第18章抗精神失常藥

第18章抗精神失常藥

趙鑫

概述精神失常(psychiatricdisorders)是多種原因引起的精神活動障礙一類疾病的總稱。精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥心境障礙性疾病B躁狂癥表現(xiàn)為情緒高漲，思維亢進，聯(lián)想豐富，語言增多等。治療以碳酸鋰為代表C抑郁癥表現(xiàn)為情緒低落，語言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。治療以丙咪嗪為代表D焦慮癥表現(xiàn)為緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。治療以安定為代表

A精神分裂癥以思維障礙、情感障礙為最常見，臨床表現(xiàn)為病人思維缺乏邏輯性，語言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺、妄想。治療以氯丙嗪為代表?？偡Q為情感性精神病神經病學和精神病學是兩門密切聯(lián)系的學科。神經病的主要癥狀為運動、感覺和反射障礙，通常涉及神經系統(tǒng)結構、形態(tài)和功能改變；精神疾病則主要是由于大腦高級功能紊亂導致的情感、行為和認知等精神活動障礙。精神障礙的核心部分是失去現(xiàn)實檢驗能力、有明顯幻覺妄想的精神病性障礙(psychoticdisorders)外圍是一些神經癥性疾病(neuroticdisorders)，如焦慮抑郁，再外圍可能是一些人格、適應不良等問題。神經病學精神病學&抗精神病藥抗躁狂抑郁藥抗焦慮藥（參考鎮(zhèn)靜催眠藥，e.g.安定）抗精神失常藥的分類

精神病臨床稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為發(fā)生異常，所謂“分裂”即病人的精神活動和行為與客觀現(xiàn)實相脫離為主要特征。根據(jù)臨床癥狀，將其分為兩型，即Ⅰ型和Ⅱ型。前者以陽性癥狀（幻覺、妄想）為主，后者則以陰性狀癥（情感淡漠，主動性缺乏）為主。

第一節(jié)抗精神病藥*

Schizophrenia精神分裂癥是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調為主要特征的一類最常見的精神病。病因尚未明確。

發(fā)病率0.2‰–0.6‰ ~1%精神分裂癥的病因和發(fā)病機制遺傳神經發(fā)育神經生化心理社會因素精神病發(fā)病機制：神經生化兩種假說:假說一:DA系統(tǒng)功能亢進:長期以來認為中腦-皮層/中腦-邊緣多巴胺通路功能亢進，釋放多巴胺過多是發(fā)病的重要因素。DA促釋藥——苯丙胺可致精神分裂癥分裂癥病人病解D2樣受體上調藥物拮抗DA受體治療精神病有效1.黑質-紋狀體2.中腦-邊緣系統(tǒng)情緒、情感反應3.中腦-皮層系統(tǒng)

認知.思想.感覺.理解.推理等活動4.結節(jié)-漏斗

調控下丘腦激素分泌

腦內四條多巴胺能神經通路錐體外系的運動功能多動癥帕金森I型精神分裂癥

假說二:5—HT受體功能亢進5-HT激動劑麥角胺二乙酰胺導致幻覺一些非經典抗精神病藥如氯氮平，利培酮抗精神病作用主要是通過阻斷5—HTR實現(xiàn)的.抗精神病藥作用機制1.阻斷DA受體（DA2）：如經典藥物氯丙嗪2.阻斷5-HT受體：如新型非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮等吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類其他類抗精神病藥又稱神經松弛藥（neuroleptics）因為主要用于治療精神分裂癥，也稱為抗精神分裂癥藥（antischizophrenicdrugs）按其化學結構分為：一、吩噻嗪類

氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應用最廣的抗精神病藥物，應用始于1952年，帶來了精神分裂癥臨床治療學的重大突破，使數(shù)以萬計的精神分裂癥患者脫離了傳統(tǒng)的電休克治療的痛苦，也引發(fā)了藥理學家對該類藥物的極大興趣。帶動了抗精神病藥物的研究和發(fā)展，并取得了較大成就。氯丙嗪（Chlorpromazine）又稱冬眠靈（Wintermin）【體內過程】（1）口服吸收不規(guī)則,2-4h達峰；（2）脂溶性高,易透過血腦屏障,丘腦、海馬等部位濃度高；（3）主要經肝藥酶代謝；（4）原形物及代謝物由腎排。(1)安定作用：對CNS較強的抑制作用，在安靜環(huán)境中易誘導入睡，但易覺醒。易產生耐受性?！舅幚碜饔脵C制】主要是阻斷DA-R，還可阻斷α-R和Ｍ-R。1.對中樞神經系統(tǒng)的作用機理：與阻斷α1-R和H1-R有關。(2)抗精神病作用：可消除幻覺、妄想、躁狂等癥狀，生活自理，恢復理智。需長期服藥，無耐受性。機制：阻斷中腦-邊緣通路和中腦-皮層通路的多巴胺D2-likeR。缺乏通路的選擇性。

(3)鎮(zhèn)吐作用：有強大的鎮(zhèn)吐作用。但對暈動病（暈車、暈船）引起的嘔吐無效。作用特點：（1）小劑量能選擇性抑制延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ）的D2-R。（2）大劑量直接抑制嘔吐中樞。(4)影響體溫調節(jié)：抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度的變化而升降。

特點：對正?；虬l(fā)熱的體溫均可降低，在低溫環(huán)境（如冰敷）下，可使體溫降至34℃左右。

(5)加強中樞抑制藥的作用：氯丙嗪可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。合用時，應適當減少后者的用量。

2．自主神經系統(tǒng)的影響(1)α-R阻斷作用：降低血壓。

機理：①阻斷α-R，翻轉AD的升壓效應；②抑制血管運動中樞；③直接擴張血管。(2)阻斷M-R作用：大劑量出現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動過速及尿潴留等不良反應。3．內分泌系統(tǒng)的影響

氯丙嗪阻斷下丘腦垂體通路的D2受體，使垂體內分泌的調節(jié)受到抑制。

催乳素抑制因子--催乳素分泌增加促性腺激素釋放促皮質激素（ACTH）生長素分泌機理：阻斷下丘腦-垂體通路的DA-R【臨床用途】1.精神分裂癥：首選藥，用于臨床急診或急性期治療。25-50mg氯丙嗪與等量異丙嗪深部肌肉注射或靜脈滴注對Ⅰ型精神分裂癥（陽性癥狀），尤其急性患者效果顯著對Ⅱ型精神分裂癥（陰性癥狀）無效甚至加重病情對慢性精神分裂癥療效差對器質性精神病（腦血管病，酒精、感染中毒性精神?。┖桶Y狀性精神病的陽性癥狀有效，但劑量要小，及時停藥對其它精神病伴有的陽性癥狀也有顯著療效2.多種疾病及藥物引起的嘔吐和頑固性呃逆疾?。耗蚨景Y、惡性腫瘤藥物：洋地黃、嗎啡、四環(huán)素等對暈動癥無效

氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶組成人工冬眠合劑。具有鎮(zhèn)靜、催眠、降溫、抗休克作用。用于高熱驚厥、感染性休克及嚴重感染輔助治療。臨床上配合物理降溫（如冰浴等），用于低溫麻醉。3.人工冬眠及低溫麻醉4.其它應用神經官能癥：小劑量可治療神經官能癥【不良反應】1、一般反應：2、錐體外系反應：長期大量使用氯丙嗪時最常見的副作用。嗜睡、困倦、視物模糊、口干、鼻塞、心悸、便秘、尿潴留、體位性低血壓①帕金森氏綜合征。最為多見，表現(xiàn)為肌肉震顫、肌張力增高、表情呆板（面具臉）、動作遲緩等；

