毒性作用機理

免疫毒理

免疫毒理學是毒理學與免疫學間的邊緣學科，也是毒理學的一個新分支。本學科主要是研究外源性化學物質(zhì)及物理因素對人和實驗動物的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響及影響機理。免疫應答是宿主的一個重要防護與調(diào)節(jié)機理。由于免疫系統(tǒng)受損，就能大大增加傳染病的發(fā)生率．因此會間接影響動物的生命。本來很多外源性化學物質(zhì)都是一些小分子的物質(zhì)，是半抗原，并不能引起免疫應答，但當器官損傷以后，它和損傷的組織成分相結合就可能產(chǎn)生抗原性，引起免疫病理性損傷。對免疫功能檢測有助于對外源性化學物質(zhì)所造成損害的臨床表現(xiàn)及病理過程有進一步的了解。免疫毒理學的研究還有助于我們了解毒物損害的生物學機理。免疫應答具有高度的選擇性和特異性，并且由多種免疫細胞和細胞因子參與完成?，F(xiàn)在已經(jīng)可以利用體外培養(yǎng)各種免疫細胞的方法，在培養(yǎng)液里加入各種外源性化學物質(zhì)，有助于了解這些外源性化學物質(zhì)作用的部位，并提供有關外源性化學物質(zhì)與生物效應之間作用性質(zhì)方面的資料。

免疫毒理外源性化學物質(zhì)對免疫系統(tǒng)作用的特點

1．反應靈敏很多外源性化學物質(zhì)對免疫系統(tǒng)的不良反應的劑量往往低于它們的毒性劑量。

2．反應的復雜性外源性化學物質(zhì)對免疫系統(tǒng)影響的復雜性，主要表現(xiàn)在免疫反應的雙重性和作用的選擇性。機體對某種化學物可出現(xiàn)免疫增強或免疫抑制兩種效應，它取決于劑量大小、接觸途徑及檢測時間。不同的外源性化學物質(zhì)作用于免疫反應的不同環(huán)節(jié)。

免疫毒理具有免疫毒性的外源性化學物質(zhì)

(1)抗腫瘤藥物。環(huán)磷酰胺、氮芥、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、放線菌素、多柔比星等；

(2)重金屬，有機金屬鋁、鎘、鎳、鉻、甲基汞、二氯二N-辛基錫、氯化二丁基錫、亞砷酸鈉、砷酸鈉和三氧化二砷等；

(3)農(nóng)藥，DDT、狄氏劑、西維因、蟲螨威、甲基對硫磷、代森錳、氯丹等；

(4)鹵代烴，多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯、三氯乙烯、氯仿、五氯酚、鄰苯基酚等；

(5)其它，如苯并芘、甲基膽蒽、已烯雌酚、苯等。引起自身免疫的外源性化學物質(zhì)有：乙酰唑胺、抗驚厥藥、氯噻唑、異煙肼、甲基多巴、普萘洛爾、利福平、水楊酸、氯乙烯等?！?/p>

引起過敏反應的外源性化學物質(zhì)有抗氧化劑、抗生素(新霉素、頭孢菌素、青霉素等)、氯胺T、二異氰酸酯、二氯酚、乙二胺、甲醛、金屬(Pt、Ni、Be、Hg)等。免疫毒理外源性化學物對免疫功能影響的表現(xiàn)1．使免疫功能受到抑制或產(chǎn)生免疫缺陷很多化學物質(zhì)可對免疫功能包括體液免疫和細胞免疫功能產(chǎn)生抑制作用。例如鉛能損傷體液免疫和細胞免疫。不是所有的化學物質(zhì)都引起免疫抑制。如許多金屬對免疫功能產(chǎn)生抑制作用，但是硒可以增強免疫反應。

2．改變宿主的防御機理，降低機體抵抗力機體在接觸外源性化學物質(zhì)后，可以改變其對細菌、病毒、寄生蟲及可移植腫瘤和自發(fā)腫瘤的抵抗力。一般來說，細胞介導免疫或體液免疫嚴重抑制可引起宿主對一些感染因子敏感性增加，抵抗力下降。免疫毒理3．產(chǎn)生變態(tài)反應機體受抗原刺激后，產(chǎn)生的異常的體液或細胞免疫反應導致生理功能紊亂或組織損傷，稱為變態(tài)反應?；瘜W物質(zhì)引起的過敏反應有以下幾個特點：①反應表現(xiàn)不同于該物質(zhì)的一般毒性反應，組織病變不同于該物質(zhì)的中毒性變化，而是變態(tài)反應性炎癥；②初次接觸某種化學物質(zhì)后，經(jīng)過1-2wk再次接觸同一物質(zhì)，反應即可出現(xiàn)③不完全遵循毒理學的劑量-反應的規(guī)律，很小的劑量進入體內(nèi)即可致敏，再接觸小劑量即可出現(xiàn)癥狀。依過敏反應出現(xiàn)的快慢，抗體是否存在，把變態(tài)反應分為以下4型：

