應(yīng)激和多器官功能障礙綜合征

應(yīng)激、多器官功能障礙綜合征

Stress

andMODS康利軍浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部神經(jīng)科學(xué)研究所醫(yī)學(xué)院科研樓A412/414/416

應(yīng)激（Stress）機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素，以及社會(huì)、心理因素刺激下所出現(xiàn)的全身性的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)。

一定強(qiáng)度stimulate特異性反應(yīng)組織壞死化膿酸中毒非特異性適應(yīng)反應(yīng)焦慮恐懼血液重分布心率增加Stress手術(shù)燒傷感染缺氧與刺激因素性質(zhì)無直接關(guān)系中獎(jiǎng)晉升失敗受挫應(yīng)激的發(fā)現(xiàn)

奠基人—加拿大生理學(xué)家HansSelye（被稱為壓力理論之父，其代表作《壓力》，又譯為《應(yīng)激》）于1936年首先提出的。他認(rèn)為應(yīng)激是機(jī)體對(duì)外界或內(nèi)部各種刺激所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)的總和。他將這些與刺激原關(guān)系不大的非特異性變化稱為一般適應(yīng)綜合征（GAS），后來改稱為應(yīng)激（stress）。

Withoutstress,therewouldbenolife.——HansSelye

心跳、呼吸加快、血管收縮、全身肌肉緊張、胃腸松弛代謝旺盛、分解加速、負(fù)氮平衡血糖↑、血漿急性期反應(yīng)蛋白↑

全身性非特異性適應(yīng)反應(yīng)引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素。

Stressor

Psychologicalorsocio-culturalintrinsicfactorofbodyPhysical,chemical,biologicalThreattoselfesteem,relationshipswithotherpeople.Cold,heat,toxins,drugs,bacteria.Homeostasis,disease,cancer.

應(yīng)激原（Stressor）應(yīng)激意義（Significanceofstress）

■如果應(yīng)激有利于機(jī)體在緊急狀態(tài)下的戰(zhàn)斗或逃避（Fightorflight），稱為良性應(yīng)激（Eustress）。

■如果應(yīng)激原過于強(qiáng)烈，可以引起病理變化，甚至死亡。稱為劣性應(yīng)激（Distress）。應(yīng)激反應(yīng)分類（Classificationofstressresponse)對(duì)機(jī)體的影響程度軀體應(yīng)激（理化、生物因素）心理應(yīng)激（心理、社會(huì)因素）應(yīng)激原的性質(zhì)生理性應(yīng)激（良性應(yīng)激,eustress）病理性應(yīng)激（劣性應(yīng)激,distress）變化事件LCU1.配偶死亡10023.子女離家292.離婚7324.姻親糾紛293.夫婦分居6525.個(gè)人取得顯著成就284.坐牢6326.配偶參加或停止工作265.親密家庭成員喪亡6327.入學(xué)或畢業(yè)266.個(gè)人受傷或患病5328.生活條件變化257.結(jié)婚5029.個(gè)人習(xí)慣的改變(如衣著、習(xí)俗248.被解雇47交際等)

9.復(fù)婚4530.與上級(jí)矛盾2310.退休4531.工作時(shí)間或條件的變化2011.家庭成員健康變化4432.遷居2012.妊娠4033.轉(zhuǎn)學(xué)2013.性功能障礙3934.消遣娛樂的變化1914.增加新的家庭成員(如出生、過繼、老人遷入）3935.宗教活動(dòng)的變化(遠(yuǎn)多于或少于正常)1915.業(yè)務(wù)上的再調(diào)整3936.社會(huì)活動(dòng)的變化1816.經(jīng)濟(jì)狀態(tài)的變化3837.少量負(fù)債1717.好友喪亡3738.睡眠習(xí)慣變異1618.改行3639.生活在一起的家庭人數(shù)變化1519.夫妻多次吵架3540.飲食習(xí)慣變異1520.中等負(fù)債3141.休假1321.取消贖回抵押品3042.圣誕節(jié)1222.所擔(dān)負(fù)工作責(zé)任方面的變化2943.微小的違法行為(如違章穿馬路)11生活變化單位（LCU）量化表（Holms，1967）應(yīng)激的機(jī)制一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)軀體應(yīng)激與心理應(yīng)激二、急性期反應(yīng)軀體應(yīng)激三、應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)軀體應(yīng)激一、應(yīng)激的神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)與一般適應(yīng)綜合征神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑－交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮其他

交感-腎上腺髓質(zhì)上行下行（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（LC/NE軸）

1.基本組成

腦干藍(lán)斑（敏感區(qū)域）及去甲腎上腺素能神經(jīng)元

邊緣系統(tǒng)→導(dǎo)致情緒、認(rèn)知、行為功能變化

至脊髓側(cè)角→調(diào)節(jié)交感張力以及腎上腺髓質(zhì)

中CA的分泌。Locusceruleus-Norepinephrine（LC-NE）兒茶酚胺（CA）：去甲腎上腺素（NAd）、腎上腺素(Ad)、多巴胺(DA)情緒、學(xué)習(xí)記憶、行為變化杏仁復(fù)合體海馬、邊緣皮質(zhì)和新皮質(zhì)應(yīng)激興奮、警覺緊張、焦慮等情緒變化中樞效應(yīng)外周效應(yīng)

