2022藥物性肝病的分類、診斷和治療

2022藥物性肝病的分類、診斷和治療（全文）藥物性肝病又稱藥物性肝損傷（DILI）,是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑以及傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。引起DILI的常見藥物包括：非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和膳食補充劑等。本文總結(jié)了DILI的分類、診斷和治療方法，以期為臨床醫(yī)生提供參考。1.基于病程DILI基于病程可分為急性和慢性兩種。急性DILI：病程小于6個月。DILI發(fā)生6個月內(nèi)，肝功能恢復(fù)正常，無明顯影像學(xué)和組織學(xué)肝功能損傷證據(jù)。慢性DILI：DILI發(fā)生6個月后，血清肝功能［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）及總膽紅素（TBil）］仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。2.基于受損靶細(xì)胞類型DILI基于受損靶細(xì)胞類型可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型四種。肝細(xì)胞損傷型：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT》3倍正常值上限（ULN）,且R值>5R值=血清（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實O測值/ALPULN）。組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。膽汁淤積型：主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，ALP》2倍ULN且R值<2。組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積。混合型：臨床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，ALT》3倍ULN,ALP》2倍ULN且2<R值<5。肝血管損傷型：此型相對少見，發(fā)病機制尚不清楚。臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病、紫瘢性肝病、布加綜合征、肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞等。診斷DILI診斷是排除性診斷，主要根據(jù)用藥史、停用藥物后的恢復(fù)情況、再用藥時的反應(yīng)、實驗室有肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)和除外其他肝損傷的病因確定診斷。RUCAM量表可用于評估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，指導(dǎo)對疑似DILI患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀評估。該量表對藥物與DILI的因果綜合性評估，包括7大要素，即發(fā)病時間、生化指標(biāo)變化特點、危險因素（飲酒、妊娠情況和年齡）、聯(lián)合用藥情況、除外其他肝損傷、藥物既往肝毒性史和再用藥反應(yīng)。RUCAM量表評分的分?jǐn)?shù)為-9?+14分，根據(jù)以上7種要素的綜合評分高低判斷DILI的可能性，分為5個等級：①極可能，評分＞8分；②很可能，評分6~8分；③可能，評分3?5分；④不太可能，評分廣2分；⑤可排除，評分＜0分。治療DILI的治療原則是停用和防止再使用導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)藥物，早期清除和排泄體內(nèi)的藥物，盡可能避免使用藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)相同、相似的藥物，其次對已有的肝損傷或肝衰竭的患者進(jìn)行對癥支持治療。1.停藥停藥是治療藥物性肝損害最重要的措施。臨床懷疑藥物導(dǎo)致肝臟損害，及時停藥，大部分患者可在停藥后自行緩解。藥物引起肝損害時，應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險，可換用其他類型藥物針對原發(fā)病治療。2.清除藥物對于誤服大量肝損傷性藥物，可以通過催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、灌腸等方法清除胃腸道殘留的藥物。對于已經(jīng)入血的藥物，可通過利尿、血液透析、血液灌注等方法加速體內(nèi)藥物的排泄。3.藥物治療應(yīng)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛］p中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用甘草酸制劑（如甘草酸二銨或甘草酸單銨半胱氨酸復(fù)合制劑），其他常用藥物包括精氨酸谷氨酸注射液和雙環(huán)醇；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸，但其減輕肝損傷嚴(yán)重程度的有效性尚未得到證實，有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。目前國內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療早期急性肝衰竭（ALF），但NAC對中重度DILI的療效有待進(jìn)一步研究。不建議NAC用于兒童非對乙酰氨基酚（APAP）所致藥物性ALF的治療，尤其是0-2歲的患兒。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。肝移植對于出現(xiàn)肝性腦病、嚴(yán)重凝血障礙的ALF/亞急性肝衰竭(SALF)及失代償肝硬化的患者，可以考慮肝移植。參考文獻(xiàn)：余文豪，劉汶.藥物性肝病研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2020,28(05):398-402.中華醫(yī)學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會雜志社，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，等.藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)[J].中華全科醫(yī)師雜志，2020,19(10):868-875