(1)第1型速發(fā)型或反應類型。I型變態(tài)反應是IgE介導的變態(tài)反應。產(chǎn)生支氣管哮喘，皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等，作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。免疫毒理(2)第Ⅱ型細胞毒型或溶細胞型。Ⅱ型變態(tài)反應是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機體細胞(靶細胞)表面的抗原結合，通過活化補體、巨噬細胞吞噬或K細胞的抗體依賴細胞毒作用引起細胞的破壞死亡。靶細胞有紅細胞、粒細胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細胞、皮膚細胞、平滑肌細胞以及一些內(nèi)分泌細胞等.(3)第Ⅲ型免疫復合物型。Ⅲ型變態(tài)反應是由于抗原抗體復合物(免疫復合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應，炎癥反應涉及補體的活化和中性粒細胞的浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應較常見于感染、藥物治療等弓[起的免疫復合物病。如青霉素、磺胺引起的“血清病”。(4)第IV型遲發(fā)型或細胞免疫型。IV型變態(tài)反應是由免疫的TD或TK細胞與特異抗原的反應而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細胞再次與抗原相遇，引起細胞增殖，其中TD細胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細胞。由于細胞的增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應。

免疫毒理對免疫功能影響的機理化學物質(zhì)免疫系統(tǒng)直接作用免疫系統(tǒng)間接作用

作用細胞(1)營養(yǎng)障礙非特異免疫特異免疫(2)內(nèi)分泌紊亂巨噬細胞B細胞(3)組織損傷而成抗原T細胞為自身抗原

K細胞

NK細胞

免疫毒性作用免疫亢進免疫抑制

過敏性疾病自身免疫感染癌癥免疫毒理免疫毒理研究方法：

由于免疫系統(tǒng)的復雜性，參與免疫應答的器官不是單一的，參與免疫反應的細胞也是多種多樣的，因此想要確定一個外源性化學物質(zhì)對免疫功能的影響，決不是用一個實驗就能說明的，需要進行一組實驗。1979年美國國家環(huán)境科學院(NIEHS)提出了一個確定免疫功能變化的篩選方案。由于這個方案包括的內(nèi)容很廣，測試項目太多，因此他們又提出了一個最低的篩選方案。免疫毒理外源性化學物質(zhì)免疫毒性評價的基本檢測項目

項目檢測內(nèi)容病理毒性血液學指標一白細胞計數(shù)及分類臟器重量一體重、脾、胸腺、肝、腎、腦宿主抵抗力對植入同系基因腫瘤細胞的易感性LD10—20

遲發(fā)型皮膚過敏反應給予胸腺依賴抗原后的放射測定淋巴細胞功能有絲分裂原(PHA、ConA、LPS)刺激成淋巴細胞化的作用體液免疫免疫球蛋白定量(IgG、IgM、IgA)

對羊紅細胞(SRBC)的抗體空斑反應免疫毒理免疫毒理研究方法臟器重量、細胞學、組織病理學和免疫化學檢查體液免疫功能細胞免疫功能淋巴細胞增值反應巨噬細胞功能宿主抵抗力免疫毒理1.臟器重量、細胞學、組織病理學和免疫化學檢查試驗動物接觸外源性化學物質(zhì)后，對免疫系統(tǒng)的毒性表現(xiàn)為淋巴器官重量或組織學的變化，淋巴組織和骨髓的細胞在質(zhì)和量上的變化，外周血白細胞數(shù)目的改變，因此在任何免疫毒性的評價中檢測胸腺、脾臟、淋巴結的重量是很重要的。對淋巴氣管和骨髓學的檢查也是很有力的手段。淋巴器官的常規(guī)組織病理學檢查在評價外源性化學物質(zhì)的免疫毒性是十分有用的，因為脾臟和淋巴結的結構可以分為依賴胸腺區(qū)和不依賴胸腺區(qū)，通過組織病理學檢查就能獲得外源性化學物質(zhì)對T、B淋巴細胞影響。免疫毒理體液免疫功能評價化學物質(zhì)對體液免疫功能的影響的方法：a.抗體滴度測定（免疫擴散、補體結合、血清中和、血凝、被動血凝、放射免疫分析、酶免疫吸附分析等）b.抗體形成細胞（PFC）c.B細胞受體（Fc及補體受體）免疫毒理