交感神經(jīng)興奮

腎上腺髓質(zhì)興奮去甲腎上腺素↑

2.基本效應(yīng)：

腎上腺素↑去甲腎上腺素↑藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（LC/NE軸）與下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸的聯(lián)系（HPA軸）腦橋藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元下丘腦室旁核CRH神經(jīng)元CRH釋放增多啟動(dòng)HPA軸CRH:促皮質(zhì)釋放激素CRH:促皮質(zhì)素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素GC：糖皮質(zhì)激素主要調(diào)控機(jī)體對(duì)應(yīng)激的急性反應(yīng)，介導(dǎo)一系列防御適應(yīng)代償機(jī)制；促使機(jī)體緊急動(dòng)員，處于一種“喚起狀態(tài)”，以應(yīng)付各種變化的環(huán)境。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮對(duì)機(jī)體的影響

代償作用

不利影響能源消耗、組織分解↑血管痙攣→某些部位組織（腎、胃腸）缺血高血壓、心肌缺血、致死性心律失常等

代償作用：興奮心臟→組織供血↑；血液重新分布→使組織供血更加充分、合理；支氣管擴(kuò)張→肺泡通氣量↑→供氧↑胰島素分泌↓，胰高血糖素分泌↑

→血糖↑代謝變化：糖原分解、糖異生↑；脂肪動(dòng)員↑對(duì)其它激素的影響：

促進(jìn)ACTH、生長激素、腎素、促紅細(xì)胞生長素及甲狀腺素等的分泌。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮對(duì)機(jī)體的影響：支氣管平滑肌β2舒張效應(yīng)器官受體效應(yīng)竇房結(jié)β1心率加快房室傳導(dǎo)系統(tǒng)β1傳導(dǎo)加快心肌α1/β1收縮力加強(qiáng)心臟血管冠脈血管α1/β2（主要）舒張骨骼肌α1/β2

收縮、舒張皮膚粘膜α1

收縮腹腔內(nèi)臟α1（主要）/β2收縮腦血管α1/β2（主要）舒張交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮的主要效應(yīng)

效應(yīng)器官受體效應(yīng)B細(xì)胞α2胰島素分泌↓A細(xì)胞β胰高血糖素分泌↑胰腺代謝糖代謝α1β2糖原分解、糖異生↑脂肪代謝α2β1

分解↑唾液腺α1分泌粘稠唾液腺體汗腺α1分泌↑交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮的主要效應(yīng)(續(xù)表)激素作用受體ACTH胰高血糖素生長素甲狀腺素甲狀旁腺素降鈣素腎素促紅細(xì)胞生成素胃泌素胰島素促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)促進(jìn)抑制β

αβ

ααββββββα兒茶酚胺對(duì)激素分泌的作用1.基本組成

下丘腦的室旁核（PVN）（中樞位點(diǎn)）

腺垂體

腎上腺皮質(zhì)（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)（HPA軸）軀體應(yīng)激社會(huì)心理應(yīng)激CRHGC↑兒茶酚胺↑ACTHCRH:促皮質(zhì)素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素GC：糖皮質(zhì)激素2.基本效應(yīng)

（上行）調(diào)控應(yīng)激時(shí)的情緒行為反應(yīng)；★適量→興奮、有愉快感，維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力和情緒，促進(jìn)適應(yīng)；★大量、持續(xù)→焦慮、抑郁、厭食、甚至自殺傾向

（下行）促進(jìn)ACTH分泌下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)（HPA軸）（1）中樞效應(yīng)：←CRH↑→(2)外周效應(yīng)

主要由GC引起應(yīng)激→GC分泌迅速↑↑→對(duì)抗有害刺激，發(fā)揮對(duì)機(jī)體廣泛的保護(hù)作用。應(yīng)激原持續(xù)存在→GC持續(xù)↑→對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。GC2.基本效應(yīng)GC：糖皮質(zhì)激素應(yīng)激時(shí)HPA軸興奮的基本效應(yīng)

應(yīng)激中樞效應(yīng)

外周效應(yīng)

GC↑

CRH↑正常：

25～37mg

應(yīng)激:100mg抑郁、焦慮及厭食等情緒行為改變

ACTH↑與腎上腺皮質(zhì)功能密切相關(guān)GC增多的代償保護(hù)作用：

①升高血糖：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和糖原異生；保證CAs及胰高血糖素對(duì)脂肪的動(dòng)員作用②維持心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的正常反應(yīng)性；③穩(wěn)定生物膜；④具有強(qiáng)大的抗炎作用：抑制許多炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的生成、釋放和激活抑制免疫系統(tǒng)：易并發(fā)感染；抑制生長發(fā)育：發(fā)育遲緩、傷口愈合不良；抑制性腺軸：性功能減退、月經(jīng)不調(diào)、哺乳期泌乳減少；抑制甲狀腺軸：GC→TRH、TSH↓行為異常：抑郁、異食癖、甚至有自殺傾向等GC持續(xù)增多對(duì)機(jī)體的不利影響：

