抗菌藥物合理應用臨床問題(新修)

抗生素合理應用的

若干臨床問題復旦大學附屬中山醫(yī)院何禮賢提綱如何正確實施經(jīng)驗性抗生素治療？何時需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應對MDR如何評價和定位碳青霉烯類抗生素？什么是經(jīng)驗性治（empirictherapy）某類（種）感染病原譜及其流行病學分布規(guī)律臨床病情嚴重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能）???抗生素知識當?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學證據(jù)根據(jù)下列資料綜合分析而擬定的治療，決非個人經(jīng)驗膿毒癥低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%膿毒癥低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:6h黃金時間

CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisktime如何實施經(jīng)驗性治療？兩個評估：1.病原體及其耐藥性（流行病學、相關危險因素）2.病情嚴重程度兩個參考1.指南2.所在醫(yī)院、地方的資料提綱如何正確實施經(jīng)驗性抗生素治療？何時需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應對MDR如何評價和定位碳青霉烯類抗生素？聯(lián)合抗生素治療的適應癥

協(xié)同、相加作用

防止耐藥性的產(chǎn)生(?)

多種細菌感染

嚴重感染癥的經(jīng)驗性療法聯(lián)合抗生素治療可能的弊端

增加耐藥性

增加毒性

拮抗作用

增加花費

聯(lián)合與單藥治療的隨機試驗◆參加中心:美、加28個ICU.病例數(shù)：740例疑診VAP患者.◆方法:美羅培南1.0q8h+環(huán)丙0.4q12hVs美羅培南1.0q8h◆

結果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74

住ICU時間住院總時間臨床和細菌學反應率NS

細菌耐藥率艱難梭菌出現(xiàn)率

◆亞組分析(銅綠,不動,MDR-GNB)

細菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05

臨床有效率NS

◆

結論:

1.低危、難治性GNB:單藥與聯(lián)合治療結果相似;2.高危、難治性GNB:聯(lián)合治療可以獲得較好細菌學和臨床療效.

WeisteinRA.2008ICAAC/IDSA聯(lián)合治療推薦意見敏感菌感染：單藥耐藥菌感染：單藥或聯(lián)合MRSA：大多單藥ESBL：單藥（碳青霉烯類）XDR：聯(lián)合NF-GNB：聯(lián)合CAP：爭議（同時覆蓋支原體/衣原

體？）HAP/VAP：聯(lián)合（早發(fā)可以單藥）AMG:toxicitybydaysoftherapy提綱如何正確實施經(jīng)驗性抗生素治療？何時需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應對MDR如何評價和定位碳青霉烯類抗生素？膿毒癥改變PK和PD體外循環(huán)急性腎衰竭者，藥物清除率改變，分布容積增加血漿藥物濃度如果藥物劑量不隨之改變–非最佳的治療方案!非最佳的臨床結局毛細血管滲漏和/或蛋白結合力改變膿毒癥心輸出量增加清除率增加表觀分布容積增加低血漿藥物濃度器官功能正常表觀分布容積不變正常的血漿濃度終末期器官功能障礙（如腎臟、肝臟）清除率降低高血漿藥物濃度提綱如何正確實施經(jīng)驗性抗生素治療？何時需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應對MDR如何評價和定位碳青霉烯類抗生素？CAPwithLevofloxacinTreatmentClinicalandMicrobiologicResults**Patientsevaluableat7-to14-dayposttherapyvisit?Clinicalsuccessincludescured+improvedPatients(%)92.4n=19891.1n=19293.2n=10392.4n=92DunbarLM,,RGWunderink,MPHabibetalClinInfectDis.2003;37:752-760..MicrobiologicEradicationClinicalSuccess?10090080701020SymptomResolutionat3DaysClinicallyEvaluablePopulationsTennenbergAM,etal.Presentedat99thAmericanThoracicSocietyInternationalConference,

