遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)之遺傳的分子基礎(chǔ)與基因表達(dá)調(diào)控

1遺傳的分子基礎(chǔ)與基因表達(dá)調(diào)控2第一節(jié)真核基因的結(jié)構(gòu)

第二節(jié)真核基因的表達(dá)

第三節(jié)真核基因的表達(dá)調(diào)控

第四節(jié)基因突變和DNA多態(tài)

目錄3重點(diǎn)內(nèi)容提示:斷裂基因、順式作用元件、反式作用元件、轉(zhuǎn)錄、翻譯、假基因、基因家族、基因突變和DNA多態(tài)真核生物基因結(jié)構(gòu)真核生物基因表達(dá)調(diào)控特點(diǎn)基因突變，突變熱點(diǎn)，突變類(lèi)型，動(dòng)態(tài)突變DNA多態(tài)類(lèi)型4第一節(jié)真核基因的基本結(jié)構(gòu)一、基因的概念與一般特性1.基因的概念從遺傳學(xué)角度看：

基因是生物的遺傳物質(zhì)，是遺傳的基本單位→突變單位、重組單位和功能單位。從分子生物學(xué)角度看：

基因是負(fù)載著特定遺傳信息的DNA片段，在一定條件下能夠表達(dá)這種遺傳信息，執(zhí)行特定的生理功能。52.基因的一般特性從分子水平看，基因有以下基本特性：

1、自我復(fù)制→半保留復(fù)制

2、基因決定性狀：

Gene→mRNA→Protein

淘汰

3、基因突變生物進(jìn)化保留遺傳病63.基因的類(lèi)別依其功能可分為：1、結(jié)構(gòu)基因：編碼蛋白質(zhì)；2、調(diào)控基因：調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)基因表達(dá)；3、轉(zhuǎn)錄而不翻譯的基因：

rDNA基因（NOR）→rRNA→組成核糖體。

tRNA基因→tRNA→轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸。74.原核與真核生物基因比較原核生物基因：無(wú)核膜，散在于細(xì)胞質(zhì)；基因是連續(xù)的，只有1個(gè)染色體/DNA/RNA分子；多數(shù)是雙鏈環(huán)狀，少數(shù)為單鏈線狀。真核生物基因：有核膜，在細(xì)胞核/線粒體中；基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜（又稱斷裂基因）；基因大小差別很大，如:β珠蛋白基因?yàn)?.7kb（3個(gè)外顯子+2個(gè)內(nèi)含子）DMD基因?yàn)?300kb（79個(gè)外顯子+78個(gè)內(nèi)含子）。8二、真核生物基因結(jié)構(gòu)真核生物結(jié)構(gòu)基因的DNA序列由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，編碼序列是不連續(xù)的，被非編碼序列分割開(kāi)來(lái)，故又稱為斷裂基因（splitgene）。1.外顯子和內(nèi)含子2.側(cè)翼序列與調(diào)控序列2.1啟動(dòng)子、2.2增強(qiáng)子、2.3終止子91.外顯子和內(nèi)含子結(jié)構(gòu)基因中:編碼序列稱為外顯子（exon），表達(dá)多肽部分；非編碼序列稱為內(nèi)含子（intron），又稱插入序列。內(nèi)含子和外顯子不是固定不變的，因此，同一基因可以有多種不同的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物；某些真核生物結(jié)構(gòu)基因沒(méi)有內(nèi)含子，如組蛋白基因和干擾素基因，它們常以基因簇形式存在。10GT-AG法則

每個(gè)外顯子和內(nèi)含子的接頭區(qū)都是一段高度保守的共有序列；內(nèi)含子的5′端是GT，3′端是AG，這種接頭方式稱為GT-AG法則；其普遍存在于真核生物中，是RNA剪接的識(shí)別信號(hào)。112.旁側(cè)與調(diào)控序列