TRH:促甲狀腺激素釋放激素（下丘腦分泌）TSH：促甲狀腺激素（垂體分泌）名稱分泌部位變化作用β內(nèi)啡肽腺垂體↑鎮(zhèn)痛，抑制交感-腎上腺髓質(zhì)過度興奮，抑制ACTH及GC的過多分泌胰高血糖素胰島α細(xì)胞↑促進(jìn)糖異生和肝糖原分解胰島素胰島β細(xì)胞↓血糖↑抗利尿激素（ADH）下丘腦(室旁核)↑保水，維持血容量，增強(qiáng)抵抗力生長激素腺垂體急性↑慢性↓升高血糖，保護(hù)組織醛固酮腎上腺球狀帶↑保Na+，維持血容量（三）應(yīng)激時(shí)其它激素變化及其適應(yīng)代償意義

（四）一般適應(yīng)綜合癥

Generaladaptationsyndrome（GAS）

由各種有害因素引起、以神經(jīng)內(nèi)分泌變化為主要特征，具有一定適應(yīng)代償意義，并導(dǎo)致機(jī)體導(dǎo)致多方面紊亂和損害的過程。

警覺期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage

衰竭期

Exhaustionstage反應(yīng)出現(xiàn)迅速，持續(xù)時(shí)間短

以交感腎上腺髓質(zhì)興奮為主機(jī)體處于“臨戰(zhàn)狀態(tài)”保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期交感腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)逐漸減弱，腎上腺皮質(zhì)激素分泌逐漸增多再度出現(xiàn)警告反應(yīng)期的癥狀；

皮質(zhì)激素分泌持續(xù)增高；

出現(xiàn)明顯的內(nèi)環(huán)境紊亂。機(jī)體的防御儲(chǔ)備能力逐漸被消耗機(jī)體抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance例：武松打虎在朦朧的夜色中，武松走上景陽崗，看見山神廟門貼的本縣官府的告示，與店小二說的完全一樣，他不由地責(zé)怪自己太主觀魯莽，不該出言不遜，動(dòng)手捏人。二更后，忽然刮起一陣狂風(fēng)，不遠(yuǎn)處傳來猛虎恐怖的咆哮聲。武松猛然驚醒，瞪大雙眼向叢林望去。警覺期抵抗期老虎傷人有三招：一吼二撲三掃。它一聲吼過，并沒嚇到武松，接著就來了第二招：將后腿一蹬，抬起前爪朝武松撲去。由于沒打中要害，老虎仍然將朝右一扭，右耳門恰巧露到上面來。武松使出吃奶的力氣，一拳砸下去。之間迸出一股鮮血，猛虎再也不動(dòng)了。抵抗期筋疲力盡的武松，丟下死虎，慢慢的向崗頂走去，忽見兩只老虎蹲在叢林里……。警覺期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）機(jī)體防御機(jī)制快速動(dòng)員（2）交感-腎上腺髓質(zhì)興奮為主（1）腎上腺皮質(zhì)激素增多為主（2）對(duì)特定應(yīng)激原抵抗程度增強(qiáng)（1）雖腎上腺皮質(zhì)激素增高，但GC受體數(shù)量和親和力均下降;（2）出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)疾病的表現(xiàn)三個(gè)階段是一個(gè)連續(xù)過程上述三個(gè)階段并不一定都依次出現(xiàn)

多數(shù)應(yīng)激只引起第一、第二期的變化，只有少數(shù)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)才進(jìn)入第三期。體現(xiàn)了應(yīng)激的全身性和非特異性

沒有對(duì)應(yīng)激的特異性適當(dāng)描述

沒能顧及應(yīng)激時(shí)器官、細(xì)胞、基因水平的變化急性期反應(yīng)（acutephaseresponse，APR）

感染、燒傷、大手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激原，可誘發(fā)機(jī)體快速啟動(dòng)防御性非特異反應(yīng)，如體溫升高、血糖升高、分解增強(qiáng)、血漿中的某些蛋白質(zhì)含量迅速改變等，這種反應(yīng)稱APR。急性期蛋白（acutephaseprotein，APP）

屬于分泌型蛋白質(zhì)二、急性期反應(yīng)APR、APP：重點(diǎn)描述應(yīng)激時(shí)血漿蛋白成分的變化急性期蛋白的基本構(gòu)成和可能功能成分可能功能應(yīng)激時(shí)增加達(dá)1000倍C-反應(yīng)蛋白血清淀粉樣A蛋白應(yīng)激時(shí)增加達(dá)2-4倍1-酸性糖蛋白1-抗胰蛋白酶1-抗糜蛋白酶結(jié)合珠蛋白應(yīng)激時(shí)增加達(dá)50%銅藍(lán)蛋白補(bǔ)體成分C3纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間6～10h48～72h24h10h24h10h24h分子量13200018000041000540006800086000340000110000180000激活補(bǔ)體,調(diào)理作用清除膽固醇促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長抑制絲氨酸蛋白酶抑制組織蛋白酶G抑制組織蛋白酶B、H、L促進(jìn)血液凝固減少自由基產(chǎn)生趨化作用,肥大細(xì)胞脫顆粒

