對抗治療的新靶點新思路

對抗治療的新靶點新思路第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

肺功能改變的自然進程不吸煙者吸煙者第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日遺傳因素影響肺功能的下降A(chǔ)mJRespirCritCareMed.2001;

163:61-68第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細胞肺泡巨噬細胞上皮細胞

纖維化(阻塞性細支氣管炎)成纖維細胞單核細胞中性粒細胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD病理生理機制老化遺傳第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細胞肺泡巨噬細胞上皮細胞

纖維化(阻塞性細支氣管炎)成纖維細胞單核細胞中性粒細胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD現(xiàn)有藥物的治療靶點氧療戒煙（NRT、Varenicline）祛痰藥物支氣管擴張劑糖皮質(zhì)激素第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日COPD治療的瓶頸目前對COPD發(fā)病機制的認識仍很模糊重視肺實質(zhì)改變，輕氣道病變藥物治療尚無突破性進展尚無藥物被證實能阻止疾病進展或降低死亡率

科學家們對尋找COPD的治療新靶點和新藥物之努力從未停止過…

CHEST2008;134:1278–1286第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細胞肺泡巨噬細胞上皮細胞

纖維化(阻塞性細支氣管炎)成纖維細胞單核細胞中性粒細胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286正在開發(fā)中藥物的治療靶點抗蛋白酶NE抑制劑MMP-9抑制劑戒煙藥新型支氣管擴張劑炎癥介質(zhì)拮抗劑維A酸干細胞逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗廣譜抗炎藥第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日新型戒煙藥第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日nAcc=NucleusAccumbens.AdaptedfromPicciottoetal.NicotineTobRes.1999;1:S121-S125.a4bb2b2a44b2尼古丁乙酰膽堿受體尼古丁的中樞作用機制尼古丁在中樞神經(jīng)主要與位于腹側(cè)核

