抗感染治療-ICU永恒主題

抗感染治療——ICU永恒主題主要內(nèi)容一例病例的思考感染？OR定植？抗感染治療策略小結(jié)2一、一例病例的思考患者女性，56歲，身高1.59m，體重62kg,農(nóng)民。因上腹痛31小時入院。主要表現(xiàn)為31小時前進食油膩食物后突感腹部脹痛，為上腹部持續(xù)性脹痛，疼痛向背部放射，無緩解體位;感惡心、乏力;無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱；無頭暈、胸悶、氣促；無黃疸。既往體健，有膽囊結(jié)石病史8年，否認“肝炎”、“肺結(jié)核”、“血吸蟲”病史；無食物藥物過敏史。

查體：T39.2℃P126次/分R32次/分BP131/94mmHg雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率尚齊，無雜音。腹部膨隆，腹肌稍緊張，全腹壓痛及反跳痛，以左上腹為主，肝區(qū)無叩擊痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。輔助檢查：痰細菌學培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白假絲酵母菌（少量）；腹水培養(yǎng)：屎腸球菌、糞腸球菌；血培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌；尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌；PCT：>100ng/ml。3病例特點中年女性患者急性腹痛起病，伴發(fā)熱一次手術(shù)后發(fā)生腸瘺，合并感染性休克；二次手術(shù)行壞死組織清除，腹腔沖洗引流既往體健腹部查體：局部滲液多，有臭味實驗室檢查：血象高，PCT高，多重耐藥菌存在4思考是否存在感染？如何治療？療程？5抗生素時代感染仍是

人類健康的重要威脅

67新病原體不斷出現(xiàn)HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。┠c桿菌O157、霍亂O139

環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫缺陷人群不斷增加-機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

－MDR結(jié)核菌…

8PatientsElderlyChronicillnessMalignancyImmunocompromisedMultipletraumaMalnutrition…….ICU內(nèi)感染的特點9ICU內(nèi)感染的特點SeveresepsisSepticshockSepsisDeathInfectionsInfection+SIRS=SepsisSevereSepsis=Sepsis+OrganDysfunctionSepticShock=SevereSepsis+ShockMODSMOF10二、感染OR定植？臨床癥狀？借助某些生物學指標？PCT11人體的正常菌群部位菌群皮膚表葡、金葡、綠膿、念珠菌口腔表葡、鏈球菌、金葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌鼻咽腔同上眼結(jié)膜表葡、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌、厭氧菌小腸腸球菌、厭氧菌大腸腸球菌、厭氧菌、大腸/克雷伯/產(chǎn)氣/變形、念珠菌盆腔表葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌、支原體、衣原體前尿道表葡、腸球菌、大腸桿菌、支原體12地區(qū)和醫(yī)院感染的流行病學調(diào)查13ＰＣＴ質(zhì)量濃度（ng/ml）

臨床意義處置建議

＜０.０５正常值—＜０.５無或輕度全身反應?？赡転榫植垦装Y或局部感染建議查找感染者其他導致ＰＣＴ增高的病因。０.５～２中度全身炎癥反應?？赡艽嬖诟腥荆部赡苁瞧渌闆r，如嚴重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、心源性休克。建議查找可能的感染因素。如果發(fā)現(xiàn)感染，建議６～２４ｈ后復查ＰＣＴ２～１０很可能為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克。具有高度器官功能障礙風險。建議每日復查ＰＣＴ如果ＰＣＴ持續(xù)高水平（＞４ｄ）：重新考慮膿毒癥治療方案。≥１０幾乎均為嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克。常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風險。建議每日檢測ＰＣＴ以評價治療效果。ＰＣＴ結(jié)果判讀的建議14在疾病監(jiān)測方面，PCT有著自然的優(yōu)勢!在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗中

不同的標志物的動力學變化快速、高特異性的增長

在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平的增長快速衰減

半衰期約20-24小時，可以快速反映治療效果15三、治療策略1）局部非藥物治療2）有效的抗感染藥物使用a）早期有效的經(jīng)驗性治療提高成活率，減低耐藥率。b）病因性治療（目標性治療）經(jīng)驗性治療盡早轉(zhuǎn)為目標性治療。c）階段性換藥（策略性換藥）減少三代，鼓勵四代和酶抑制劑。3）全身有力的營養(yǎng)支持治療161）局部非藥物治療病灶的引流氣道管理吸痰、刺激咳痰胸部物理治療：翻身、拍背、振動排痰、體位引流氣囊上滯留物的清除口腔護理手術(shù)病灶切除切開或穿刺引流172）有效的抗感染藥物的使用降階梯治療概念（De-EscalationTherapy）近年來提出的一種對于嚴重細菌感染新的治療策略。包括兩個階段：