②急性肌張力障礙。表現(xiàn)為口舌、面、頸部大幅度怪異動作。

③靜坐不能：出現(xiàn)坐立不安，反復徘徊。④遲發(fā)性運動障礙：表現(xiàn)為不自主的呆板運動（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈動作，停藥后不消失。機理：阻斷黑質一紋狀體通路的D2受體。3、精神異常：如意識障礙、萎靡、淡漠、興奮躁狂、抑郁和幻覺，應與原有疾病鑒別4、驚厥與癲癇：局部或全身抽搐，EEG有癲癇樣放電5、過敏反應：皮疹、皮炎、肝損害、粒細胞減少。6、心血管和內分泌障礙：長期用藥可見乳房增大、泌乳、排卵延遲、月經不調或停閉、兒童生長遲緩等。7、急性中毒【藥物相互作用】增強某些藥物的中樞抑制作用與嗎啡，哌替啶合用注意呼吸抑制，血壓降低對抗DA-R激動劑和左旋多巴的作用肝藥酶誘導劑加速氯丙嗪代謝1.與中樞抑制藥合用，減量2.癲癇史者禁用3.青光眼、昏迷患者、嚴重肝功能損害者禁用4.伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用[禁忌證]其它吩噻嗪類側鏈為哌嗪環(huán)：奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪側鏈為哌啶環(huán)：硫利達嗪奮乃靜.氟奮乃靜.三氟拉嗪

[特點]

1.抗精神作用、鎮(zhèn)吐作用、錐體外系不良反應較強

2.鎮(zhèn)靜、降壓作用較弱硫利達嗪（thioridazine，甲硫達嗪）1.抗精神病錐體外系反應少2.鎮(zhèn)靜、安定作用相當強

表1吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥物抗精神病劑量（mg/日）作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應降壓作用氯丙嗪300~800++++++++（肌注）++(口服)氟奮乃靜2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奮乃靜8~32++++++硫利達嗪200~300+++++++++強++次+弱

二、硫雜蒽類

氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登）①抗精神分裂癥和抗幻覺、妄想作用比氯丙嗪弱。②鎮(zhèn)靜作用強，α受體阻斷、M受體阻斷作用較弱。③化學結構與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁和抗焦慮作用。適用于伴有焦慮、抑郁癥狀的精神分裂癥、焦慮性神經官能癥、更年期抑郁癥等，副作用為錐體外系反應。氟哌噻噸（flupenthixol）為選擇性的多巴胺受體阻斷藥?？咕癫∽饔幂^強，與氯丙嗪相似；也用于治療抑郁、焦慮；有特殊的激動效應，禁用于狂躁癥；鎮(zhèn)靜作用弱，椎體外系反應常見。三、丁酰苯類

氟哌啶醇（haloperidol）

①抗精神?。ㄔ昕?、幻覺、妄想）作用強，主要用于治療以興奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥及躁狂癥(對慢性癥狀有較好療效);

②鎮(zhèn)吐作用也較強，

③錐體外系反應發(fā)生率較高（約80%）

氟哌利多（droperidol）

結構、作用機制均與氟哌啶醇相似，但體內代謝迅速，作用更快、更強、更短

臨床主要用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用。與芬太尼配伍組成神經安定鎮(zhèn)痛合劑，用于外科麻醉、某些小手術、燒傷大面積換藥、各種內鏡檢查及造影等(被稱為神經阻滯鎮(zhèn)痛術neuroleptanalgesia).也可作為麻醉前給藥和精神分裂癥的急性躁狂狀態(tài)的治療。匹莫齊特(pimozide)氟哌利多的衍生物抗幻覺和妄想效果好與氯丙嗪比較，鎮(zhèn)靜、降壓和抗膽堿等副作用較弱，錐體外系反應較強四、其他類

五氟利多（penfluridol）

本藥為口服長效抗精神病藥，因能儲存于脂肪組織中緩慢釋出，1次用藥療效可維持數(shù)日至1周。尤其適用于慢性患者的維持與鞏固治療

舒必利（sulpiride）

選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)和皮層D2受體，對精神病人的幻覺、妄想和退縮等癥狀均有較好的療效，起效快,藥物電休克.并有抗抑郁作用；

氯氮平（clozapine）

是一種非經典的抗精神病藥，療效優(yōu)于氯丙嗪和氟哌啶醇，幾乎無錐體外系反應，曾認為是精神分裂癥治療上的一個突破。治療機制涉及阻斷5-HT和D4受體有關目前主張用于經典的抗精神病藥治療無效或錐體外系反應嚴重者，不作為治療精神分裂癥的首選藥。用藥過程中定期檢查血象，警惕粒細胞減少。