每個(gè)結(jié)構(gòu)基因的第一個(gè)和最后一個(gè)外顯子的外側(cè)，都有一段不被轉(zhuǎn)錄的非編碼區(qū)，稱為旁側(cè)（flankingsequence）；是基因的調(diào)控序列，對(duì)基因的有效表達(dá)起調(diào)控作用；包括：?jiǎn)?dòng)子、增強(qiáng)子、終止子等，均屬于基因的順式作用調(diào)控元件。122.1啟動(dòng)子（

Promoter）

是位于基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游的100～200bp范圍內(nèi)一段特定的核苷酸序列，為RNA聚合酶的結(jié)合部位，并相互作用啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。其決定DNA中的轉(zhuǎn)錄鏈。TATA框（TATABox）是位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游25～30bp的一段高度保守序列，長(zhǎng)7個(gè)bp，保守序列為T(mén)ATAA/TAA/T，TATA框與轉(zhuǎn)錄因子TFII結(jié)合，再與RNA聚合酶II形成復(fù)合物，從而準(zhǔn)確地識(shí)別轉(zhuǎn)錄起始位置，激活轉(zhuǎn)錄。13CAAT框（CAATBox）:是位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-75～80bp的一段保守序列，長(zhǎng)9bp，保守序列為GGGC/TCAATAC,轉(zhuǎn)錄因子CTF識(shí)別位點(diǎn)并與之結(jié)合，對(duì)轉(zhuǎn)錄水平有定量效應(yīng)。GC框（GCBox）:順序?yàn)镚GCGGG,有兩個(gè)拷貝，位于CAATBox兩側(cè)，與轉(zhuǎn)錄因子SP1結(jié)合。（SP1有鋅指區(qū)可以與DNA結(jié)合，在N端有激活轉(zhuǎn)錄的作用）GC框有激活轉(zhuǎn)錄的功能。142.2增強(qiáng)子（Enhancer）

包括啟動(dòng)子上游或下游的一段DNA序列，可以增強(qiáng)啟動(dòng)子發(fā)動(dòng)轉(zhuǎn)錄，提高轉(zhuǎn)錄效率。特點(diǎn)：在任意位置都有效無(wú)方向性有組織特異性

例如：Beta珠蛋白基因增強(qiáng)子是由串聯(lián)重復(fù)的兩個(gè)72bp長(zhǎng)的相同序列組成，位于轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)上游-1400bp或下游3300bp處，均可增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率（活性）200倍。增強(qiáng)子在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的上下游一定范圍內(nèi)增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率。作用可以是5′

～3′

，也可以是3′

～5′方向。152.3終止子（Terminator）由一段回文序列以及特定的5′-AATAAA-3′序列組成。回文序列為轉(zhuǎn)錄終止信號(hào)，PolyA附加信號(hào)。終止子為反向重復(fù)序列，是RNA聚合酶停止工作的信號(hào)，反向重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄后，可以形成發(fā)夾式結(jié)構(gòu)，并且形成一串U。發(fā)夾式結(jié)構(gòu)阻礙了RNA聚合酶的移動(dòng)。一串U的U與DNA模板中的A的結(jié)合不穩(wěn)定，從模板上脫落下來(lái)，終止轉(zhuǎn)錄。16

真核生物基因→不連續(xù)編碼→斷裂基因＝外顯子(Exon)＋內(nèi)含子(Intron)＋側(cè)翼(Flanking)序列17基因家族（genefamily）是指來(lái)源相同，結(jié)構(gòu)相似和功能相關(guān)的一組基因。屬于重復(fù)序列。特點(diǎn)：微小差別，行使相同功能。一條染色體上分布幾條不同的染色體上18分布于一條染色體上形成基因簇基因簇（Genecluster）：一個(gè)基因產(chǎn)生多次拷貝，順序幾乎相同，成簇地排列在一條染色體上，形成一個(gè)基因簇。同時(shí)發(fā)揮作用，合成某些蛋白。如人HLA系統(tǒng)，7個(gè)連鎖基因座位分布于6p。

