藥效相關(guān)性26提取-濃縮環(huán)節(jié)成分含量損失率比較濃縮-干燥環(huán)節(jié)成分含量損失率比較銀翹方各環(huán)節(jié)有效成分損失情況27層次分析法確定權(quán)重對三種制劑工藝的綜合評價(jià)

權(quán)重系數(shù)分別是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.0141<0.1，根據(jù)權(quán)重比例加權(quán)綜合，得到銀翹解毒軟膠囊、銀翹解毒片、銀翹解毒顆粒三種制法制的干膏綜合分依次為：26.04，24.22，15.55

27針對熱處理環(huán)節(jié)損失較多的現(xiàn)象增進(jìn)過程理解：提取溫度、壓力工藝參數(shù)對質(zhì)量的影響程度微觀分析數(shù)據(jù)化表征質(zhì)量傳遞28

揮發(fā)油提取關(guān)鍵技術(shù)與裝備揮發(fā)油提取過程“蒸發(fā)－溫控－去乳化”

機(jī)制調(diào)控關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用

提出了“蒸發(fā)－溫控－去乳化”假說，設(shè)計(jì)了一套揮發(fā)油提取設(shè)備解決了制藥企業(yè)生產(chǎn)過程中揮發(fā)油提取的共性問題。幫助企業(yè)解決問題：檀香、莪術(shù)、川芎、熏衣草、桂枝等60多個(gè)中藥揮發(fā)油的提取浸膏干燥過程調(diào)控及品質(zhì)形成規(guī)律研究從浸膏干燥過程探討不同干燥方式對浸膏品質(zhì)的影響中藥醇沉過程醇沉工藝：簡單？不簡單？

只知道藥液密度、加醇量、終醇含量醇沉過程溫度調(diào)節(jié)？醇沉過程的攪拌速度控制？如何避免有效成分被包裹？醇沉過程沉淀產(chǎn)生的機(jī)理？醇沉設(shè)備如何設(shè)計(jì)？研究目標(biāo)構(gòu)建沉降速度數(shù)學(xué)模型構(gòu)建沉淀物脫水性能數(shù)學(xué)模型確定品質(zhì)調(diào)控的關(guān)鍵工藝參數(shù)總結(jié)中藥醇沉浸膏品質(zhì)調(diào)控規(guī)律含不同雜質(zhì)類型中藥材技術(shù)路線醇沉工藝參數(shù)：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次數(shù)、浸膏中乙醇終濃度、攪拌轉(zhuǎn)速、醇沉前浸膏密度、靜置時(shí)間、靜置溫度，等。醇沉體系特征：沉降速度絮凝體孔隙率沉淀物脫水率分形維數(shù)數(shù)學(xué)模型①醇沉機(jī)理研究微觀形態(tài)表面電荷絮凝體特性理化性質(zhì)：黏度、表面張力等成分分析：固體保留率、指標(biāo)或有效成分保留率、浸膏指紋圖譜信息②醇沉浸膏品質(zhì)評價(jià)含黏液質(zhì)、淀粉類藥材山楂山藥黃芪水牛角（粉）大黃乳香含果膠類藥材含多糖類藥材含蛋白類藥材含鞣質(zhì)類藥材含樹脂類藥材影響影響三維模型工序成分藥效明確關(guān)鍵影響環(huán)節(jié)過程質(zhì)量傳遞軌跡提高控制水平增進(jìn)過程理解現(xiàn)場在線自動控制——用信息技術(shù)提升傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)

動態(tài)提取罐示意圖使工序連貫穩(wěn)定質(zhì)量降低能耗提高勞動生產(chǎn)率雙效濃縮器示意圖噴液系統(tǒng)堵塞預(yù)警及處理技術(shù)---壓力、流量預(yù)警PLC設(shè)定值空氣調(diào)節(jié)(清堵)變頻控制噴槍系統(tǒng)噴槍模型壓力、流量檢測P、F包衣過程噴液系統(tǒng)防堵分級預(yù)警系統(tǒng)包衣過程防堵系統(tǒng)螺旋層流式包衣技術(shù)問題：噴槍噴液情況，當(dāng)噴槍堵塞時(shí)，需要停機(jī)進(jìn)行清堵，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不能實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。理論：人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型：管路流量、壓力與噴槍堵塞情況的數(shù)學(xué)模型包衣噴槍防堵預(yù)警系統(tǒng)受堵狀況S2/S1與流體流量Q的關(guān)系