(VTA)的包含尼古丁乙酰膽堿受體受體的42亞單位結(jié)合尼古丁在VTA與42尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合,在伏核(nAcc)產(chǎn)生多巴胺（DA），產(chǎn)生獎賞效應(yīng)第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日新型支氣管擴張劑第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日改良的β2受體激動劑長效吸入型β2受體激動劑：每日使用一次茚達特羅(indacaterol)和卡莫特羅(carmoterol)茚達特羅：有效的小氣道擴張劑支氣管擴張作用超過24小時起效迅速無明顯副作用或耐藥現(xiàn)象長效吸入型支氣管擴張劑是治療COPD的主要手段改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現(xiàn)有的支氣管擴張劑CHEST2008;134:1278–1286第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日茚達特羅擴張小氣道，快速起效在人肺切片中，使用卡巴膽堿收縮小氣道，然后給予茚達特羅等4種藥物，評估起效速度沙丁胺醇、福莫特羅和茚達特羅的起效時間分別為1.6、2.0和3分鐘，顯著快于沙美特羅（6.6分鐘）（P<0.05）時間（小時）氣道管腔面（最大擴張的比例%）Airwaylumensurface（%maximalrelaxation）JPharmacolExpTher2008;324:270–275沙美特羅福莫特羅茚達特羅沙丁胺醇4種藥物擴張小氣道的起效速度第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日茚達特羅有效擴張小氣道給藥后第4、6小時，茚達特羅的擴張效果顯著優(yōu)于沙美特羅茚達特羅對小氣道的擴張作用可持續(xù)24小時時間（小時）對照組茚達特羅福莫特羅沙美特羅沙丁胺醇氣道管腔面（治療前比例%）Airwaylumensurface（%pre-treatment）JPharmacolExpTher2008;324:270–275*與安慰劑比較P<0.05；#與沙美特羅比較，P<0.054種藥物擴張小氣道的持續(xù)時間第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日吸入型抗膽堿能藥噻托溴銨：吸入型（每日一次）抗膽堿能藥COPD治療的重要進展長效吸入型毒蕈堿拮抗劑（開發(fā)中）阿地溴銨(aclidiniumbromide)格隆溴銨(glycopyrrolate)長效β2受體激動劑與長效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴張效應(yīng)可互相疊加正在開發(fā)：聯(lián)合吸入制劑、二者偶聯(lián)的單分子藥物CHEST2008;134:1278–1286第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日其它潛在支氣管擴張劑鉀通道開放劑離體試驗可擴張人支氣管Rho激酶抑制劑肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑直接平滑肌肌球蛋白抑制劑CHEST2008;134:1278–1286第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日廣譜抗炎藥物第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑PDE4：中性粒細胞、T細胞和巨噬細胞表達的最主要PDE選擇性PDE4抑制劑：羅氟司特(roflumilast)口服：可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量。因耐受性問題，使用劑量有限CHEST2008;134:1278–1286第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日羅氟司特可降低COPD患者痰液中炎性細胞數(shù)量與安慰劑相比，羅氟司特可顯著降低COPD患者痰中的嗜酸粒細胞和中性粒細胞數(shù)量Thorax2007;62:1081–1087升高下降總體細胞計數(shù)嗜酸粒細胞中性粒細胞絕對細胞計數(shù)（與基線相比的變化(%)安慰劑羅氟司特一項交叉研究，入選38例COPD患者，隨機分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。安慰劑和羅氟司特組痰液中細胞的計數(shù)第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日羅氟司特可改善COPD患者肺功能與安慰劑相比，羅氟司特可顯著改善COPD患者肺功能Thorax2007;62:1081–1087改善惡化治療前FEV1治療后FEV1FEV1（與基線相比的變化(ml)安慰劑羅氟司特一項交叉研究，入選38例COPD患者，隨機分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。安慰劑和羅氟司特組肺功能比較第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日NF-κB抑制劑核因子(NF)-κB調(diào)節(jié)CXCL8及其他趨化因子、TNF-α及其他炎癥細胞因子、MMP9的表達。COPD患者巨噬細胞和上皮細胞中NF-κB處于被激活狀態(tài)抑制NF-κB的作用有多種途徑，而NF-κB激酶2(IKK2)的小分子抑制物可能最有前景多種IKK2抑制劑正處于開發(fā)狀態(tài)，尚未用于COPD患者疑慮：長期抑制NF-κB是否導致免疫功能受損CHEST2008;134:1278–1286第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑PI3K通過脂類第二信使調(diào)節(jié)細胞活動，包括固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)PI3K-γ抑制劑可能有抗炎癥作用PI3K-γ亞型參與中性粒細胞的募集和活化敲除PI3K-γ基因?qū)е轮行粤＜毎w移和活化能力下降、T淋巴細胞和巨噬細胞功能受損PI3K-δ與炎癥基因表達有關(guān)幾種PI3K-δ或混合性PI3K-γ/δ抑制劑正在研發(fā)中CHEST2008;134:1278–1286第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）激活劑PPAR屬類固醇受體超家族，亞型α、γ和δ表達廣泛PPAR-α和PPAR-δ激活可能有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用PPAR-γ激動劑，如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)可抑制單核細胞釋放細胞因子，誘導T細胞凋亡提示它們可能有抗COPD炎癥作用COPD患者骨骼肌中PPAR-α表達下調(diào),且與肌無力有關(guān)提示PPAR-α激動劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無力CHEST2008;134:1278–1286第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日蛋白酶拮抗劑第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日開發(fā)思路具有彈性蛋白水解活性的金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)是藥物開發(fā)的靶點巨噬細胞、中性粒細胞和上皮細胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用可能需要開發(fā)亞型選擇性藥物，或采用吸入給藥CHEST2008;134:1278–1286第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止小氣道增厚AZ11557272（MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能防止暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠的小氣道增厚安慰劑煙草煙草+AZ11557272給藥6個月后各組動物平均氣道厚度氣道厚度（微米）Thorax2007;62：706-713*與安慰劑組相比，P<0.05第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止肺氣腫AZ11557272（MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能顯著減少暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠的肺總量增加Thorax2007;62：706-713第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日JApplPhysiol,2007,102:200-206JApplPhysiol,2007,102:1632-1639MMP真的是COPD的“元兇”?第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日炎癥介質(zhì)拮抗劑第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日脂質(zhì)拮抗劑COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4(LTB4)含量增加LTB4可趨化中性粒和淋巴細胞目前已有的針對LTB4主要受體——LTB4受體1(BLT1)的拮抗劑在臨床試驗中均無療效理論上，5-脂氧合酶抑制劑能阻斷內(nèi)源性LTB4產(chǎn)生開發(fā)安全高效的5-脂氧合酶抑制劑困難CHEST2008;134:1278–1286第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日細胞因子抑制劑腫瘤壞死因子(TNF)-α是COPD的一種關(guān)鍵介質(zhì)英夫利西(抗TNF-α單抗)對類風濕關(guān)節(jié)炎和哮喘患者有效，但治療COPD效果不顯著研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發(fā)生呼吸道癌癥和嚴重肺部感染的風險升高研究中的細胞因子靶點：白介素(IL)-1β、IL-6和IL-17IL-6受體抗體tocilizumab，治療類風濕關(guān)節(jié)炎有效,但尚未研究對COPD的療效CHEST2008;134:1278–1286第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日趨化因子拮抗劑CXC配體(CXCL)8的阻斷抗體可輕微改善COPD的呼吸困難癥狀CXCR1/2拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內(nèi)毒素后出現(xiàn)的肺內(nèi)中性粒細胞炎癥COPD患者體內(nèi)的CXCR3配體CXCL9、10和11水平均升高，且表達CXCR3的T細胞數(shù)量增加提示，CXCR3可能成為新的藥物靶點COPD患者體內(nèi)CCL5水平升高，CCR5拮抗劑已用于治療艾滋病，有望在COPD患者中進行檢測CHEST2008;134:1278–1286第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日趨化因子拮抗劑CHEST2008;134:1278–1286第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日趨化因子與COPD的關(guān)系絕非簡單!第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）抑制劑TGF-β可能在COPD患者FEV1和活動能力進行性下降中起關(guān)鍵作用氧化應(yīng)激狀態(tài)或吸煙時,TGF-β被激活；COPD患者小氣道內(nèi)TGF-β相關(guān)基因表達上調(diào)TGF-β受體酪氨酸激酶(激動素受體樣激酶5)的小分子抑制劑SD-280已被開發(fā)，在哮喘模型中證實能抑制氣道纖維化CHEST2008;134:1278–1286第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日肺再生第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日維A酸維A酸的作用肺臟發(fā)育過程中增加肺泡分隔逆轉(zhuǎn)彈性蛋白酶處理導致的組織學和生理學變化（僅在大鼠和小鼠中證實）人類6歲肺泡形成已停止，因此對于肺氣腫是否可逆尚存爭議臨床研究：全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個月后，臨床指標、患者健康狀態(tài)或CT掃描均無任何改善CHEST2008;134:1278–1286第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日干細胞人胚胎干細胞可轉(zhuǎn)化為肺泡Ⅱ型上皮細胞，后者可修復損傷肺泡。成人骨髓干細胞可能也適合肺部定植干細胞修復肺損傷的顧慮技術(shù)上：如何把干細胞移植到肺泡風險：癌癥或畸胎瘤CHEST2008;134:1278–1286第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日染色體結(jié)構(gòu)變化與基因表達CHEST2006;129:151–155第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日提示：提高HDAC2表達和活性，以逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗可能是一種新的治療策略CH