A—B—C—D—DR—DQ—DP

19

分布于幾條不同的染色體上

一個(gè)基因家族中不同成員成簇分布于幾條不同的染色體上，編碼一組關(guān)系密切的蛋白。如：α珠蛋白基因簇，5個(gè)相關(guān)基因，長(zhǎng)800bp。16chr。

5′—ζ—ψζ—ψα1—α2—α1—3′β珠蛋白基因簇，6個(gè)相關(guān)基因，1700bp。11chr。

5′—ε—Aγ/Gγ—ψβ1—δ—β—3′20假基因（pseudogene）

是指具有部分基因結(jié)構(gòu)，但在進(jìn)化過(guò)程由于突變而不能表達(dá)活性產(chǎn)生蛋白產(chǎn)物或產(chǎn)生無(wú)功能的蛋白產(chǎn)物，這類(lèi)基因稱為假基因。如：ψζ、ψα、ψβ21第二節(jié)基因的表達(dá)基因表達(dá)：是DNA序列的遺傳信息通過(guò)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mRNA再經(jīng)過(guò)翻譯最終生成蛋白質(zhì)的過(guò)程。221.中心法則（centraldogma）基因決定性狀，性狀是以蛋白質(zhì)形式體現(xiàn)的；遵循生命物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)基本規(guī)律——中心法則。

1958年，Crick提出，1970年Baltimore和Ternin等修正補(bǔ)充。232.

轉(zhuǎn)錄是基因中的遺傳信息以DNA雙鏈的反義鏈為模板合成單鏈mRNA分子。產(chǎn)生成熟mRNA的加工過(guò)程，包括加帽、剪接和加尾24加帽(capping)→mRNA5′端加上一個(gè)7-甲基鳥(niǎo)苷(m7′G)，增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性，促使與核糖體結(jié)合和釋放；25剪接(splicing)→剪接供體(GT)、剪接受體(AG)和小核RNA蛋白(snRNP)形成剪接體，切除內(nèi)含子；26加尾加尾(polyadenylation)→mRNA3′端信號(hào)“AAUAAA”下游加polyA尾，促進(jìn)mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)出核，并增強(qiáng)其穩(wěn)定性。27核內(nèi)異質(zhì)RNA(hnRNA)→成熟mRNA：283.翻譯是將轉(zhuǎn)錄生成的mRNA的堿基順序解譯為蛋白質(zhì)的氨基酸序列。29翻譯成蛋白質(zhì)

mRNA分子中，每三個(gè)相連的核苷酸組成一個(gè)三聯(lián)體，決定一個(gè)氨基酸或提供終止信號(hào)，這個(gè)三聯(lián)體稱為“密碼子”，4種堿基隨機(jī)組成43=64種密碼子。UAAUGAUAG為終止密碼

AUG為起始密碼304.翻譯后修飾包括：多肽鏈N端脫甲?；⒁阴；?、磷酸化、糖基化和鏈的切割，以及肽鏈間的連接和進(jìn)一步折疊等；多肽—蛋白/酶原---生物活性。31第三節(jié)人類(lèi)基因表達(dá)調(diào)控

人類(lèi)基因表達(dá)遵循生物大分子運(yùn)動(dòng)的基本規(guī)律---中心法則。

DNA------→mRNA------→protein

轉(zhuǎn)錄翻譯

在此過(guò)程中存在著精密而復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制,使生物性狀有規(guī)律的表達(dá),執(zhí)行特定的生物學(xué)功能。32人類(lèi)基因表達(dá)調(diào)控發(fā)生在：（1）轉(zhuǎn)錄水平（2）轉(zhuǎn)錄后水平（3）翻譯水平（4）epigenetic機(jī)制

33

基因轉(zhuǎn)錄成RNA的速度RNA的加工mRNA從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)mRNA降解速度在核糖體中mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的速度蛋白質(zhì)翻譯后修飾蛋白質(zhì)降解速度表觀遺傳調(diào)控：DNA甲基化，RNA干擾，組蛋白修飾，染色體重塑.真核生物基因調(diào)控系統(tǒng)比原核生物復(fù)雜得多，具體包括：34一、基因調(diào)控序列----

