多發(fā)性骨髓瘤及腎損害

多發(fā)性骨髓瘤及腎損害

Multiplemyeloma,MM安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科張伯科第一頁(yè)，共80頁(yè)。MM：概述漿細(xì)胞病是指漿細(xì)胞或產(chǎn)生免疫球蛋白的淋巴細(xì)胞樣漿細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞過(guò)度增殖所引起的一組疾病，以血清或尿液中出現(xiàn)過(guò)量的單克隆免疫球蛋白或多肽鏈亞單位為臨床特征。包括：①漿細(xì)胞瘤〔孤立性或多發(fā)性骨髓瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞白血病〕；②原發(fā)性巨球蛋白血癥；③重鏈病〔、及〕；④原發(fā)性淀粉樣變性；⑤意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥；⑥反響性單株免疫球蛋白增多癥。第二頁(yè)，共80頁(yè)。MM：概述正常情況下漿細(xì)胞具有分泌免疫球蛋白的功能。每一個(gè)免疫球蛋白分子由兩條一樣的重鏈和兩條一樣的輕鏈組成。根據(jù)重輕鏈氨基酸組成與抗原性不同，將免疫球蛋白分為五類(lèi)，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。輕鏈分為κ輕鏈和λ輕鏈。人體血清中的免疫球蛋白是五類(lèi)免疫球蛋白的混合體，而每類(lèi)免疫球蛋白又是由多種既一樣又有著差異的多克隆免疫球蛋白組成。第三頁(yè)，共80頁(yè)。MM：概述漿細(xì)胞病表現(xiàn)為單克隆漿細(xì)胞系異常增生并合成和分泌化學(xué)構(gòu)造與免疫特異性完全一樣的單克隆免疫球蛋白或其多肽亞鏈，臨床上稱(chēng)為“M〞成分或“M〞蛋白。漿細(xì)胞病與B細(xì)胞淋巴瘤是本質(zhì)上一樣但屬于病變不同階段的表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤是最常見(jiàn)的惡性漿細(xì)胞病，以分泌大量單克隆IgG、IgA和/或輕鏈為特征。其它惡性漿細(xì)胞病包括原發(fā)性巨球蛋白血癥〔IgM異常分泌增多〕，重鏈病和原發(fā)性淀粉樣變性。第四頁(yè)，共80頁(yè)。MM：概述M蛋白%M蛋白%IgG52含κ或λ輕鏈的M蛋白11IgA21含重鏈的M蛋白（γ、α、μ、δ、ε）1IgM12＞2類(lèi)M蛋白0.5IgD2血或尿中無(wú)M蛋白

1IgE0.01第五頁(yè)，共80頁(yè)。MM：流行病學(xué)多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細(xì)胞病，約占血液系統(tǒng)惡性疾病的10%。美國(guó)總體人群年發(fā)病率為6；黑人約為白人的二倍；年齡愈大發(fā)病率愈高，可由40～49歲年發(fā)病率1/106到80歲以上年發(fā)病率49/106。中國(guó)年發(fā)病率＜1/106。多發(fā)于40～70歲的中老年人，年齡40歲以上者占98%，男性多于女性，男女比例為：1。

第六頁(yè)，共80頁(yè)。MM：病因MM起源于早期多能造血干細(xì)胞惡變，而表現(xiàn)于漿細(xì)胞階段。發(fā)病機(jī)制可能由于致病因素早在前B細(xì)胞發(fā)育階段就導(dǎo)致了單株B細(xì)胞的突變，染色體易位引起癌基因的激活如影響編碼免疫球蛋白位點(diǎn)和myc基因的染色體易位。激活的癌基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物作為生長(zhǎng)因子，刺激該克隆漿細(xì)胞的異常增殖導(dǎo)致本病。多種淋巴因子或細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6，白細(xì)胞介素-3，白細(xì)胞介素-1-β以及腫瘤壞死因子在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病中起重要作用。但多發(fā)性骨髓瘤確實(shí)切發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。第七頁(yè)，共80頁(yè)。MM：病理多發(fā)性骨髓瘤的原發(fā)病變主要在骨髓。骨髓腔內(nèi)為灰白色瘤組織所填充，正常造血組織減少。骨小梁破壞，病變可進(jìn)犯骨皮質(zhì)，使骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕，易發(fā)生病理性骨折。當(dāng)癌組織穿破骨皮質(zhì)，可浸潤(rùn)骨膜及周?chē)M織。第八頁(yè)，共80頁(yè)。MM：病理骨髓活檢根據(jù)瘤組織多少及分布而分為四類(lèi)①間質(zhì)性少量瘤細(xì)胞散在分布于骨髓間質(zhì)中；②小片性骨髓腔內(nèi)瘤組織呈小片狀；③結(jié)節(jié)性瘤細(xì)胞分布呈結(jié)節(jié)狀；④彌漫性骨髓腔內(nèi)大量瘤細(xì)胞充滿(mǎn)骨髓腔。間質(zhì)性最為常見(jiàn)，預(yù)后最好，中位存活期約三年。其次為結(jié)節(jié)性及小片性，彌漫性最差。多發(fā)性骨髓瘤的瘤細(xì)胞是不同分化程度的漿細(xì)胞，多呈不成熟漿細(xì)胞形態(tài)。