May16-21,2003,Seattle,Washington.Abstract2452. Characteristic750mg(198)500mg(192)Fever(symptoms)Fever(measured)PurulentsputumDyspnea67.4%49%41%35%54.6%36%31%28%P=.006P=.027P=.059P=.132●輕中度CAP相同藥物和相同劑量方案不同療程的RCT研究：

*5項（其中1項為雙盲研究），共913例（52~510）;*藥物和療程設計分別是：頭孢呋辛7dVs10d、頭孢曲松5dVs10d、泰利霉素5dVs7d、阿莫西林3d（靜脈給藥）Vs8d（靜脈3d+口服5d）和吉米沙星5dVs7d;*結果：短程治療與長程治療在臨床治愈率、細菌清除率、

復發(fā)率、不良反應發(fā)生率和病死率等指標上均無差異?！褫p、中度CAP不同藥物、不同療程的RCT研究：

*主要是阿奇霉素短程治療（3d、5d和高劑量2克單劑治療）與其他大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素）10d（有1項為8d）和左氧氟沙星（7d）的比較，計有7項；另吉米沙星7dVs阿莫西林/克拉維酸10d和泰利霉素5或7d對克拉霉素10d各1項，合計9項共2361例。*結果：確認短程治療與長程治療一樣有效。PinzoneMR,eScientificWorldJournal,2014,./10.1155/2014/759138DimopoulosG。Drugs2008,68:1841–1854.LiJZ,AmerJMed2007,120:783–790.歐洲多中心隨機研究(N=401)VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似；病死率18.8％Vs17.2％；復發(fā)率28.9％Vs26.0％。但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。JAMA2003;290:2588療程和累積存活率01020304050600.00.81.015-day8-day存活概率

復發(fā)患MDR菌的出現(xiàn)支氣管鏡檢查后天數(shù)42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038需要參考

病原體:如MRSA、非發(fā)酵菌療程2-3周病情嚴重程度和病程（急、慢性）宿主免疫狀態(tài)感染部位：心內(nèi)膜炎、骨髓炎需要數(shù)月為避免耐藥，應盡可能縮短療程

抗菌治療的療程Don’toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates

Superinfectionresistance 14 38 0.017MRSA 5 14 Candidaspp.8 14Pseudomonasaeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Longcourse(Control)(%)p-valueSinghetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505–511

Overtreatmentwithantibiotics-higherratesofantibioticresistanceandsuperinfectionsMRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusAntibiotictherapy提綱如何正確實施經(jīng)驗性抗生素治療？何時需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應對MDR如何評價和定位碳青霉烯類抗生素？產(chǎn)ESBL腸桿菌是院內(nèi)感染的主要耐藥菌G-菌是導致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動桿菌屬及銅綠假單胞菌數(shù)據(jù)來自2010年CHINET耐藥監(jiān)測結果我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌**在G-菌中的檢出率朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329Extended-spectrumβ-lactamasesinGramNegativeBacteria

需要關注：a)misuseofcarbapenemsinuncomplicatedcaseswillresultincarbapenemresistance.b)uncomplicatedinfectionslikenon-bacteremicurinarytractinfectionscanbemanagedwithavarietyofantibiotics,dependingontheirsusceptibility.c)amongthesecarbapenemsarethedrugsofchoiceforseriousinfectionswithESBLproducers.Imipenemandmeropenemarepreferredinnosocomialinfections,whileetrapenamispreferredincommunity-acquiredinfections.RawatD，JGlobInfectDis.2010；2(3):263–274.國家抗微生物治療指南:ESBLs

菌種首選次選備注產(chǎn)ESBLs腸哌拉西林/他唑巴坦，頭孢美唑，亞胺培南/西司他桿菌科細菌頭孢哌酮/舒巴坦,頭孢米諾，汀、美羅培南、厄他培南頭孢西丁帕尼培南/倍他隆治療有效；體外敏感的環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟臨床可能有效。人民衛(wèi)生出版社，1912年12月。P.63MDR-GNB抗菌治療