瓊脂單向擴散法測定血清免疫球蛋白的含量，是一種不很敏感的但卻很常用的方法，在使用免疫板前只需用標準血清繪制出一條標準曲線，根據(jù)標準曲線查出血清中的Ig的含量，該方法只適用于測定血清中IgG、IgA、IgM的含量。免疫毒理目前測定血清抗體的滴度有兩種比較靈敏的方法：

1.放射免疫分析（RadioImmunoassay,RIA）

2.酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）

ELISA法可測定抗原、半抗原或抗體，該方法靈敏高、重復性好，適合于大規(guī)模的篩選。免疫毒理

PFC（PlagueFormingCell）,又稱溶血空斑試驗或空斑形成細胞試驗，是檢測外源性化學物質(zhì)引起的體液免疫功能的改變的靈敏的最常用的方法。

PFC檢查方法的原理是在體外創(chuàng)造一種條件，將抗原免疫鼠脾制成脾細胞懸液，在半固體凝膠介質(zhì)種與羊紅細胞（SRBC）混合，在平皿或玻片上制成薄層，37°C孵育1.5～2小時后加入補體，由于靠近分泌特異性抗體（淋巴細胞）的靶細胞周圍的SRBC被抗體致敏，因而激活了補體，形成溶血空斑，一個空斑代表一個抗體形成細胞。免疫毒理細胞免疫功能細胞免疫功能主要是由T細胞完成，細胞免疫擔負著遲發(fā)型變態(tài)反應、移植排斥、腫瘤免疫等。測定細胞免疫功能的方法主要有：整體法（遲發(fā)型變態(tài)反應、移植物抗宿主反應和皮膚移植排斥反應等）和體外法（淋巴細胞增值、T細胞細胞毒性及淋巴因子的產(chǎn)生）。該方法的原理：當致敏的T細胞再次接觸相應的抗原后，就能引起局部的致敏淋巴小釋放出多種淋巴因子，導致發(fā)生以單核細胞浸潤為主的炎癥，表現(xiàn)為皮膚的紅腫硬結，這種反應一般在抗原注射后24～48小時出現(xiàn)。免疫毒理

對人測遲發(fā)型變態(tài)反應可采用皮試法，該方法種所用的抗原有特異型病原微生物性抗原，也稱回憶抗原，如結核菌素（OT）等，還有非特異性抗原，如二硝基氯苯及PHA等。該方法是用硬結的縱橫直徑平均值判斷結果。對試驗動物的遲發(fā)型變態(tài)反應，可以用各種放射免疫分析法定量測定，該方法比皮試法靈敏。常用的抗原有KLH、PPD、BSA、BGG、SRBC等，對小鼠一般用KLH，大鼠用PPD。鑰孔戚血藍素(Keyholelimpethemocyanin,KLH）載體牛γ球蛋白（BGG）

免疫毒理淋巴細胞增殖反應淋巴細胞增殖試驗是一個比較簡單、重復性好，用來測定T細胞和B細胞功能活性的方法。

1960年Nowell發(fā)現(xiàn)，植物血凝素（PHA）和淋巴細胞在一起體外培養(yǎng)，數(shù)日后可看到明顯肥大型母細胞，出現(xiàn)分裂旺盛，就是淋巴細胞轉化試驗。免疫毒理淋巴細胞增值試驗常用的培養(yǎng)液有199、RPMI-1640.

刺激淋巴轉化因子有特異和非特異兩種。非特異的刺激物有植物提取物、細菌產(chǎn)物、抗體、各種化學物質(zhì)等。常用的有植物血凝素、刀豆蛋白（ConA），主要刺激T細胞；美洲商路（PWM）、脂多糖（LPS）,主要刺激B細胞。免疫毒理淋巴細胞增殖試驗檢測方法包括形態(tài)學方法和同位素方法。形態(tài)學方法比較簡單，不需要特殊儀器，可在光學顯微鏡下觀察，因為判斷母細胞是按照形態(tài)學標準，該方法客觀性較差。液體閃爍測定法能客觀反映淋巴細胞轉化情況，但需要有同位素標記的胸腺嘧啶核苷和測3H的液閃儀。免疫毒理巨噬細胞功能巨噬細胞在免疫反應中起很重要的作用:a.有非特異吞噬功能b.細胞免疫和體液免疫，巨噬細胞的功能c.吞噬作用、胞內(nèi)殺傷d.抗原攝取和處理e.產(chǎn)生干擾素及對感染細胞或惡變細胞的融解作用。測定方法：體內(nèi)對顆粒狀異物清楚率、體外對顆粒的吞噬作用、胞內(nèi)殺滅細菌的能力、對腫瘤細胞生長抑制的能力及某些酶的測定來評價。免疫毒理巨噬細胞功能測定方法：