第九頁(yè)，共80頁(yè)。第十頁(yè)，共80頁(yè)。第十一頁(yè)，共80頁(yè)。MM:臨床表現(xiàn)骨疼：特點(diǎn)為負(fù)重時(shí)加重，X線表現(xiàn)可有溶骨、骨質(zhì)疏松、骨折等。骨折：可自發(fā)發(fā)生，也可活動(dòng)后誘發(fā)。骨破壞好發(fā)部位：頭顱—椎體—肋骨—骨盆—肢體。貧血與出血：貧血很常見(jiàn)，多為中度、后期嚴(yán)重。出血常見(jiàn)于皮膚紫癜，肺部、上消化道、陰道等處出血。第十二頁(yè)，共80頁(yè)。MM:臨床表現(xiàn)腎功能不全：原因與輕鏈蛋白、血粘度高、蛋白尿、感染、瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、淀粉樣變、高血鈣、高尿酸、腎盂造影等有關(guān)。高血鈣：表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情冷淡、抑郁、乏力、意識(shí)模糊或昏迷。淀粉樣變：發(fā)生率占10%～25%、IgD型多見(jiàn)，淀粉樣物質(zhì)可能由輕鏈與蛋白質(zhì)、多糖類(lèi)、脂質(zhì)等組織成分形成，沉淀于各組織器官，造成各系統(tǒng)損傷。第十三頁(yè)，共80頁(yè)。MM:臨床表現(xiàn)高粘稠度血癥：發(fā)生率4%～9%、IgA型特別易發(fā)生，異常M球蛋白IgA分子易形成多聚體。表現(xiàn)為血液循環(huán)和毛細(xì)血管內(nèi)灌注不佳，引起頭昏、眼花、視力障礙，手足麻木，腎濃縮、稀釋功能不全，昏迷等。全身及部分感染：骨髓瘤患者發(fā)生細(xì)菌和病毒感染的相對(duì)危險(xiǎn)度是正常人的15倍。這與病理性M蛋白大量產(chǎn)生，正常免疫球蛋白形成減少，免疫球蛋白分解代謝增快和中性粒細(xì)胞減少有關(guān)。第十四頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查多發(fā)性骨髓瘤累及全身多個(gè)器官、系統(tǒng)，涉及的檢查也相應(yīng)較多。1.根本實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)。血生化〔包括蛋白程度，血鈣程度，腎功能〕。血沉。心電圖等。第十五頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查2.針對(duì)骨髓瘤細(xì)胞及骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常的免疫球蛋白的檢查：骨髓：涂片，活檢，流式細(xì)胞學(xué)血漿免疫球蛋白〔IgG、A、M、D、E〕血、尿蛋白電泳