菌株株首選備選說明鮑曼不動桿菌多粘菌素+亞胺/美羅培南多粘菌素+利福平米諾環(huán)素銅綠假單胞菌多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素霧化吸入嗜麥芽..單胞菌TMP-SMZ替卡西林-克拉維酸產(chǎn)ESBL腸桿菌碳青霉烯可用高劑量頭孢吡圬尿路感染：磷民俗、呋喃妥因

產(chǎn)碳青霉烯霉多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素+利福平GNB熱?。?3rd-ed）2013產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療

碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥)患者14天死亡率最低PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯類氟喹諾酮類頭孢菌素類內(nèi)酰胺/

內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)XDR-GNB感染的治療

2013年CHINET:XDR-GNB分離率（%）年份銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯桿菌20020091.717.01.820101.721.03.820111.821.22.320121.517.64.220132.014.62.3中國抗感染與化療雜志2014,14（5）：365-374兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎的聯(lián)合：

（頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦）+替加環(huán)素

（頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦）+多西環(huán)素

舒巴坦+碳青霉烯類替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合：

替加環(huán)素+（頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦）

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類

多粘菌素+替加環(huán)素

頭孢哌酮/舒巴坦+

替加環(huán)素+碳青霉烯類

頭孢哌酮/舒巴坦+

多西環(huán)素+碳青霉烯類

亞胺培南+利福平+

（多粘菌素或妥布霉素）XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦

（XDR-GNB感染診治與防控專家共識2014）XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦（XDR-GNB感染診治與防控專家共識.2014）兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多粘菌素為基礎的聯(lián)合：

多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類

多粘菌素+環(huán)丙沙星

多粘菌素+磷霉素抗PAβ內(nèi)酰胺類為基礎的聯(lián)合：

抗PAβ內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類

抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星

抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎的聯(lián)合：

環(huán)丙沙星+抗PAβ內(nèi)酰胺類

環(huán)丙沙星+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)合：

頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦

頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素多粘菌素靜滴+碳青霉烯類+多粘菌素霧化吸入

對于以下情況，應該考慮使用碳青霉烯類晚發(fā)HAP疑有多藥耐藥菌感染，包括產(chǎn)ESBL和AmpC菌近期曾經(jīng)住院治療居住在療養(yǎng)院近期使用過抗生素具有感染多藥耐藥菌的危險因素以往抗生素治療失敗碳青霉烯類治療的適用情況MarinHKollef.AppropriateEmpiricAntimicrobialTherapyofNosocomialPneumonia:TheRoleoftheCarbapenems.RespiratoryCare,2004,49(12):1530-1541１．預后預測因素２．肺炎重癥度因素輕癥組（A組）中度組（B組）重癥組（C組）CTRXSBT/ABPCPAPM/BPTAZ/PIPCIPM/CSMEPMCFPM±CLDMCAZ＋CLDM或CPFX＋SBT/ABPC替代藥物：CTX替代藥物：BIPM、DRPM替代藥物：CPR、CZOP替代藥物：AZT、SBT/CPZ、PZFX、CLDM??????B組＋AMK＋CPFX替代藥物：PZFX、GM、TOB、ISP不符合符合3項2項日本指南：HAP嚴重程度分類（組）及抗菌藥物選擇①I（免疫缺陷）：惡性腫瘤或免疫功能低下②R（呼吸功能）：為保持SpO2＞90％，應使FiO2＞35％。③O（意識狀態(tài)）：意識水平的下降④A（年齡）：男性大于70歲，女性大于75歲⑤D（脫水）：少尿或脫水①CRP≧20mg/dL②胸部X線陰影部分超過一側肺的2/3懷疑與綠膿菌相關時，歸于B組3.特殊狀態(tài)①免疫抑制②機械通氣③吸入Respirol.2009；14（ssuppl2):s1-s71亞洲共識：HAP分類及病原特點

...45...肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA或MRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸埃希菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌住院時間（天）IDSA/ATSHAP治療指南MRSA革蘭陰性腸桿菌，如肺炎克雷伯菌