1）第一階段使用最廣譜的抗生素—目的在于防止病情迅速惡化，避免產(chǎn)生耐藥性，防止器官功能障礙，挽救生命，并縮短其住院天數(shù)。

2）第二階段注重降級換用相對窄譜的抗菌方案—以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。18經(jīng)驗性用藥原則降階梯治療抗菌素選擇：如懷疑G-性菌為主，選用頭孢三代（舒譜深等)或四代（馬斯平等)若懷疑產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染，選用碳青霉烯類（泰能或美平)如懷疑G+性球菌感染，如金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，應選用萬古霉素19選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗性抗感染治療－合理選擇藥物

20血腦屏障：多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障炎癥時血腦屏障通透性可增加胎盤屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環(huán)在妊娠期應避免使用對胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物－氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類、利福平等體內(nèi)特殊生理屏障21骨組織分布：氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素等少數(shù)藥物可在骨組織中達到有效濃度前列腺分布：氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或組織中可達有效濃度漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時需腔內(nèi)局部注入藥物體內(nèi)特殊生理屏障22肝功嚴重不全：將肝排泄抗生素減量50％換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎功不全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，間隔不變

CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，雙倍間隔

換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián)合不全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全23肝功能減退時適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類 多粘菌類氨基糖苷類 磷霉素萬古霉素類莫西沙星（childA/B） 24可選用，按原治療量或略減量莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用2526引入PK/PD概念合理用藥時間依賴性(time-dependent)β內(nèi)酰胺類PAE短或無血及體液濃度低于MIC時，細菌可生長繁殖體內(nèi)藥物濃度超過MIC時間>40%給藥間期，可達≥85％臨床療效，超過60－70％給藥間期，可達最大殺菌作用濃度依賴性(concentration-dependent)

氨基糖苷類、喹諾酮類PAE長Cmax/MIC>8-10AUC24/MIC25－63(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染)

嚴重g-b感染100－125減少耐藥性產(chǎn)生Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+c)27T>MIC模式圖T>MIC大于給藥間隔的40％，則可達到大于85％的臨床療效T>MIC最低抑菌濃度（MIC）藥時曲線（AUC）給藥間隔（h）T>MIC(h)×100%=?28－殺菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

嚴重/復雜感染選殺菌劑

cidalforseriousandcompicatedinfections－單藥vs聯(lián)合(monotherapyvscombination)：－靜脈vs口服(IVvsoral)－療程(duration)選擇抗菌藥物時應考慮的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

29抑制細菌細胞壁合成抑制蛋白質(zhì)合成

抑制核酸代謝影響胞漿膜的通透性3031細菌耐藥發(fā)生機制1.細菌耐藥的遺傳機制天然耐藥—指細菌對某種或某類抗菌藥物固有耐藥。間接耐藥—指細菌在體外敏感試驗對抗菌藥物敏感，但在體內(nèi)治療無效。獲得性耐藥（主要）—指細菌由于獲得某種耐藥基因?qū)υ久舾械目咕幬锇l(fā)生耐藥。獲得性耐藥原因：染色體DNA突變—這種耐藥在以往不常見，耐藥菌常帶有一定缺陷。但隨著強大的抗生素選擇壓力近年來迅速增長。獲得帶有新耐藥基因的外源DNA—可以來源于染色體外如質(zhì)粒，也可來源于染色體DNA。322.細菌耐藥的化學機制抗菌藥物向無活性形式轉(zhuǎn)化—產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶（代表酶AmpC—染色體介導為主，可被?-內(nèi)酰胺類誘導+選擇；ESBLs—質(zhì)粒介導，不被誘導，但可選擇)和鈍化酶。對抗菌藥物的作用靶位的修飾—PBPs位點改變介導的耐藥是細菌對?-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的另一重要機制。DNA螺旋酶是喹喏酮類的作用靶位點。細胞外膜通透性降低—膜孔蛋白轉(zhuǎn)運通透性降低常涉及多種結(jié)構(gòu)完全不同的抗生素之間交叉耐藥。主動外排耐藥代謝旁路耐藥細菌耐受33因此，基因突變和抗生素的選擇是細菌耐藥性發(fā)生的主要原因—耐藥基因自然突變率低，但抗生素可起選擇試劑作用?？股氐倪x擇壓力與使用量、過度使用一種、預防性使用過多、單方使用比例過高以及抗生素管理不力有關(guān)。通過染色體外遺傳物質(zhì)質(zhì)粒介導的耐藥性傳播是臨床間耐藥性擴散的主要原因。34青霉素類、頭孢菌素類等應一日多次給藥(t1/2ke長者例外)

哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給藥影響療效氨基糖苷類、氟喹諾