第十六頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓象骨髓增生活潑或明顯活潑，主要特點(diǎn)為出現(xiàn)異常漿細(xì)胞〔骨髓瘤細(xì)胞〕，骨髓瘤細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)的10～15％，多者可高達(dá)70%～95%。骨髓瘤細(xì)胞呈圓形或卵圓形，體積大小不均，直徑約15～30μm；核成圓形，可出現(xiàn)凹陷，分葉等畸形，常偏一旁，染色質(zhì)較正常的漿細(xì)胞細(xì)致，常不呈車(chē)輪狀排列，而呈粗網(wǎng)狀，可有1～2個(gè)核仁；胞漿豐富，邊緣常不整齊，呈深藍(lán)、灰藍(lán)或略帶紫色，不透明，可有空泡，偶見(jiàn)少量嗜天青顆?；騌ussel小體，可無(wú)核周透明帶。第十七頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查第十八頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查第十九頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查3.理解疾病對(duì)腎臟影響的檢查：血β2-MG〔β2微球蛋白〕隨機(jī)尿蛋白/肌酐比值24小時(shí)尿蛋白排出量?jī)?nèi)生肌酐去除率第二十頁(yè)，共80頁(yè)。MM：實(shí)驗(yàn)室檢查第二十一頁(yè)，共80頁(yè)。MM：影像學(xué)檢查頭顱正側(cè)位片，頸胸、腰椎正側(cè)位片，骨盆正位片，胸部正側(cè)位片，疼痛部位的平片等。全身骨掃描。其它影像學(xué)檢查為了理解腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的進(jìn)犯程度，可能還需要檢查腦核磁、胸部CT、淺表淋巴結(jié)B超、腹部B超、盆腔B超、腎穿刺等。第二十二頁(yè)，共80頁(yè)。MM：影像學(xué)檢查第二十三頁(yè)，共80頁(yè)。MM：分型根據(jù)骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，可分型為：〔1〕IgG型：最為常見(jiàn)，占50%-60%，一般具有典型的“MM〞病癥。易感染，高鈣血癥和淀粉樣變較少見(jiàn)?！?〕IgA型：占20-25%，特點(diǎn)是可見(jiàn)火焰狀瘤細(xì)胞、高脂血癥，髓外骨髓瘤相對(duì)多見(jiàn)。高鈣血癥明顯，合并淀粉樣變，出現(xiàn)凝血異常及出血傾向時(shí)機(jī)較多，預(yù)后較差。第二十四頁(yè)，共80頁(yè)。MM：分型〔3〕IgD型：很少見(jiàn)，僅占1.5-5%，特點(diǎn)是發(fā)病年齡較早，多在50歲以下，瘤細(xì)胞分化較差，本-周蛋白陽(yáng)性多見(jiàn)，常合并腎功能不全，骨髓外浸潤(rùn)較常見(jiàn)。易并發(fā)漿細(xì)胞性白血病，生存期短?！?〕IgM型：較少見(jiàn)，易發(fā)生高粘滯血癥或雷諾氏現(xiàn)象?！?〕IgE型：此型罕見(jiàn)?！?〕雙克隆型：甚少見(jiàn)?？梢允荌gG與IgA并存，其它IgM與IgG或與IgA并存也可見(jiàn)。第二十五頁(yè)，共80頁(yè)。MM：分型〔7〕輕鏈型：占12-20%，因瘤細(xì)胞僅合成單克隆輕鏈，缺乏重鏈，總的球蛋白下降〔正常的多克隆免疫球蛋白受抑制〕，血清蛋白電泳不出現(xiàn)M成分，但用免疫固定電泳可檢測(cè)出大量單克隆輕鏈，80%-100%有本-周氏蛋白尿，常伴有高鈣血癥，易合并腎功能衰竭和淀粉樣變性，預(yù)后很差?！?〕非分泌型：占1%以下，可有典型“MM〞臨床表現(xiàn)，血與尿中無(wú)異常免疫球蛋白，骨髓中漿細(xì)胞增高，有溶骨改變或彌漫性骨質(zhì)疏松。用熒光抗體法可將此型分為兩個(gè)亞型：瘤細(xì)胞內(nèi)無(wú)免疫球蛋白或輕鏈合成；瘤細(xì)胞內(nèi)雖有免疫球蛋白或輕鏈合成，但不分泌出來(lái)。第二十六頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理3項(xiàng)根底上的。診斷至少需要一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者至少包括〔1〕和〔2〕的3個(gè)次要指標(biāo)。主要指標(biāo)：骨髓中漿細(xì)胞明顯增多，超過(guò)30％。組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤。單克隆免疫球蛋白〔M〕蛋白的出現(xiàn)：IgG＞35g/L；IgA＞20g/L；24h尿中出現(xiàn)大量單克隆輕鏈＞。第二十七頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷次要指標(biāo)：骨髓中漿細(xì)胞增多〔10～30％〕。血清中有單克隆免疫球蛋白，但未到達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。溶骨性病變。正常免疫球蛋白程度降低〔＜正常50％〕，IgG＜6g/L；IgA＜1g/L；IgM＜。第二十八頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷骨髓瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)I期：須符合以下所有條件：血紅蛋白＞100g/L；血鈣正?！病?2mg/dL〕；骨骼X線正?；虺使铝⑿匀芄遣∽?；M球蛋白IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿輕鏈＜4g/24h。Ⅱ期：各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)介于I期和Ⅲ期之間。第二十九頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷III期：符合以下至少一項(xiàng)：血紅蛋白＜85g／L；血清鈣＞12mg/dL；X線見(jiàn)多處進(jìn)展性溶骨性損害；M蛋白阻IgG＞70g/L，IgA＞50g/L，尿輕鏈蛋白＞12g／24h。