順式作用元件

人類(lèi)基因具有一套復(fù)雜順式作用轉(zhuǎn)錄控制DNA或RNA序列，并與特異蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子——反式作用元件識(shí)別和特異地結(jié)合。

順式作用元件：是指與靶基因處在同一條染色體（DNA）上，起調(diào)控作用的DNA序列。通常不編碼蛋白質(zhì)，位于基因的旁側(cè)或內(nèi)含子中。

人類(lèi)基因有三類(lèi)以上的cis作用調(diào)節(jié)元件，由幾百bp的短序列元件構(gòu)成，包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、終止子、反應(yīng)元件和沉默子等。35Cis作用元件（1）啟動(dòng)子（promoter）通常位于基因上游區(qū)，轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的200bp內(nèi)，具有啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄作用。組成：CAATbox、TATAbox、GCbox等36Cis作用元件

（2）反應(yīng)元件（responseelement,RE）

位于啟動(dòng)子上游短距離只見(jiàn)于選擇性基因（受內(nèi)外因子控制，使有關(guān)基因高水平表達(dá)）37Cis作用元件（3）增強(qiáng)子（enhancer）

正調(diào)節(jié)元件，位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游或下游一定范圍起作用?？杀蝗我廪D(zhuǎn)錄因子和組織特異轉(zhuǎn)錄因子所識(shí)別，提高轉(zhuǎn)錄水平。（4）沉默子（silencer）

負(fù)調(diào)節(jié)元件在基因中緊靠啟動(dòng)子，在內(nèi)含子上游或其內(nèi)。38

二、基因調(diào)控序列------

反式作用元件/因子一個(gè)基因編碼的產(chǎn)物----蛋白質(zhì)或RNA（microRNA，piRNA)等）調(diào)控另一個(gè)基因表達(dá)，稱為反式作用。這些轉(zhuǎn)錄因子為反式作用元件，能特異地結(jié)合靶基因的順式調(diào)控元件，如啟動(dòng)子等。編碼反式作用因子的基因與受調(diào)控的基因多半不在同一條染色體上，轉(zhuǎn)錄因子含有與DNA結(jié)合的保守結(jié)構(gòu)基序。轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別并結(jié)合于蛋白質(zhì)表面和雙螺旋表面結(jié)合區(qū)之間，用-螺旋（偶有-片層）結(jié)合到DNA的大溝。39RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ是轉(zhuǎn)錄需要的通常轉(zhuǎn)錄因子。RNA聚合酶Ⅰ：位于核仁編碼18S、5.8S和28SrRNA基因RNA聚合酶Ⅱ：位于核質(zhì)編碼大多數(shù)基因、小RNA如5SrRNA。RNA聚合酶Ⅲ：位于核質(zhì)編碼tRNA、snRNA的看家基因轉(zhuǎn)錄因子40順式和反式作用元件4142（1）亮氨酸拉鏈基序（Leucinezipper）

為一富含亮氨酸的氨基酸拉鏈。典型的為每七個(gè)氨基酸組成一個(gè)單體，兩個(gè)單體形成雙聚體呈Y形結(jié)構(gòu)。轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別并結(jié)合順式作用元件的方式43（2）螺旋-環(huán)-螺旋基序（Helix-Loop-Helix，HLH）

HLH：兩個(gè)-Helix（一長(zhǎng)一短）由可塑性的環(huán)結(jié)合，環(huán)可使兩個(gè)螺旋折疊而相反結(jié)合，亦可形成異源的二聚體。這一結(jié)構(gòu)可與特異基因調(diào)節(jié)蛋白相互作用。44（3）螺旋-轉(zhuǎn)-螺旋（Helix-Turn-Helix，HTH）基序HTH基序見(jiàn)于同源盒和另外一些轉(zhuǎn)錄因子的共同基序。由一短氨基酸分開(kāi)的兩個(gè)-Helix組成。兩個(gè)-Helix朝不同方向轉(zhuǎn)，故與HLH不同，在不同平面，主要由其C-末端helix特異識(shí)別并結(jié)合于DNA大溝，控制所識(shí)別的DNA序列。45（4）鋅指（ZincFinger）基序