a.體內(nèi)對顆粒狀異物清楚率

b.體外對顆粒的吞噬作用

c.胞內(nèi)殺滅細菌的能力

d.對腫瘤細胞生長抑制的能力

e.某些酶的測定來評價。免疫毒理宿主抵抗力機體接觸化學物質(zhì)后，可改變其對細菌、病毒、寄生蟲及可移植腫瘤和自發(fā)腫瘤的抵抗力。一般來說，B細胞缺損的機體對細菌敏感性升高，T細胞缺損的機體對病毒。寄生蟲、腫瘤敏感性升高。檢測宿主抵抗力是在整體動物身上進行的試驗，可將體內(nèi)外各項免疫功能測定結果之間以及它們與整體間相互聯(lián)系作全面的解釋。檢測試驗主要有

a.對病原體的抵抗試驗

b.腫瘤細胞攻擊試驗免疫毒理對病原體的抵抗試驗本試驗是用嚙齒類動物做感染動物，由他們對傳染原抵抗力不同來判定化學物質(zhì)的免疫毒性。試驗中選用傳染原是需考慮的因素：

a.對人類或其他動物的危險性

b.動物是否易感

c.產(chǎn)生的病變是否有重復性

d.機體防御機理中是否需要B、T細胞及巨噬細胞參與

e.感染過程中是否有易于觀察和判斷的指標

f.動物感染的途徑和感染后發(fā)病機理應與人類疾病相似

g.傳染原的接種量不易過多，以免壓抑宿主的免疫系統(tǒng)。免疫毒理常用的宿主抵抗力檢測表病原體檢測終點防御機理李斯特菌在攻擊后14天的死亡率平均存活時間CMI、巨噬細胞鏈球菌平均存活時間AMI、中性粒細胞非特異型免疫流感病毒平均存活時間AMI、干擾素單純皰疹性病毒I型和II型在攻擊后14天的死亡率平均存活時間CMI旋毛蟲在感染后14天檢測對幼蟲的驅(qū)除CMI、AMI免疫毒理對病原體的抵抗試驗1.病毒易感性測定2.細菌易感性測定3.對寄生蟲抵抗力的測定免疫毒理對病原體的抵抗試驗病毒易感性測定：動物對病毒感染抵抗粒的改變是評定化學物質(zhì)是否有免疫毒性最適合的方法，因為病毒感染可能是人類最常見的病因之一。病毒感染的結果取決于這種病毒的毒力、靶器官的易感性和宿主的免疫功能。最常用的病毒有腦心肌炎病毒（EMC）、單存皰疹性病毒（HSV）和流感A型病毒（FLU）等。免疫毒理對病原體的抵抗力試驗2.細菌易感型測定：常用的細菌有李斯特細菌和綠膿桿菌。細菌在胰蛋白酶肉湯內(nèi)37°C培養(yǎng)過夜后，在分光光度計上比濁定量（540nm），然后從標準曲線查知細菌數(shù)，給正常對照組和試驗組分別靜脈注射一定量的細菌后，逐日觀察發(fā)病和死亡情況，共觀察14天。免疫毒理對病原體的抵抗試驗3.對寄生蟲的抵抗力的測定：通常采用兩種寄生蟲即毛線蟲和月原蟲。人體和小鼠通過抗體和淋巴細胞的協(xié)同作用抵御毛線蟲感染，無胸腺小鼠對毛線蟲的驅(qū)除能力低弱。免疫毒理腫瘤細胞攻擊試驗本試驗是應用純系小鼠觀察機體對同系基因的腫瘤細胞的抵抗力，攻擊所用的腫瘤量是使10～20％正常動物發(fā)生腫瘤（TD10-20）,觀察指標有腫瘤發(fā)生率、死亡率、發(fā)生腫瘤的平均潛伏期、腫瘤大小、結節(jié)數(shù)目以及平均死亡時間等。眼睛毒理毒性作用部位和類型1.角膜角膜比較嬌嫩，易受外源性化學物質(zhì)的毒性作用如酸堿易損害角膜、有機溶劑如丙酮、己烷和甲苯會溶解脂肪損害角膜上皮細胞、汽車廢氣的光化學反應物質(zhì)刺激角膜感覺神經(jīng)末梢致流淚；而且有許多化學物質(zhì)在非局部接觸時也能影響角膜，如阿的平、氯喹和氯丙嗪，可經(jīng)過眼淚或通過血水屏障影響角膜，但僅在大劑量下影響人類。眼睛毒理2.虹膜、房水和睫狀體：虹膜與角膜相鄰，易受物理性外傷和化學性刺激作用，刺激作用包括血清蛋白、纖維素和白細胞從血管漏出，隨后可發(fā)生的成纖維細胞的轉化。