以上每期根據(jù)腎功能變化又分為A、B兩種亞型：A：腎功能正常，血肌酐＜176．8μmol/L，尿素氮＜10．7mmol/L。B：腎功能損害，血肌酐＞176．8μmol/L，尿素氮＞10．7mmol/L。第三十頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷幾種特殊類(lèi)型骨髓瘤的診斷〔1〕冒煙性骨髓瘤〔無(wú)病癥骨髓瘤〕該型一般數(shù)年內(nèi)病程無(wú)進(jìn)展。①符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)M蛋白≥30g/L，漿細(xì)胞≥10%。②無(wú)貧血、高鈣血癥及腎功能不全，無(wú)骨骼破壞?！?〕無(wú)分泌型骨髓瘤：有多發(fā)性骨髓瘤的細(xì)胞學(xué)根據(jù)及放射學(xué)改變，但血與尿中檢測(cè)不到M蛋白。特點(diǎn)：①腎功能損害發(fā)生少；②治療與其他類(lèi)型的MM一樣；③治療反響和生存期與血清或尿中出現(xiàn)M蛋白的相似。第三十一頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷〔3〕孤立性骨髓瘤：占漿細(xì)胞骨髓瘤的3%-5%，發(fā)病年齡低，最常見(jiàn)病癥是骨骼損害部位疼痛。特點(diǎn)：①骨髓中漿細(xì)胞病變?yōu)榫衷钚?，診斷靠病變部位的組織學(xué)證據(jù)，漿細(xì)胞＜5%。②多數(shù)的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常程度。③沒(méi)有貧血、高鈣血癥、腎功能不全。④診斷時(shí)不僅要作有關(guān)骨骼的常規(guī)X線檢查，而且需要作磁共振檢查以確定為孤立性損害。⑤治療采用放療。50%的患者經(jīng)3-4年可開(kāi)展為多發(fā)性骨髓瘤。第三十二頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷〔4〕髓外漿細(xì)胞瘤：發(fā)生在骨髓以外的漿細(xì)胞腫瘤，可發(fā)生在幾乎所有的器官組織，以上呼吸道最常見(jiàn)，通過(guò)活檢可確診，多為IgA型。這類(lèi)病例骨骼X線檢查正常，骨髓涂片中漿細(xì)胞＜5%，一般不伴異常免疫球蛋白增多。治療用40-50Gy的放療，有15%的患者進(jìn)展為有病癥的MM?！?〕漿細(xì)胞白血?。和庵苎獫{細(xì)胞的絕對(duì)值＞2.0×109/L，漿細(xì)胞占外周血白細(xì)胞分類(lèi)的20%，漿細(xì)胞白血病可分為原發(fā)〔占60%〕和繼發(fā)，原發(fā)性漿細(xì)胞白血病通常較年輕，肝脾淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)，較少有骨骼破壞。第三十三頁(yè)，共80頁(yè)。MM：診斷要點(diǎn)中老年人有骨痛或病理性骨折、貧血、蛋白尿或并發(fā)腎功能不全、反復(fù)發(fā)熱、球蛋白增高及血沉快者應(yīng)予詳查。①全身X線骨片有無(wú)溶骨及骨質(zhì)疏松；②骨髓檢查有無(wú)異常漿細(xì)胞增高，＞10%；③尿本周蛋白是否陽(yáng)性；④免疫球蛋白測(cè)定及血漿蛋白電泳明確有無(wú)M成分，異?？寺∶庖咔虻鞍自龈叨Ｃ庖咔虻鞍资芤?；⑤血片可示紅細(xì)胞呈緡錢(qián)狀排列。凡骨髓檢查異常漿細(xì)胞＞10%，伴血清或尿出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其碎片，正常免疫球蛋白降低，可見(jiàn)骨骼有溶骨改變，具有上述條件者即可確診。第三十四頁(yè)，共80頁(yè)。MM：鑒別診斷轉(zhuǎn)移癌腺癌易轉(zhuǎn)移至骨，發(fā)生溶骨改變，但血清中無(wú)M蛋白，血清堿性磷酸酶常增高，骨髓中可找到轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，有原發(fā)癌的存在。甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)本病可有骨及腎功能障礙，但血中無(wú)M成分，血清堿性磷酸酶增高，骨髓中無(wú)異常漿細(xì)胞，尿本周蛋白陰性。本病尚有高血鈣及低血磷，甲狀旁腺激素〔PTH〕程度增高。第三十五頁(yè)，共80頁(yè)。MM：鑒別診斷原發(fā)性巨球蛋白血癥本病M成分為IgM，IgM多＞10～30g/L，骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞增多，常伴肥大細(xì)胞增多，無(wú)骨損害。反響性漿細(xì)胞增多癥有原發(fā)病，骨髓中漿細(xì)胞多＜10%，且為成熟型，無(wú)骨損害。第三十六頁(yè)，共80頁(yè)。MM：化學(xué)治療MP方案苯丙氨酸氮芥〔melphalan〕6～8mg/d，應(yīng)用5～7天；強(qiáng)的松75～100mg/d，應(yīng)用5～7天。每4～6周重復(fù)1次，應(yīng)堅(jiān)持用藥1年以上，反響率為50%。M2方案環(huán)磷酰胺400～600mg靜注，第1日；卡氮芥～1mg/kg靜注，第1日；苯丙氨酸氮芥6～8mg/d，口服5～7天；強(qiáng)的松1mg/〔kg·d〕，7天后漸減量至21天停服；長(zhǎng)春新堿2mg靜注，第21日。休息兩周后再開(kāi)場(chǎng)下一療程。αIFN初治有效率僅約10%～20%，國(guó)內(nèi)多用于維持治療，3×106U皮下注射，每周3次。第三十七頁(yè)，共80頁(yè)。MM：化學(xué)治療耐藥、難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤的化療方案長(zhǎng)春新堿，阿霉素10mg/d，均靜脈滴注，地塞米松20mg/d，三藥均連用4天，休息4天為1個(gè)周期，3個(gè)周期為一療程，有效率可達(dá)75%。如遇一般情況差、白細(xì)胞低者，長(zhǎng)春新堿及阿霉素僅用第1～4日，第2～3周期停用，而地塞米松不變。本方案易致感染，治療前或治療中應(yīng)預(yù)防感染。方案環(huán)磷酰胺750mg/d靜注，第1～4日；鬼臼乙叉苷75mg/d靜注，第1～4日；順鉑25mg/d靜注，第1～4日；地塞米松40mg/d口服，第1～4日；G-CSF

