GMP課件-第八章生產(chǎn)管理

第八章生產(chǎn)管理主要內(nèi)容生產(chǎn)工藝管理防止生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染的措施CompanyLogo將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理針對(duì)生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求污染與交叉污染的預(yù)防提出生產(chǎn)過程控制的要求差錯(cuò)的預(yù)防與98版相比主要的變化CompanyLogo一、生產(chǎn)工藝管理藥品的生產(chǎn)工藝流程藥品生產(chǎn)工藝管理中間控制藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的尤其重要CompanyLogo1.藥品生產(chǎn)工藝流程管理生產(chǎn)工藝過程管理生命周期模式示例：CompanyLogo藥品生產(chǎn)工藝流程技術(shù)轉(zhuǎn)移階段藥品開發(fā)→生產(chǎn)廠內(nèi)→廠外市售生產(chǎn)階段產(chǎn)品終止階段生產(chǎn)工藝終止監(jiān)控藥品生產(chǎn)工藝過程建立中間控制策略；達(dá)到預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。推動(dòng)持續(xù)改進(jìn)CompanyLogo2.藥品生產(chǎn)工藝過程管理藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生問題和事故的主要因素：⑴沒有標(biāo)準(zhǔn)的書面操作規(guī)程或指令；⑵口頭傳達(dá)信息導(dǎo)致的信息傳遞失真。生產(chǎn)過程管理，包括生產(chǎn)前準(zhǔn)備的管理、工藝技術(shù)管理、批號(hào)管理、包裝管理、生產(chǎn)記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場(chǎng)管理。內(nèi)容包括：①生產(chǎn)文件記錄的準(zhǔn)備；②物料準(zhǔn)備；③開工準(zhǔn)備；④操作要求；⑤防止混淆和差錯(cuò)的措施；⑥生產(chǎn)過程的要求（人員、設(shè)備、環(huán)境、偏差等）；⑦生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)管理。CompanyLogo①生產(chǎn)前準(zhǔn)備的管理：生產(chǎn)前的準(zhǔn)備包括了工時(shí)測(cè)定、物料準(zhǔn)備及設(shè)備管理準(zhǔn)備，還有生產(chǎn)組織及生產(chǎn)作業(yè)流程、生產(chǎn)過程管理、中間產(chǎn)品的控制等。強(qiáng)調(diào)“生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物。”要求生產(chǎn)人員檢查生產(chǎn)場(chǎng)所是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求；更換生產(chǎn)品種及規(guī)格前是否清場(chǎng)過；有無前次清場(chǎng)記錄副本，清場(chǎng)者、檢查者是否簽字，未取得清場(chǎng)合格證“不得進(jìn)行另一個(gè)品種的生產(chǎn)”；對(duì)設(shè)備狀況進(jìn)行嚴(yán)格檢查，檢查合格掛上“合格”標(biāo)牌后方可使用；檢查(或校準(zhǔn))生產(chǎn)用計(jì)量容器、度量衡器以及測(cè)定、測(cè)試儀器、儀表，超過計(jì)量周檢期限的計(jì)量?jī)x器不得使用；檢查與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的工藝規(guī)程、崗位操作法等生產(chǎn)管理文件是否齊全；設(shè)備、工具、容器清洗是否符合標(biāo)準(zhǔn)；按生產(chǎn)需料送料單對(duì)所用原輔料、半成品(中間產(chǎn)品)進(jìn)行核對(duì)等。CompanyLogo②工藝技術(shù)管理

GMP強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)全過程必須嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法，不得任意更改。非無菌藥品生產(chǎn)中，液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；無菌藥品生產(chǎn)中，藥液從配制到除菌過濾或滅菌的時(shí)間間隔要有明確的規(guī)定。直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備容器的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間應(yīng)有規(guī)定。計(jì)量、稱量和投料要有人復(fù)查，操作人、復(fù)核人均應(yīng)簽字，以示負(fù)責(zé)。CompanyLogo③中間產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中應(yīng)按生產(chǎn)工序規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為上下工序交接驗(yàn)收的依據(jù)；在中轉(zhuǎn)庫，應(yīng)按“待驗(yàn)”、“合格”、“不合格”分別堆放，“不合格”的不得流入下一工序。生產(chǎn)中發(fā)生事故，應(yīng)按事故管理的有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理、報(bào)告和記錄。生產(chǎn)整個(gè)過程應(yīng)按工藝、質(zhì)量控制要點(diǎn)進(jìn)行工藝查證，及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和消除事故差錯(cuò)，并做好記錄。CompanyLogo④不合格品管理