→快速啟動(dòng)機(jī)體的防御機(jī)制

清除異物和壞死組織抑制蛋白酶活化抑制自由基產(chǎn)生其它作用不利：代謝紊亂、貧血、生長遲緩、惡病質(zhì)、組織繼發(fā)淀粉樣變性等。

生物學(xué)功能急性期反應(yīng)蛋白（APP）

機(jī)體在高溫環(huán)境下（熱應(yīng)激）所表現(xiàn)的以基因表達(dá)變化為特征的防御性適應(yīng)反應(yīng)。

又稱應(yīng)激蛋白（stressprotein，SP）（一）熱休克反應(yīng)具有應(yīng)激反應(yīng)的基本特征三、應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)熱休克反應(yīng)(heatshockresponse，HSR)。熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)。在熱應(yīng)激（或其他應(yīng)激）時(shí)新合成或合成增多的一組蛋白質(zhì)。誘導(dǎo)HSP產(chǎn)生因素（FactorofinducedHSPproduction）【HSP具有的顯著生物學(xué)特點(diǎn)】■誘導(dǎo)的非特異性■存在的廣泛性■結(jié)構(gòu)的保守性名稱分子量細(xì)胞內(nèi)定位可能的生物學(xué)功能HSP90亞類HSP110HSP105HSP110亞類HSP90HSP90HSP70亞類HSP70＊(誘導(dǎo)型）HSC70＊(組成型）HSP60亞類HSP60TriCHSP40亞類HSP47HSP40HSP10泛素HSP32小分子HSP亞類HSP27,β-晶體蛋白～110～90～70～60～40～30～10～8胞質(zhì)/核胞質(zhì)胞質(zhì)胞質(zhì)胞質(zhì)/核線粒體胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞質(zhì)胞質(zhì)胞質(zhì)/核胞質(zhì)線粒體胞質(zhì)/核熱耐受，交叉耐受蛋白質(zhì)折疊新生蛋白質(zhì)折疊與類固醇激素受體結(jié)合維持其無活性狀態(tài)蛋白質(zhì)折疊,細(xì)胞保護(hù)新生蛋白質(zhì)折疊蛋白質(zhì)折疊膠原合成的質(zhì)量控制抗氧化調(diào)控及穩(wěn)定細(xì)胞骨架HSP60的輔因子蛋白質(zhì)的非溶酶體降解熱休克蛋白的主要類型和可能的生物學(xué)功能

大部分HSP在正常時(shí)即存在于細(xì)胞，組成細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，稱為結(jié)構(gòu)型。如HSP90β、HSC70、GRP78等。

有些是在應(yīng)激原誘導(dǎo)下才產(chǎn)生的，稱為誘導(dǎo)型。HSP基本組成HSP70的結(jié)構(gòu)示意圖ATP酶結(jié)構(gòu)域（高度保守）

基質(zhì)識(shí)別區(qū)域（可變區(qū)）蛋白酶敏感位點(diǎn)N-450氨基酸殘基200氨基酸殘基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相對(duì)可變的基質(zhì)識(shí)別序列，與受損蛋白的疏水區(qū)結(jié)合。受損蛋白恢復(fù)正確折疊消耗ATP幫助新生蛋白質(zhì)的正確折疊、移位、結(jié)構(gòu)維持幫助損傷后蛋白質(zhì)的復(fù)性或降解HSP的生物學(xué)功能

分子伴侶(molecularchaperon)

HSP的誘導(dǎo)與調(diào)控HSP90HSP70StressorHSF1OtherproteinHSE

HSPsHSF1:Heatshockfactor1熱休克因子1HSE:Heatshockelement熱休克元件HSF1nGAAnnTTCn

機(jī)體在低溫環(huán)境下（冷應(yīng)激）所表現(xiàn)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。（二）冷應(yīng)激引起細(xì)胞的冷休克反應(yīng)三、應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)冷休克反應(yīng)(coldshockresponse)冷休克蛋白(coldshockprotein,HSP)。在中度冷應(yīng)激過程中（25-33℃）所誘導(dǎo)表達(dá)的一類蛋白質(zhì)。降低酶促反應(yīng)效率減少細(xì)胞內(nèi)外的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)增加蛋白質(zhì)變性和降解減慢細(xì)胞生長周期抑制基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。。。。。。冷休克反應(yīng)的生物學(xué)功能冷休克反應(yīng)對(duì)基因表達(dá)的影響冷刺激階段：1）低溫引起基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的抑制2）冷休克蛋白mRNA降解的抑制3）寒冷誘導(dǎo)的RNA結(jié)合蛋白（CIRP）基因轉(zhuǎn)錄的增加4）RBM等基因表達(dá)的增加溫度恢復(fù)階段：1）冷刺激后是溫度恢復(fù)導(dǎo)致蛋白變性或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化。2）冷刺激后的溫度恢復(fù)導(dǎo)致自由基和其他有毒物質(zhì)的積累。

應(yīng)激原作用于細(xì)胞后，通過誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)的堆積以及Ca2+平衡紊亂而激活未折疊蛋白反應(yīng)及細(xì)胞凋亡信號(hào)通路等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激代表了亞細(xì)胞水平的應(yīng)激反應(yīng)三、應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)Endoplasmicreticulumstress未折疊蛋白反應(yīng)：Unfoldedproteinresponse

各種有害因素對(duì)機(jī)體基因組的損傷（四）基因毒應(yīng)激也屬于亞細(xì)胞水平的應(yīng)激反應(yīng)三、應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)GenotoxicstressDNA損傷與修復(fù)一、代謝變化