300μg皮下注射，每日1次直至粒細(xì)胞恢復(fù)〔停藥24h后開(kāi)場(chǎng)〕。此方案可致嚴(yán)重骨髓抑制，最好將患者置簡(jiǎn)易層流床內(nèi)預(yù)防感染。第三十八頁(yè)，共80頁(yè)。MM：支持治療高鈣血癥應(yīng)補(bǔ)足水分，使尿量每日在1500ml以上，強(qiáng)的松60mg，每日2次，或地塞米松10mg靜注，每日2次。腎功能不全主要應(yīng)用化療控制本病。予以堿性藥物，使尿液堿化，別嘌呤醇100mg，每日3次，預(yù)防尿酸性腎病。骨痛主要應(yīng)用全身化療，如不能奏效采用部分放射治療，可迅速減輕部分疼痛。感染可應(yīng)用廣譜抗生素，選取病變部位分泌物培養(yǎng)后對(duì)致病菌有效的藥物，因本病可致腎損害，對(duì)氨基甙類(lèi)抗生素要慎用。第三十九頁(yè)，共80頁(yè)。MM：治療自身干細(xì)胞移植如患者年齡＜50歲，一般情況好，可考慮應(yīng)用大劑量苯丙氨酸氮芥140mg/m2，搜集外周血干細(xì)胞，行自體外周血干細(xì)胞移植等。第四十頁(yè)，共80頁(yè)。MM：治療展望多發(fā)性骨髓瘤〔MM〕的化療始于上世紀(jì)60年代，此后30年中，苯丙氨酸氮芥結(jié)合潑尼松〔MP〕一直是MM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近5年來(lái)，MM的治療由于新藥的出現(xiàn)發(fā)生了劃時(shí)代變化。沙利度胺、硼替佐米〔萬(wàn)珂〕、lenalidomide陸續(xù)被批準(zhǔn)用于治療MM.第四十一頁(yè)，共80頁(yè)。MM：治療展望沙利度胺較常見(jiàn)的不良反響包括周?chē)窠?jīng)病變〔經(jīng)常不可逆〕、深靜脈血栓、肺栓塞、胃腸道毒性和致畸等。lenalidomide的周?chē)窠?jīng)病變不常見(jiàn)，但仍然有深靜脈血栓、肺栓塞和胃腸道毒性等不良反響，是否致畸尚未有定論。萬(wàn)珂平安性好，并且和多種化療藥物結(jié)合具有療效疊加和協(xié)同效應(yīng)，故而萬(wàn)珂的結(jié)合方案日益受到重視。有關(guān)萬(wàn)珂的結(jié)合方案有多個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)展之中，結(jié)合用藥包括地塞米松、苯丙氨酸氮芥、沙利度胺、環(huán)磷酰胺等。第四十二頁(yè)，共80頁(yè)。MM：預(yù)后MM的預(yù)后不良因素：高β2微球蛋白程度、高漿細(xì)胞標(biāo)志指數(shù)、乳酸脫氫酶增高、C-反響蛋白增高、原漿細(xì)胞形態(tài)、低白蛋白血癥、高齡、高血肌酐濃度、亞二倍體性，漿細(xì)胞內(nèi)RNA含量少，貧血、高鈣血癥、血小板減少，原發(fā)耐藥和疾病進(jìn)展，對(duì)治療反響快。另外，細(xì)胞遺傳和分子學(xué)特征作為判斷預(yù)后的決定性因素的重要性不斷得到重視。但臨床不是經(jīng)常應(yīng)用。第四十三頁(yè)，共80頁(yè)。MK：概述