GMP要求，不合格的原輔料不準(zhǔn)投人生產(chǎn)，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準(zhǔn)出廠。當(dāng)發(fā)現(xiàn)不合格品時(shí)，在包裝單元或容器上標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期等，并填寫不合格品處理報(bào)告單，應(yīng)立即將不合格品隔離在規(guī)定的存放區(qū)，掛上明顯的不合格牌。凡屬正常生產(chǎn)中剔除的不合格品或有整批的不合格產(chǎn)品，由質(zhì)量管理部門會(huì)同生產(chǎn)技術(shù)部門查明原因，應(yīng)采取補(bǔ)救方法，提出書面處理意見，質(zhì)量管理部門審核決定處理程序，負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行，并詳細(xì)記錄。必須銷毀的不合格產(chǎn)品應(yīng)由倉庫或生產(chǎn)部門填寫銷毀單，質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后按規(guī)定銷毀。CompanyLogo⑤物料平衡的管理GMP規(guī)定：“每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進(jìn)行檢查，如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理?！盙MP中定義“物料平衡”為產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。在每個(gè)關(guān)鍵工序進(jìn)行物料平衡是避免或及時(shí)發(fā)現(xiàn)差錯(cuò)與混藥的有效方法。計(jì)算方法：實(shí)際量/理論量。理論量＝投料量；實(shí)際量＝產(chǎn)出量＋收集的廢品量＋取樣量＋收集不到的廢品量（如從捕塵系統(tǒng)中排出的物料等）

CompanyLogo⑥生產(chǎn)偏差處理的管理

生產(chǎn)偏差是指生產(chǎn)過程中出現(xiàn)或懷疑存在可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況。

偏差范圍：物料平衡不合格；生產(chǎn)過程超時(shí)；生產(chǎn)過程中工藝條件發(fā)生偏移、變化；設(shè)備異常；產(chǎn)品質(zhì)量異常；跑料；標(biāo)簽、說明書領(lǐng)用數(shù)與使用數(shù)不符；生產(chǎn)中一切異常；處理原則：不能影響最終安品質(zhì)量。

相關(guān)事宜：發(fā)現(xiàn)由于本批產(chǎn)品發(fā)生偏差，應(yīng)及時(shí)調(diào)查。如有顯著差異需查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。