二、功能變化

應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝和功能變化一、代謝變化代謝特點(diǎn)：分解↑，合成↓，代謝率↑↑糖代謝脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝機(jī)制：兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、生長激素、胰島素等。血糖↑、糖尿

→應(yīng)激性高血糖、應(yīng)激性糖尿嚴(yán)重創(chuàng)傷和大面積燒傷→持續(xù)數(shù)周→創(chuàng)傷性糖尿病應(yīng)激原下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素

負(fù)氮平衡蛋白質(zhì)分解↑糖異生作用↑應(yīng)激時(shí)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的變化藍(lán)斑-交感－腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺血漿游離脂肪酸、酮體↑葡萄糖利用↓應(yīng)激性高血糖應(yīng)激性糖尿脂肪分解↑糖異生作用↑胰島素分泌↓胰高血糖素↑生長激素↑代謝率↑能量消耗↑糖原分解↑

患者，男性，36歲，外科醫(yī)生，因向妻子亂發(fā)火，很想打人而入院。自訴作為醫(yī)療救援志愿者在四川汶川大地震災(zāi)區(qū)工作近兩周后回廣州，隨后出現(xiàn)精神緊張，失眠，做惡夢，易驚醒，心慌，出汗，不敢看電視電影，不與周圍人接觸等。尤其嚴(yán)重的是易怒，向妻子亂發(fā)火，想打人、罵人，并出現(xiàn)了抑郁、焦慮、煩躁等反常行為。同時(shí)機(jī)體逐漸消瘦。案例分析：強(qiáng)烈的劣性心理應(yīng)激原刺激，患者處于超高代謝狀態(tài)，機(jī)體脂肪動(dòng)員、分解明顯增強(qiáng)所以患者逐漸出現(xiàn)消瘦。。二、功能變化（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的變化CNS是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心（皮層高級(jí)部位）與應(yīng)激密切相關(guān)的中樞部位：邊緣系統(tǒng)、下丘腦、藍(lán)斑等結(jié)構(gòu)LC/NE軸興奮：緊張、警覺、專注程度提高；過度反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生焦慮、害怕、憤怒等情緒HPA軸適度興奮：有助于維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力和良好的情緒；過度興奮或不足則可引起CNS功能障礙，出現(xiàn)抑郁、厭食，甚至自殺傾向等。（喪失意識(shí)時(shí)，多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)都可不出現(xiàn)）

患者，男性，32歲，廚師，因接觸高溫油引發(fā)燒傷急診入院。體格檢查：意識(shí)不清，T36.3℃，P143次/分，R36次/分，血壓82/68mmHg。口唇發(fā)紺，四肢冰冷。全身燒傷面積達(dá)70%，多數(shù)為Ⅱ度燒傷。診斷：①特重度燒傷總面積55%，其中淺Ⅱ度18%，深Ⅱ度20%，Ⅲ度17%；②休克。案例分析：該患者入院時(shí)意識(shí)不清。因此，其應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)不明顯.（2）心血管系統(tǒng)二、功能變化應(yīng)激原交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮心率加快心肌收縮力增強(qiáng)血流速度加快心輸出量增加周圍小血管收縮總外周阻力↑或↓血壓升高心、腦血管擴(kuò)張血流重新分布（2）心血管系統(tǒng)二、功能變化精神應(yīng)激可引起冠狀動(dòng)脈痙攣→心肌缺血；交感-腎上腺髓質(zhì)的強(qiáng)烈興奮→心室纖顫閾值↓；在冠狀動(dòng)脈和心肌已有病變時(shí)，強(qiáng)烈的精神刺激→誘發(fā)心室顫動(dòng)，導(dǎo)致猝死。（3）消化系統(tǒng)二、功能變化食欲↓，消化功能減退，神經(jīng)性厭食癥與CRH↑有關(guān)食欲↑→肥胖癥與內(nèi)啡肽、NE、5-HT、DA等↑有關(guān)缺血性損傷→應(yīng)激性潰瘍

腸平滑肌收縮、痙攣→便意、腹痛腹瀉或便秘（4）免疫系統(tǒng)先增強(qiáng)后抑制

急性應(yīng)激：外周血吞噬細(xì)胞數(shù)目↑，活性↑，APP（C-反應(yīng)蛋白、C3補(bǔ)體）↑→非特異性抗感染能力↑強(qiáng)烈持續(xù)的應(yīng)激：免疫功能抑制或紊亂

應(yīng)激時(shí)，免疫系統(tǒng)的功能受神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控；反之，免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)也有調(diào)節(jié)作用。二、功能變化（5）血液系統(tǒng)二、功能變化急性應(yīng)激：WBC↑

、核左移，Plt數(shù)目↑、粘附力↑

，凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ等↑，血黏度↑，血沉↑抗感染、抗損傷、抗出血能力↑易引起血栓、誘發(fā)DIC發(fā)生單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)RBC的破壞加速慢性應(yīng)激：低色素性貧血血液應(yīng)激綜合征（haematologicalstresssyndrome）早期表現(xiàn)為抗感染和止血凝血功能增強(qiáng)；晚期表現(xiàn)為貧血二、功能變化（6）泌尿生殖系統(tǒng)泌尿功能的主要變化：尿少、尿比重↑、尿鈉濃度↓交感－腎上腺髓質(zhì)興奮

腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活醛固酮、ADH分泌↑→鈉水重吸收↑腎血管收縮→GFR↓二、功能變化（6）泌尿生殖系統(tǒng)生殖系統(tǒng)主要變化：性功能減退、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，哺乳期乳汁分泌↓應(yīng)激(－)下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體的黃體生成素(LH)應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化

適度應(yīng)激應(yīng)激過度中樞神經(jīng)系統(tǒng)緊張，專注程度升高，維持良好情緒及認(rèn)知學(xué)習(xí)能力等焦慮、害怕、憤怒及抑郁等免疫系統(tǒng)免疫功能增強(qiáng)（吞噬細(xì)胞數(shù)目增多、活性增強(qiáng)等）免疫抑制功能紊亂心血管系統(tǒng)心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，血壓升高等心肌缺血、易誘發(fā)心律失常、猝死等消化系統(tǒng)食欲降低厭食癥應(yīng)激性潰瘍等血液系統(tǒng)WBC、Plt數(shù)目↑凝血因子濃度↑等貧血泌尿生殖系統(tǒng)尿少，尿比重↑,尿鈉濃度↓性功能減退、月經(jīng)紊亂、泌乳減少等系統(tǒng)應(yīng)激與疾病應(yīng)激性疾病(stressdisease)：

應(yīng)激在發(fā)病中起主要致病作用的疾病。應(yīng)激相關(guān)疾病(stressrelateddisease）

應(yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中僅作為條件或誘因，可加重或加速其發(fā)生發(fā)展的一些疾病。應(yīng)激性潰瘍?cè)l(fā)性高血壓支氣管哮喘抑郁癥一、應(yīng)激性潰瘍

指在遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、敗血癥和其他應(yīng)激情況下（包括嚴(yán)重心理應(yīng)激），機(jī)體出現(xiàn)的胃、十二指腸黏膜的急性病變主要表現(xiàn)：粘膜的糜爛、淺潰瘍、滲血等發(fā)病率：75%～100%2、發(fā)生機(jī)制

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（+）胃腸血管收縮血流↓、黏膜缺血上皮細(xì)胞能量不足，碳酸氫鹽和黏液合成↓黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接、黏膜屏障被破壞（1）粘膜缺血——

基本條件黏膜細(xì)胞損害胃腔內(nèi)H+反向彌散進(jìn)入黏膜↑H+不能及時(shí)中和或運(yùn)走H+在黏膜內(nèi)積聚，黏膜內(nèi)pH↓（2）H+反向彌散——

必要條件2、發(fā)生機(jī)制胃黏膜缺血應(yīng)激狀態(tài)下黏膜屏障被破壞胃黏膜血流量↓

糖皮質(zhì)激素的分泌↑2、發(fā)生機(jī)制（3）其他因素蛋白質(zhì)的分解＞合成胃、十二指腸上皮細(xì)胞更新減慢、再生能力↓

酸中毒—對(duì)H+緩沖能力↓

膽汁逆流（膽汁酸等）

胃腸缺血－再灌注損傷

富含黃嘌呤氧化酶→氧自由基↑其他因素(次要因素）粘膜缺血(基本條件)H+反向彌散(必要條件)

患者，男性，32歲，廚師，因接觸高溫油引發(fā)燒傷急診入院。體格檢查：意識(shí)不清，T36.3℃，P143次/分，R36次/分，血壓82/68mmHg?？诖桨l(fā)紺，四肢冰冷。全身燒傷面積達(dá)70%，多數(shù)為Ⅱ度燒傷。診斷：①特重度燒傷總面積55%，其中淺Ⅱ度18%，深Ⅱ度20%，Ⅲ度17%；②休克。經(jīng)過清創(chuàng)、補(bǔ)液等急診處理后，轉(zhuǎn)入燒傷科。案例4h后患者意識(shí)清楚，生命體征平穩(wěn)。2天后患者出現(xiàn)水樣腹瀉，柏油樣便3次，伴有腹脹。血常規(guī)：RBC2.81×1012/L，Hb71g/L，WBC11.8×109/L，N90%。糞便潛血實(shí)驗(yàn)（OB）:（++++）。電子內(nèi)窺鏡檢查：在胃底前后壁、十二指腸球部有多發(fā)性潰瘍出血灶，呈斑點(diǎn)狀，大小不等，表面有活動(dòng)性出血。即予止血、輸血等治療。

4天后患者面色轉(zhuǎn)紅潤，創(chuàng)面較干燥。查血常規(guī)：紅細(xì)胞、血細(xì)胞比容、血紅蛋白均接近正常。糞便OB（+）。傷后7天腹脹消失?；颊叻裾J(rèn)有任何胃部疾病的病史。燒傷性休克患者，應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的機(jī)制：

胃十二指腸粘膜缺血、胃腔H+反向彌散、乳酸酸中毒、GC的分泌增多、氧自由基大量生成等多種因素。二、應(yīng)激與心身疾病

心血管系統(tǒng)是應(yīng)激反應(yīng)的主要靶器官，尤其情緒心理應(yīng)激，常被認(rèn)為是心血管急性事件的一個(gè)“扳機(jī)”。