多發(fā)性骨髓瘤腎損害(TheRenalLesionsAssociatedwithMultipleMyeloma)亦稱(chēng)之為骨髓瘤腎(MyelomaKidney,MK)，是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現(xiàn)之一。臨床表現(xiàn)為腎功能不全和蛋白尿，亦可表現(xiàn)為腎小管功能障礙，包括腎小管酸化功能障礙和濃縮功能異常，偶見(jiàn)范可尼綜合征。第四十四頁(yè)，共80頁(yè)。MK：概述多發(fā)性骨髓瘤患者腎臟病變的構(gòu)成譜包括“骨髓瘤腎〞，即管型腎??；輕鏈淀粉樣變性；單克隆免疫球蛋白沉積??；較少見(jiàn)的冷球蛋白血癥腎小球腎炎和增生性腎小球腎炎。MK患者自然腎活檢研究結(jié)果示管型腎病40%～63%，輕鏈沉積病16%～26%，淀粉樣變性7%～30%，冷球蛋白血癥腎臟病不到1%。由于不同的腎臟損害治療方法不同，預(yù)后也迥然有異，在評(píng)估骨髓瘤患者時(shí)基于腎活檢的診斷非常重要。第四十五頁(yè)，共80頁(yè)。MK：發(fā)病機(jī)制管型腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病和淀粉樣變性的腎臟病理改變不同，但在各自情況下初始發(fā)病步驟是腫瘤性漿細(xì)胞克隆在骨髓內(nèi)生成異常免疫球蛋白片段〔通常是免疫球蛋白輕鏈〕。在正常和腫瘤性免疫球蛋白合成時(shí)漿細(xì)胞生成過(guò)量的輕鏈釋放到循環(huán)中。正常輕鏈由腎小球?yàn)V過(guò)并由小管胞呑及代謝，既不沉積在腎組織內(nèi)也不引起病理變化。正常情況下生成的輕鏈與腫瘤性漿細(xì)胞生成的輕鏈的二歧行為提示免疫球蛋白分子突變是多發(fā)性骨髓瘤所見(jiàn)有別的病理?yè)p害的根底。第四十六頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。号R床表現(xiàn)管型腎病患者表現(xiàn)為腎功能不全，有時(shí)腎功能不全甚至很?chē)?yán)重〔如血清肌酐超過(guò)700μmol/L〕。高達(dá)50%的患者腎功能衰竭為急性，常因脫水、感染、高鈣血癥，應(yīng)用造影劑或非甾體類(lèi)等促成因素而引起。蛋白尿雖為管型腎病患者的臨床特征，但只有10%的患者為腎病綜合征。與無(wú)腎衰竭的骨髓瘤患者比較，管型腎病患者高鈣血癥、嚴(yán)重貧血、晚期骨髓瘤和輕鏈骨髓瘤更多見(jiàn)。腎衰竭的危險(xiǎn)性與輕鏈排出程度相關(guān)。第四十七頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。翰±矶喟l(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能不全患者腎臟病理變化呈多樣性，但以管型腎病最多見(jiàn)。管型腎病的診斷根據(jù)為遠(yuǎn)端腎單位內(nèi)可見(jiàn)由輕鏈構(gòu)成的管型形成，管型中輕鏈與血清和尿液中輕鏈一致；免疫熒光染色僅限于一種輕鏈。管型中含有一種輕鏈、免疫球蛋白、血清其它蛋白和Tamm-Horsfall蛋白。第四十八頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。翰±韴D示骨髓瘤腎病輕鏈局限于管型中。免疫球蛋白κ輕鏈染色強(qiáng)陽(yáng)性，而同一管型免疫球蛋白λ染色陰性。第四十九頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。翰±硖K木素-伊紅染色管型呈強(qiáng)嗜曙紅性，因管型呈板層性并易碎裂而看上去似乎“很脆弱〞。管型周?chē)梢?jiàn)巨噬細(xì)胞和宏大細(xì)胞。管型與小管破裂相關(guān)，小管破裂后可引起間質(zhì)性腎炎。管型形成范圍與間質(zhì)纖維化及小管萎縮程度并不一致。盡管在小管間質(zhì)病變發(fā)病機(jī)制中管型起一定作用，但腎功能與間質(zhì)纖維化和小管萎縮相關(guān)，而與管型形成無(wú)關(guān)。第五十頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。翰±砉撬枇龉苄湍I病，嗜曙紅管型破裂為片狀碎片，提示管型很脆弱。小管萎縮及扁平上皮，間質(zhì)纖維化并點(diǎn)灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。第五十一頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。翰±鞹amm-Horsfall蛋白是髓襻升支粗段產(chǎn)生的糖蛋白，濾過(guò)的輕鏈與Tamm-Horsfall蛋白碳水化合物部分共聚合可引起遠(yuǎn)端腎單位腎內(nèi)梗阻。管型腎病時(shí)導(dǎo)致管型形成的因素包括：凝溶蛋白濃度、鈣濃度、pH、氯化鈉濃度、小管流速、脫水、高鈣血癥、呋塞米、NSAID及靜脈給予造影劑。第五十二頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎病：治療初始治療應(yīng)針對(duì)導(dǎo)致GFR下降和管型沉積的可逆因素，包括補(bǔ)充容量、堿化尿液、停用非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛劑、防止靜脈給予含碘造影劑等。雙磷酸鹽雖然對(duì)治療高鈣血癥有用，但可誘發(fā)急性腎衰竭，應(yīng)慎重使用。經(jīng)初始治療與化療結(jié)合治療后約50%的患者在一月內(nèi)腎功能恢復(fù)正常，其壽命與無(wú)腎衰竭的骨髓瘤患者一樣。治療后預(yù)示腎功能恢復(fù)的因素包括以前腎功能正?；蜉p度腎功能不全，存在可逆因素〔如容量缺乏、非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛劑、高鈣血癥等〕及早期強(qiáng)化治療。第五十三頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。褐委煿撬枇龅闹饕委熌康氖峭ㄟ^(guò)單純化療或化療后自體干細(xì)胞移植誘導(dǎo)潛在惡性疾病緩解，降低輕鏈形成程度。應(yīng)保存潑尼松和苯丙氨酸氮芥療法用于因高齡〔＞70～75歲〕或明顯患有多種疾病共存狀態(tài)而不合適自身干細(xì)胞移植的患者。新診斷的骨髓瘤患者首選誘導(dǎo)治療，可單獨(dú)應(yīng)用地塞米松或結(jié)合應(yīng)用地塞米松與沙利度胺或長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星等，繼之自身干細(xì)胞移植。苯丙氨酸氮芥因可干擾干細(xì)胞發(fā)動(dòng)而應(yīng)防止應(yīng)用。自身干細(xì)胞移植應(yīng)答率高達(dá)85%。第五十四頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。褐委熝獫{置換療法曾被用于快速降低腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者血漿輕鏈濃度。兩個(gè)小型前瞻性研究說(shuō)明血漿置換療法可改善患者腎功能和生存時(shí)間，而推薦用于治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)腎衰竭。但近期大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果未能證明需要透析的多發(fā)性骨髓瘤患者血漿置換療法的優(yōu)勢(shì)。第五十五頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。和肝雠c腎移植