CompanyLogo發(fā)生偏差處理過程如下：A.發(fā)生超限偏差時(shí)，需填寫偏差處理單，寫明品名、批號(hào)、規(guī)格、批量、工序、偏差內(nèi)容、發(fā)生過程及原因、地點(diǎn)、填表人簽字、日期。B.生產(chǎn)部門根據(jù)偏差處理單會(huì)同有關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查，并提出正確的處理建議，如繼續(xù)加工、返工、回收或采取其他補(bǔ)救措施或者當(dāng)確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，報(bào)廢或銷毀。C.生產(chǎn)部門人員將處理建議寫出書面報(bào)告(一式兩份)，生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人簽字后連同偏差通知單報(bào)質(zhì)量管理部門，由該部門負(fù)責(zé)人必要時(shí)會(huì)同有關(guān)部門負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。CompanyLogoD.車間按批準(zhǔn)的處理意見處理，處理時(shí)車間管理人員和QA人員應(yīng)都在場(chǎng)，并詳細(xì)記錄。記錄附于批記錄中，同時(shí)將偏差報(bào)告單、調(diào)查報(bào)告、處理措施及實(shí)施結(jié)果歸檔備查。E.發(fā)現(xiàn)偏差批次與該批前后批次產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)時(shí)，必須立即通知質(zhì)量管理部門，做出相應(yīng)處理。CompanyLogo3.中間控制中間控制主要包含兩方面:一方面對(duì)關(guān)鍵工藝過程參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以確保工藝過程的穩(wěn)定。另一方面，根據(jù)監(jiān)控結(jié)果對(duì)工藝過程進(jìn)行可控調(diào)節(jié)來保證工藝過程的穩(wěn)定。CompanyLogo中間控制內(nèi)容YourTextHereYourTextHereYourTextHereYourTextHere中間控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性。如，裝量差異、溶出度等中間體的質(zhì)量如，水分、含量等關(guān)鍵工藝參數(shù)如，溫度、灌裝速度等生產(chǎn)環(huán)境如，壓差、換鳳次數(shù)、塵埃粒子數(shù)等CompanyLogo4.包裝管理經(jīng)檢驗(yàn)合格的藥品可下達(dá)包裝指令。根據(jù)包裝指令，應(yīng)對(duì)品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝要求等進(jìn)行核對(duì)，并要有專人進(jìn)行復(fù)核。包裝用的標(biāo)簽，必須由車間填寫需料送料單，派專人到倉庫限額領(lǐng)取。廢標(biāo)簽應(yīng)按規(guī)定銷毀。藥品零頭包裝(以中包裝為單位)只限兩個(gè)批號(hào)為一合箱。箱外標(biāo)明兩個(gè)批號(hào)，并填寫裝箱記錄。及時(shí)填寫批包裝記錄。某些已包裝的制劑產(chǎn)品，因檢驗(yàn)周期長(zhǎng)，在未取得檢驗(yàn)結(jié)果前需進(jìn)行包裝，則按成品寄庫規(guī)定辦理寄庫手續(xù)，收到檢驗(yàn)合格報(bào)告單后，重新辦理入庫手續(xù)。CompanyLogo二、防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染的措施產(chǎn)生污染和交叉污染的原因

防止污染和交叉污染的措施

主要內(nèi)容CompanyLogo生產(chǎn)區(qū)域和廠房

物料

設(shè)備人員、制度

產(chǎn)生污染和交叉污染的原因CompanyLogo防止污染和交叉污染的措施1.生產(chǎn)操作管理

⑴生產(chǎn)區(qū)域要專一⑵設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)，應(yīng)有壓差。⑶生產(chǎn)區(qū)和輔助區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)操作的人員要嚴(yán)格控制。⑷應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服。

⑸采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔⑹設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)⑺生產(chǎn)流程應(yīng)盡可能按照工藝流程方向布置⑻生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具⑼狀態(tài)標(biāo)志要明確。CompanyLogo2.清場(chǎng)管理

定義：清場(chǎng)是指在藥品生產(chǎn)過程中，每一個(gè)生產(chǎn)階段完成之后，由生產(chǎn)人員按規(guī)定的程序和方法對(duì)生產(chǎn)過程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等作一清理，以便下一階段的生產(chǎn)。清場(chǎng)的范圍：包括生產(chǎn)區(qū)、輔助生產(chǎn)區(qū)，以及涉及到的一切設(shè)施、設(shè)備、儀器和物料等。CompanyLogo①物料的清理②文件的清理③生產(chǎn)區(qū)域和輔助性生產(chǎn)區(qū)域的清潔、整理和消毒滅菌等①確認(rèn)無上次遺留物②有有效隔離和標(biāo)識(shí)③所用設(shè)備、器具按規(guī)定清洗、滅菌④對(duì)于物料按規(guī)定處理操作間編號(hào)、清場(chǎng)前產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及檢查情況，清場(chǎng)負(fù)責(zé)人、復(fù)核人的簽名清場(chǎng)要求清場(chǎng)記錄清場(chǎng)工作內(nèi)容CompanyLogo3.其他生產(chǎn)管理

生產(chǎn)指令的管理GMP要求藥品生產(chǎn)的所有操作要依據(jù)正式批準(zhǔn)的文件，不得使用口頭通知的方法。生產(chǎn)部下達(dá)生產(chǎn)指令時(shí)需建立一套流程，確保生產(chǎn)指令的發(fā)布準(zhǔn)確無誤。內(nèi)容包括：①生產(chǎn)指令的內(nèi)容；②