原發(fā)性高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心肌梗死與猝死心身疾病（psychosomaticdiseases）心理社會(huì)應(yīng)激引起的軀體功能障礙，稱之為心身疾病，或稱心理生理障礙。

高血壓糖皮質(zhì)激素分泌↑血壓主要機(jī)制：交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活：心輸出量↑、外周小血管收縮，外周阻力↑：血管平滑肌對(duì)CAs的敏感性↑醛固酮、抗利尿激素↑：鈉水潴留，血容量↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活：AngⅡ強(qiáng)烈縮血管

動(dòng)脈粥樣硬化主要機(jī)制：血壓升高血脂升高血糖升高：損傷血管內(nèi)膜，利于脂質(zhì)沉積，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生及膠原纖維的合成→管壁增厚、管腔狹窄。：脂肪分解加速，血脂↑（尤其是LDL）：動(dòng)脈壁山梨醇途徑代謝加快，管壁水腫、缺氧，損傷動(dòng)脈中層和內(nèi)膜三、應(yīng)激相關(guān)心理、精神障礙1、急性心因性反應(yīng)2、延遲性心因性反應(yīng)3、適應(yīng)障礙1、急性心因性反應(yīng)（acutepsychogenicreaction）指由于急劇而強(qiáng)烈的心理社會(huì)應(yīng)激原作用后，在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)所引起的功能性精神障礙。表現(xiàn)：①伴有情感遲鈍的精神運(yùn)動(dòng)性抑制如：不言不語、表情淡漠、呆若木雞②伴有恐懼的精神運(yùn)動(dòng)性興奮如：興奮、恐懼、緊張、叫喊、無目的地外跑、甚至痙攣發(fā)作持續(xù)時(shí)間較短，一般在數(shù)天或一周內(nèi)緩解【典型病例】

小小，女，15歲，一向懦弱膽小，依賴性強(qiáng)。在省城讀書，學(xué)習(xí)很刻苦，但成績不理想，壓力很大。父母都是商人，無暇輔導(dǎo)她的功課，決定把她送到鄉(xiāng)下當(dāng)教師的舅舅與舅媽那里讀書。

到鄉(xiāng)下后，小小感到很不適應(yīng)：聽不懂當(dāng)?shù)胤窖裕钤O(shè)施簡陋（洗澡、廁所等），使她感到非常拘謹(jǐn)。第6天，突然被一只大狗驚嚇，頓時(shí)面色蒼白，呆滯無語。當(dāng)晚緊張不安、徹夜未眠，出現(xiàn)幻覺、幻聽（如，“看到”燈泡里冒出一個(gè)人頭骷髏；“聽到”狗的狂吠聲，總覺得房間里有人）

第二天，不知飲食、不知梳洗，反復(fù)問同一個(gè)簡單的問題。并不停地向舅媽叩頭。舅舅只好把她送回省城。見到父母后，也毫無表示，只是哭叫:“我怕!”。經(jīng)反復(fù)勸慰，緊張情緒有所減輕，但變得敏感多疑，總認(rèn)為同學(xué)故意搗鬼、要害她、在背后說她的壞話。去醫(yī)院看病時(shí)，覺得醫(yī)師是偽裝的，對(duì)別人的交談感到迷惑不解、恐懼不安，不讓母親離開半步。

經(jīng)治療，癥狀消失，恢復(fù)正常。據(jù)小小說，轉(zhuǎn)學(xué)到鄉(xiāng)下后期望過高，受挫折后又不能回城，內(nèi)心矛盾加重，受到狗的驚嚇就一下子發(fā)病了。2、延遲性心因性反應(yīng)（delayedpsychogenicreaction）

又稱創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。指機(jī)體在受到嚴(yán)重而劇烈的精神打擊（如經(jīng)歷恐怖、兇殺場面、惡性交通事故、殘酷戰(zhàn)爭等）而引起的延遲出現(xiàn)或長期持續(xù)存在的精神障礙，一般在遭受打擊后數(shù)周至數(shù)月后發(fā)病。主要表現(xiàn)：

反復(fù)重現(xiàn)創(chuàng)傷性體驗(yàn)（做惡夢，觸景生情等）易出現(xiàn)驚恐反應(yīng)（如心慌、出汗、易驚醒、不敢看電視電影、不與人接觸等）大多數(shù)可恢復(fù)，少數(shù)呈慢性病程，可長達(dá)數(shù)年之久

患者，男性，36歲，外科醫(yī)生，因向妻子亂發(fā)火，很想打人而入院。自訴作為醫(yī)療救援志愿者在四川汶川大地震災(zāi)區(qū)工作近兩周后回廣州，隨后出現(xiàn)精神緊張，失眠，做惡夢，易驚醒，心慌，出汗，不敢看電視電影，不與周圍人接觸等。尤其嚴(yán)重的是易怒，向妻子亂發(fā)火，想打人、罵人，并出現(xiàn)了抑郁、焦慮、煩躁等反常行為。同時(shí)機(jī)體逐漸消瘦。案例2考慮：地震恐怖場面作為應(yīng)激原→創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙初步診斷：延遲性心因性反應(yīng)3．適應(yīng)障礙（adjustmentdisorders）