即使給予強(qiáng)化治療，仍有65%的管型腎病患者在作出診斷后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟病。表現(xiàn)為嚴(yán)重或進(jìn)展性腎衰竭的患者多數(shù)似乎不可逆轉(zhuǎn)，80%以上就診時(shí)需要透析，僅15%腎功能有所恢復(fù)。因多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良，腎移植不作為可供選擇的治療方法之一。第五十六頁(yè)，共80頁(yè)。管型腎?。侯A(yù)后

腎臟疾病如腎功能不全對(duì)疾病預(yù)后有重要意義，特別是多發(fā)性骨髓瘤，原因在于發(fā)病率和病死率顯著增加。骨髓瘤患者中位存活時(shí)間約36月，5年存活率約18%～27%。腎衰竭是骨髓瘤患者僅次于感染的最常見(jiàn)的死亡原因之一。初診時(shí)血清肌酐＜124μmol/L的患者中位存活時(shí)間為44月，血清肌酐124μmol/L～177μmol/L的患者中位存活時(shí)間為18月，血清肌酐＞177μmol/L的患者中位存活時(shí)間為≤4月。第五十七頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：概述

在腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者中約有1/4為MIDD，其中70%腎活檢診斷早于異常球蛋白血癥診斷。MIDD以輕鏈沉積病最多見(jiàn)，約占70%；而輕鏈沉積病中70%以上為κ輕鏈。由單型重鏈沉積引起的重鏈沉積病約占20%，單克隆輕鏈和重鏈沉積引起的MIDD約占10%。與異常球蛋白血癥相關(guān)的多種病變可共在于同一活檢組織并具有重要預(yù)后意義，MIDD中管型腎病高達(dá)21%，淀粉樣變較少見(jiàn)。

第五十八頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：臨床表現(xiàn)MIDD多見(jiàn)于老年人，平均發(fā)病年齡58歲〔28～94歲〕。96%的患者就診時(shí)血肌酐＞133μmol/L，其中52%被視為急性，44%被視為慢性。84%的患者尿蛋白＞1g/d，40%為腎病程度蛋白尿。免疫固定試驗(yàn)證實(shí)94%的MIDD患者血清或尿液中存在單克隆蛋白，其中65%為多發(fā)性骨髓瘤。與無(wú)骨髓瘤的患者比較，多發(fā)性骨髓瘤的MIDD患者更易發(fā)生急性腎衰竭〔18%vs67%，P＜〕，血清肌酐程度更高〔229μmol/Lvs415μmol/L〕。第五十九頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：臨床表現(xiàn)與淀粉樣變相似，MIDD腎外表現(xiàn)多見(jiàn)，心臟和肝臟受累可達(dá)80%。心血管可有充血性心力衰竭、心臟肥大和心律失常。肝臟表現(xiàn)有肝臟腫大、肝功能不全等。胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)病癥較少。第六十頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：病理可見(jiàn)腎臟和其它內(nèi)臟基底膜單克隆免疫球蛋白輕鏈、重鏈、輕鏈和重鏈沉積，沉積物剛果紅染色陰性，電鏡下觀察無(wú)原纖維形成。約1/3的患者可見(jiàn)MIDD與骨髓瘤管型腎病共存狀態(tài)，此類(lèi)患者預(yù)后不良。此外有部分患者M(jìn)IDD僅累及小管，而腎小球內(nèi)無(wú)沉積，亦無(wú)結(jié)節(jié)性腎小球硬化或管型腎病。第六十一頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：病理