虹膜由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配，因此，有擬交感神經(jīng)或抗副交感神經(jīng)作用的化學物質(zhì)使瞳孔擴大，而有擬副交感神經(jīng)和抗交感神經(jīng)的化學物質(zhì)能使瞳孔縮小，另外，如嗎啡和全身麻醉劑等化學物質(zhì)能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)而改變瞳孔大小。房水是由睫狀體上皮分泌，進入后房，經(jīng)過瞳孔流入前房，而頸前房角的施累姆氏管流出。虹膜炎能妨礙施累姆氏管中的房水通暢而增高眼內(nèi)壓，由此引起青光眼。阿托品和其他散瞳藥由于阻斷引流而加重青光眼。睫狀體內(nèi)的睫狀肌的收縮可使睫狀帶松弛，然后使晶體囊變的更成球形，該肌肉由副交感神經(jīng)支配，因此，膽堿脂酶抑制劑和抗副交感神經(jīng)藥如阿托品能使晶體固定在不同的調(diào)節(jié)狀況。眼睛毒理3.晶體已知許多化學物質(zhì)可以改變晶體的透明度而導致白內(nèi)障，如2,4-二硝基酚、皮質(zhì)類固醇、白消安、曲帕拉醇、和鉈等，這些化學物質(zhì)可以在動物也可在人類出現(xiàn)致白內(nèi)障的作用，如在家兔、大鼠和幼禽中；某些化學物質(zhì)（如腎上腺皮質(zhì)酮、抗膽堿脂酶藥物）局部感染也可致白內(nèi)障；另外，糖尿病人更容易患白內(nèi)障，用四氧嘧啶或鏈脲菌素所致患糖尿病的大鼠和家兔也可發(fā)生白內(nèi)障；喂飼大量半乳糖的大鼠也可發(fā)生白內(nèi)障，該現(xiàn)象與半乳糖血癥患兒中所見的白內(nèi)障相同；還有某些營養(yǎng)素缺乏可引起白內(nèi)障如色氨酸、蛋白質(zhì)、維生素E、核黃素以及葉酸等。眼睛毒理

引起白內(nèi)障的機理還未完全清楚，可能與化學物質(zhì)的毒性不同而不同，如類固醇性白內(nèi)障可通過抑制晶體的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生的白消安二甲磺酸丁可通過干擾晶體上皮細胞的有絲分裂而起作用的；三苯乙醇可干擾鈉泵，而導致晶體鈉離子和水的增加。另外，某些化學物質(zhì)可引起短暫的晶體混濁，如在幼年豬、兔、狗中，某些鎮(zhèn)靜藥、利尿劑和二異苯酚染毒后，可出現(xiàn)短暫性的晶體混濁，此外，二甲亞砜和對氯苯基丙氨酸可引起晶體屈光度的改變。眼睛毒理4.視網(wǎng)膜某些多環(huán)化合物如氯喹、羥基氯喹和硫利達嗪能引起人和動物視網(wǎng)膜病，可影響視敏度、暗適應及視網(wǎng)膜色素圖式，氧過多和碘酸鹽也可引起視網(wǎng)膜變化。引起視網(wǎng)膜病變的機理：色素上皮的蛋白質(zhì)代謝抑制被認為是氯喹和羥基氯喹的原發(fā)性毒性，這些物質(zhì)對黑素有強烈的親和力；視網(wǎng)膜的氧供給增多，可由營養(yǎng)物質(zhì)供給減少所致，后一種作用可能是過氧化所致的視網(wǎng)膜變化的原因。碘酸鹽明顯的影響色素上皮，它的紊亂可導致桿狀細胞層蛻變。眼睛毒理5.視神經(jīng)某些毒物主要侵犯中央視覺，最突出的例子是甲醇，其他物質(zhì)有二硫化碳、雙硫侖、乙丁氨丁醇和鉈；另一方面，氯喹、五價砷和一氧化碳可致視野縮小，是由于損害了與周邊視覺有關的結構。硝基苯既可侵犯中英視覺，又可侵犯周邊視覺。引起視神經(jīng)病變的機理還不十分清楚，可能通過抑制DNA，后者又抑制RNA轉錄和蛋白質(zhì)合成而發(fā)生作用，五價砷似乎作用于神經(jīng)節(jié)細胞的神經(jīng)元。眼睛毒理眼毒理研究方法