是指具有脆弱心理及人格缺陷的機(jī)體，由于長期存在心理應(yīng)激或困難處境，逐漸產(chǎn)生以抑郁、焦慮、煩燥等情感障礙為主，伴有社會(huì)適應(yīng)不良，學(xué)習(xí)及工作能力下降，與周圍接觸減少等表現(xiàn)的一類精神障礙。

該類障礙通常發(fā)生在應(yīng)激事件或環(huán)境變化發(fā)生的一個(gè)月內(nèi)，病情持續(xù)時(shí)間一般不超過6個(gè)月。應(yīng)激的處理原則1.排除應(yīng)激原2.恰當(dāng)?shù)男睦碇委?、護(hù)理3.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用（機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)低下的患者）4.綜合治療（及時(shí)診斷、治療應(yīng)激性損傷）多器官功能障礙綜合征multipleorgandysfunctionsyndrome（MODS）

多器官功能障礙綜合征multipleorgandysfunctionsyndrome（MODS）

MODS：嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)、休克和感染等過程中，在短時(shí)間內(nèi)同時(shí)或相繼出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的器官功能損傷，以致不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的綜合征。

MSOF（多系統(tǒng)器官衰竭）：指MODS發(fā)展到嚴(yán)重階段，體內(nèi)多系統(tǒng)器官功能嚴(yán)重受損以致衰竭的綜合征。MODS是危重患者死亡的重要原因之一肺衰和腎衰對(duì)死亡率的影響較大，死亡率隨衰竭器官的數(shù)量增加而增加。單個(gè)器官衰竭的死亡率為15%~30%2個(gè)器官衰竭的死亡率為45%~55%3個(gè)器官衰竭的死亡率為＞80%4個(gè)以上器官衰竭很少存活。

歷史概況年代來源命名

1973Tilney等序貫性系統(tǒng)衰竭1975Baue多發(fā)、進(jìn)行性或序貫性系統(tǒng)或器官衰竭

1976Eiseman等多器官衰竭（MOF）1976Border等多系統(tǒng)器官衰竭（MSOF）

1986Schieppati等多器官系統(tǒng)不全綜合征

1988Demling等創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭

1991ACCP/SCCM多器官功能障礙綜合征（MODS）

1995全國危重病學(xué)術(shù)會(huì)議多器官功能失常綜合征

MODS區(qū)別于其它器官衰竭的臨床特點(diǎn)

1.MODS患者發(fā)病前器官功能良好，發(fā)病中伴應(yīng)激、SIRS；

2.衰竭的器官往往不是原發(fā)因素直接損傷的器官；

3.從最初打擊到遠(yuǎn)隔器官功能障礙，常有幾天的間隔；

4.MODS的功能障礙與病理損害在程度上不一致，病理變化沒有特異性；

5.MODS病情發(fā)展迅速，一般抗休克、抗感染及支持治療難以奏效，死亡率高；

6.除非到終末期，MODS可以逆轉(zhuǎn)，一旦治愈，不留后遺，不會(huì)轉(zhuǎn)入慢性階段。全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）MODS的病因：1）嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)后2）低血容量休克3）膿毒癥及嚴(yán)重感染4）大量輸血輸液及藥物使用不當(dāng)5）診療失誤6）毒物和中毒1.單相速發(fā)型（原發(fā)性）：明確的損傷直接引起。創(chuàng)傷、休克MODS迅速2.雙相遲發(fā)型（繼發(fā)性）：

并非損傷直接引起，主要是機(jī)體異常反應(yīng)的結(jié)果。創(chuàng)傷、休克緩解期SIRSCARSMSOFMODS的發(fā)病經(jīng)過原發(fā)性繼發(fā)性

MODS原發(fā)損傷膿毒癥SIRSCARSMOF死亡康復(fù)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（CARS）sepsis原發(fā)性繼發(fā)性

MODS原發(fā)損傷膿毒癥SIRSCARSMOF死亡康復(fù)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（CARS）MODS的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前一般認(rèn)為，其發(fā)病可能與多個(gè)環(huán)節(jié)的障礙有關(guān)。（一）全身性炎癥反應(yīng)失控1.全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）

感染或非感染病因（創(chuàng)傷等）作用于機(jī)體，引起各種炎癥介質(zhì)過量釋放和炎癥細(xì)胞過量激活，產(chǎn)生一系列全身性瀑布式過度炎癥反應(yīng)的綜合征。TNFa啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)ComplexIIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivationof

NFBMAPKNucleusPNFBCREBAP-1促進(jìn)炎癥介質(zhì)的生成IntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2=Ca++dependentcytosollicphospholipaseA2cPLA2Activationof花生四烯酸PhosphatidylcholincPLA2前列腺素類白三烯類二十烷類敏感的受體Oxygenradical-containinglipidsandreactiveoxygenspecies(ROS)破壞線粒體膜TNFaTNFa參與組織細(xì)胞損傷bands頑固性低血壓SIRS的病因細(xì)菌其他真菌寄生蟲病毒其他胰腺炎外傷燒傷感染敗血癥SIRS

感染性因素非感染性因素⑵臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)：1991年ACCP/SCCM(美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和急救醫(yī)學(xué)會(huì))討論會(huì)上提出①T＞380C或T＜360C