各種類(lèi)型的MIDD組織學(xué)和超微病理變化相似。約60%的MIDD患者有類(lèi)似糖尿病腎病的結(jié)節(jié)性腎小球硬化。腎小球內(nèi)有多個(gè)PAS染色陽(yáng)性，銀染和剛果紅染色陰性的無(wú)細(xì)胞性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)可壓迫毛細(xì)血管，毛細(xì)血管壁亦可增厚。電鏡下可見(jiàn)內(nèi)皮下不連續(xù)的顆粒狀電子致密物沉積，并彌漫性浸潤(rùn)至基底層。雖然腎小球常含有單型免疫球蛋白線狀沉積，但這種情況反復(fù)無(wú)常。第六十二頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：病理圖示單克隆免疫球蛋白沉積病彌漫性結(jié)節(jié)性腎小球硬化第六十三頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：病理腎小管可見(jiàn)亮堂、可縮進(jìn)、PAS染色陽(yáng)性，剛果紅染色陰性的基底膜帶狀增厚，以髓質(zhì)最為明顯。相似變化亦可見(jiàn)于直小血管周?chē)?，髓質(zhì)間質(zhì)無(wú)此改變。罕見(jiàn)補(bǔ)體沉積，無(wú)淀粉樣蛋白P成分。電鏡下可見(jiàn)腎小管基底膜外側(cè)〔間質(zhì)側(cè)〕點(diǎn)狀電子致密物沉積，而無(wú)原纖維形成根據(jù)。第六十四頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：病理圖示免疫熒光檢查示腎小管基底膜免疫球蛋白κ輕鏈染色陽(yáng)性〔A〕，而λ輕鏈染色陰性〔B〕。第六十五頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：病理電鏡示明顯增厚的基底膜將腎小管上皮細(xì)胞與基質(zhì)分開(kāi)，點(diǎn)狀電子致密物濃集在基底膜基質(zhì)側(cè)。

第六十六頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：治療MIDD的治療類(lèi)似多發(fā)性骨髓瘤，由單純性化療或化療與自身干細(xì)胞移植結(jié)合治療組成，化療常用苯丙氨酸氮芥和潑尼松。苯丙氨酸氮芥和潑尼松療法5年總體人存活率和腎存活率分別為70%和37%。開(kāi)場(chǎng)就診時(shí)血清肌酐升高幅度與治療應(yīng)答率呈反變。小樣本非對(duì)照研究支持MIDD患者選擇大劑量化療與自身干細(xì)胞移植結(jié)合治療。第六十七頁(yè)，共80頁(yè)。MIDD：預(yù)后MIDD患者透析后生存時(shí)間為7月～48月。因骨髓瘤預(yù)后惡劣而不主張?jiān)诖祟?lèi)患者進(jìn)展腎移植。MIDD患者中位生存時(shí)間為4年。6月、1年和4年生存率分別為86%、66%和52%。重要的死亡預(yù)告因素包括高齡、多發(fā)性骨髓瘤和腎外表現(xiàn)。第六十八頁(yè)，共80頁(yè)。免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：概述

在多發(fā)性骨髓瘤患者中30%可見(jiàn)AL-淀粉樣變，反之在AL-淀粉樣變患者中僅20%為多發(fā)性骨髓瘤。蛋白尿是患者初診時(shí)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，約80%的患者有蛋白尿，其中30%～50%為腎病綜合征。約50%的患者腎功能不全，常為慢性，其中20%血清肌酐程度＞177mol/l。90%的AL-淀粉樣變患者在診斷時(shí)免疫固定或免疫電泳試驗(yàn)證實(shí)血清或尿液中有單克隆蛋白。第六十九頁(yè)，共80頁(yè)。免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：概述

70%患者尿中可見(jiàn)單克隆輕鏈，與MIDD患者不同，ML-淀粉樣變患者中80%尿液中為λ輕鏈。AL-淀粉樣變的診斷需要組織學(xué)證實(shí)淀粉樣蛋白。結(jié)合應(yīng)用骨髓穿剌和骨髓活檢可診斷出90%的AL-淀粉樣變患者，初始診斷時(shí)推薦骨髓穿剌，繼之骨髓活檢。假設(shè)骨髓穿剌和活檢結(jié)果陰性，有腎臟疾病臨床證據(jù)的患者95%上經(jīng)腎活檢可明確診斷。第七十頁(yè)，共80頁(yè)。免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理

淀粉樣變的診斷取決于組織化學(xué)和超微病理證實(shí)腎組織中淀粉樣蛋白。淀粉樣蛋白沉積物呈嗜曙紅、PAS染色弱陽(yáng)性而無(wú)細(xì)胞成分。其與膠原、纖維蛋白、腎小球內(nèi)蓄積物和血管病變等玻璃樣沉積物的區(qū)別在于淀粉樣蛋白對(duì)剛果紅親合力高，剛果紅染色切片偏振光下觀察呈雙折射。第七十一頁(yè)，共80頁(yè)。免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理

腎淀粉樣變剛果紅染色雙折射。剛果紅染色腎小球經(jīng)偏振濾光片觀察呈綠色雙折射。第七十二頁(yè)，共80頁(yè)。免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理

電鏡下可見(jiàn)淀粉樣蛋白沉積物呈隨機(jī)排列的平均直徑90à～110à的無(wú)分支原纖維。淀粉樣沉積物幾