a.肉眼檢查：眼刺激試驗被廣發(fā)用來評價化學物質(zhì)的眼刺激性。

b.儀器檢查：用檢眼鏡檢查各部位的病變情況，觀察有無水腫、充血或蒼白、視神經(jīng)乳頭萎縮、血管著色情況以及玻璃體、晶體、房水、虹膜和角膜有無變化；用視野計檢測視野的變化；另外，用眼電描計法和視覺誘發(fā)反應檢查視敏度和色覺力。

c.組織學和生化檢查：鏡檢通?？擅鞔_毒物的作用部位，電鏡檢查可查明超微結構的變化，而生化研究能揭示毒性作用機理。藥物對耳的毒性作用

耳部毒性反應主要可分為耳蝸反應和前庭反應兩種。耳蝸反應影響聽覺，主要表現(xiàn)為耳鳴、耳聾；前庭反應影響前庭器官的平衡功能，主要表現(xiàn)為眩暈、站立和行走不穩(wěn)等癥狀。毒性反應的發(fā)生首先取決于所用藥物的毒性和劑量，同時還與個人的體質(zhì)及代謝、排泄等功能有關。藥物對耳的毒性作用常見的耳毒性藥物及作用特點1.奎寧和氯喹病人口服奎寧后，有時在短時間內(nèi)就可有自覺的聽覺癥狀出現(xiàn)，并能用音叉檢查出來。有人認為它主要作用于螺旋神經(jīng)節(jié)細胞所致?？鼘幰部梢酝ㄟ^胎盤使胎兒耳聾，對孕婦用藥應加以小心。氯喹化學結構極似奎寧，在妊娠早期，氯喹可在服藥后由血液通過胎盤，代入胎兒體內(nèi)，妨礙聽泡發(fā)育，造成畸形，成為神經(jīng)性耳聾。成年人服中等計量氯喹后也可發(fā)生耳毒癥。Maty等在豚鼠實驗中證實氯喹可破壞耳蝸的末梢器官。故氯喹引起的損傷主要在柯替氏器。藥物對耳的毒性作用2.水楊酸鹽水楊酸鹽類衍生物中，以水楊酸鹽的耳毒性反應比較突出。在治療關節(jié)炎、風濕熱等疾病時，用大劑量的阿司匹林，可以引起耳鳴、聽力下降等眩暈癥狀。水楊酸鹽引起耳毒性反應的特點是聽力可以完全恢復。聽力損失和血漿內(nèi)水楊酸鹽的含量有關。Myers用猴做實驗，發(fā)現(xiàn)在停藥后，血漿水楊酸鹽的濃度下降，聽力也即恢復。并用光學或電子顯微鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)耳蝸內(nèi)有形態(tài)學的改變，故認為這是耳蝸內(nèi)生化或酶的活力改變所致。藥物對耳的毒性作用3.氨基糖苷類抗生素。真正引起醫(yī)務人員對藥物耳毒性的重視，是在鏈霉素治療結核病之后。引起耳毒性作用的氨基糖苷類抗生素包括以下4類：第一類有鏈霉素和雙氫鏈霉素；第二類有卡那霉素、阿米卡星和妥布霉素；第三類包括慶大霉素、西索米星以及尼蒂霉素；第四類包括新霉素、巴龍梅素、利維霉素及核糖霉素。許多患者由于應用了各種氨基糖苷類抗生素，而出現(xiàn)聽力下降和平衡功能紊亂。各種氨基糖苷類抗生素的耳毒性不同，而且已在各種試驗動物中多次復制，特別是豚鼠最常用于耳毒性作用的