Q＝222.58+7.312903(S2/S1)2＋8.24194(S2/S1)-234.8968已承擔(dān)的項(xiàng)目項(xiàng)目名稱來源及編號中藥片劑制造過程在線檢測的研究國家“十五”重大科技專項(xiàng)健胃消食片、草珊瑚含片生產(chǎn)過程控制技術(shù)示范性研究“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)中藥片劑沸騰造粒、包衣過程在線檢測技術(shù)的研究江西省科技計(jì)劃重大關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)與產(chǎn)業(yè)化示范科技專項(xiàng)計(jì)劃片劑包衣過程數(shù)字可視化裝置2006年江西省專利實(shí)施資助

未來質(zhì)量控制整體思路質(zhì)量控制是以預(yù)先設(shè)定好的質(zhì)量目標(biāo)為起點(diǎn)質(zhì)量目標(biāo)涵蓋安全性和有效性（包括活性、含量、形態(tài)、污染等）確定質(zhì)量目標(biāo)能夠影響質(zhì)量目標(biāo)的特性又稱為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括物理、化學(xué)、生物等性質(zhì)設(shè)定范圍、限度，需要直接、間接的控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性工藝控制水平是導(dǎo)致質(zhì)量波動的重要因素充分理解工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)系關(guān)鍵工藝參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的因素集合評估各因素對質(zhì)量目標(biāo)的影響程度風(fēng)險(xiǎn)評估充分了解產(chǎn)品和工藝基礎(chǔ)上，確定輸入變量與過程參數(shù)的多維空間組合核心是建立多變量統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，預(yù)測工藝水平與質(zhì)量屬性的關(guān)系設(shè)計(jì)空間優(yōu)化保證生產(chǎn)在設(shè)計(jì)空間確定的操作區(qū)域內(nèi)平穩(wěn)運(yùn)行構(gòu)建一個(gè)可調(diào)節(jié)的管理系統(tǒng)，單元操作控制、在線監(jiān)測，建立可替代終點(diǎn)質(zhì)量檢驗(yàn)的實(shí)時(shí)放行與驗(yàn)證策略選擇控制策略分析流程整體推進(jìn)，重點(diǎn)突破研究內(nèi)容模塊化檢測技術(shù)系統(tǒng)化控制技術(shù)規(guī)范化管理技術(shù)物理、化學(xué)屬性檢測技術(shù)模塊化建立相應(yīng)的指標(biāo)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)化構(gòu)建模塊化過程（在線/離線）檢測技術(shù)物理、化學(xué)屬性為主線，數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法探討模板間質(zhì)量傳遞及其相關(guān)性關(guān)鍵工藝參數(shù)整體控制技術(shù)生產(chǎn)模塊SOP文檔控制系統(tǒng)SOP文檔質(zhì)量均一純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度測定溫度、攪拌方法和條件分離純化柱的材質(zhì)型號精制方法和次數(shù)等濃縮的方法及條件濃縮過程允許的最長受熱時(shí)間濃縮液的相對密度濃縮液或浸膏的得率范圍濃縮液的貯存條件和期限提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時(shí)間、真空度、收率范圍滅菌的方法、工藝參數(shù)，如滅菌的時(shí)間等應(yīng)實(shí)現(xiàn)藥材來源、標(biāo)準(zhǔn)的識別預(yù)處理方法、條件和工藝參數(shù)自動控制提取方法及提取工藝參數(shù)控制與采集提取液過濾的方法及條件自適應(yīng)性采用

提取過程濃縮過程純化過程干燥過