利培酮（risperidone）

為二代新型抗精神病藥，通過阻斷多巴胺D2受體和5-HT2受體發(fā)揮良好抗精神病作用，但不阻斷膽堿受體，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀如幻覺、妄想、思維障礙等，對陰性癥狀亦有效.而錐體外系等副作用較輕?？乖昕褚钟舭Y藥

antimanicandantidepressivedrugs病因:腦內單胺類功能失調NA功能亢進為躁狂NA功能不足則為抑郁共同的生化基礎：5-HT缺乏二、抗躁狂癥藥碳酸鋰（lithiumcarbonate）

[體內過程]吸收快，顯效慢（先分布于細胞外液，然后蓄積于細胞內;通過血腦屏障慢）自腎排泄：增加鈉攝入可促進其排泄，缺鈉或腎小球濾出減少時，可致鋰潴留[藥理作用]抗躁狂作用:正常人,影響小;躁狂癥患者言語、行為恢復正常；也有一定抗抑郁作用。。

[機制]

1.抑制腦內NA和DA釋放，促進其再攝取，減少突觸間隙NA濃度

2.治療濃度抑制NA和DA從神經末梢釋放3.攝取突觸間隙的兒茶酚胺，并增加滅活4.影響Na+，Ca2+，Mg2+分布，影響葡萄糖代謝[臨床應用]躁狂癥；神經分裂癥的興奮躁動狀態(tài)：合用抗精神病藥；預防和治療躁狂抑郁癥。[不良反應]

安全范圍小1.輕度:惡心、嘔吐、腹瀉、無力、肢體震顫2.中毒:腦病綜合征：意識障礙、深反射亢進、共濟失調、震顫

解救：立即停藥，靜滴NS

（鋰與鈉在近曲小管競爭重吸收）3.治療指數(shù)很低，需監(jiān)測血藥濃度三.抗抑郁癥藥*抑郁（depression）抑郁癥是一種心境障礙（mooddisorder）疾病，心境障礙是指以心境顯著而持久的改變（高漲或低落）為基本臨床表現(xiàn)，并伴有相應思維和行為異常的一類精神障礙。抑郁癥的主要表現(xiàn)為：心境抑郁、悲觀失望、興致喪失、精力減退和行動遲緩，心境抑郁是最核心的癥狀。抑郁與腦內NE和5-HT功能下降存在密切的關系抑郁的單胺學說：背景和內容

1951年發(fā)現(xiàn)抗結核藥isoniazid（異煙肼）、iproniazid（異丙煙肼），使抑郁癥病人情緒高漲，1952年發(fā)現(xiàn)iproniazid抑制MAO，后用于治療抑郁癥；50年代用利血平治療高血壓，結果25%有抑郁狀態(tài)，后證明reserpine是單胺耗竭藥；增加腦內單胺特別是NE和5-HT的藥抗抑郁有效。提出：抑郁癥是腦內NE和5-HT功能降低。

抑郁癥的其它機制發(fā)病與腦內受體功能改變有關，即長期神經遞質的異常改變，引發(fā)受體功能產生適應性（adaptation）改變。應激（stress）與下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸。抑郁患者HPA軸過度活化，反饋失調,常伴有高皮質酮血癥；皮質酮對海馬和邊緣系統(tǒng)神經元有損傷作用。臨床常用抗抑郁藥分類三環(huán)類（TCA）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）NA重攝取抑制劑（NRI）5-HT重攝取抑制劑（SSRI）NA、5-HT重攝取抑制劑（SNRI）其它：曲唑酮（一）三環(huán)類

丙咪嗪（imipramine米帕明）

[藥理作用]1.中樞神經系統(tǒng)正常人：頭暈、口干、視力模糊、血壓下降抑郁病人：精神振奮、情緒高漲。作用緩慢（2~3周）

2自主神經系統(tǒng)阻斷M（抗膽堿）、a（擴血管）、H受體（鎮(zhèn)靜），3心血管系統(tǒng)血壓下降，心律失常機制：抑制心肌中NA再攝取，NA[機制]抑制突觸前膜對NA及5-HT再攝取，升高突觸間隙NA及5-HT濃度早期環(huán)節(jié)[臨床應用]1、內源性、及更年期等各型抑郁癥，首選藥。