由四個(gè)保守的氨基酸結(jié)合一個(gè)鋅離子形成一個(gè)環(huán)，通常是串聯(lián)重復(fù)。一般由2個(gè)絲氨酸和2個(gè)組氨酸或4個(gè)絲氨酸結(jié)合一個(gè)Zn2+。組成一-Helix和一-片層或2個(gè)螺旋，由Zn2+協(xié)調(diào)，結(jié)合于DNA大溝。46ZincFinger47三、外界刺激與基因表達(dá)的調(diào)控（1）配體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子

類(lèi)固醇激素、甲狀腺素和視黃酸等受體的反應(yīng)元件，均含有六核苷酸——AGNNCA（NN：GT、AA或AC）（2）由信號(hào)傳導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子

信號(hào)由細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核，蛋白質(zhì)磷酸化（3）通過(guò)cAMP途徑的信號(hào)激活：G蛋白（4）由蛋白激酶C信號(hào)激活NF-B（轉(zhuǎn)錄因子）48糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控49通過(guò)cAMP途徑的激素信號(hào)CREB(cAMPresponseelementbinding)50由蛋白激酶C信號(hào)激活NF-B磷脂酰肌醇4,5二磷酸

三磷酸肌醇

甘油二酯鈣離子釋放51四、轉(zhuǎn)錄與選擇加工---轉(zhuǎn)錄水平單個(gè)基因或轉(zhuǎn)錄單位,在轉(zhuǎn)錄中特異活動(dòng)將產(chǎn)生不同的基因產(chǎn)物。一般認(rèn)為一個(gè)基因編碼單一RNA或單一多肽，人類(lèi)基因組中大多數(shù)的基因是單個(gè)被轉(zhuǎn)錄。此外，在轉(zhuǎn)錄中有各種選擇加工事件，產(chǎn)生不同的基因產(chǎn)物52選擇啟動(dòng)子某些人類(lèi)基因含2個(gè)或更多的選擇啟動(dòng)子，具有細(xì)胞的特異表達(dá)模式。如人的抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因有不同的基因產(chǎn)物，就是不同的選擇啟動(dòng)子的作用結(jié)果。53五、后轉(zhuǎn)錄加工形式—轉(zhuǎn)錄后水平（1）選擇剪接和多聚腺苷化人的許多單個(gè)基因進(jìn)行選擇剪接產(chǎn)生不同的mRNA序列，編碼組織特異性的蛋白，并與多聚腺苷化結(jié)合產(chǎn)生不同的蛋白。如：降鈣素基因在甲狀腺合成降鈣素在下丘腦合成降鈣素基因相關(guān)肽——CGRP54選擇剪接和多聚腺苷化

甲狀腺降鈣素下丘腦降鈣素基因相關(guān)肽55（2）RNA剪輯（RNAediting）是一種在mRNA前體的堿基序列的改變，由酶中介核苷酸的插入、缺失或單核苷酸替換。多見(jiàn)于線粒體和葉綠體系統(tǒng)。亦見(jiàn)于Wilm’s瘤的易感基因WT1和apoB。五、后轉(zhuǎn)錄加工形式—轉(zhuǎn)錄后水平56RNA剪輯----堿基插入或缺失KTS:賴蘇絲57RNA剪輯----堿基替換58

六、某些人類(lèi)基因表達(dá)主要在轉(zhuǎn)譯水平調(diào)控如：鐵蛋白鐵水平↑→鐵蛋白↑

鐵蛋白mRNA水平不變鐵水平↓→

運(yùn)鐵蛋白↑

運(yùn)鐵蛋白mRNA水平不變?cè)颍?/p>

鐵蛋白mRNA的5’非翻譯序列運(yùn)鐵蛋白mRNA

3’非翻譯序列一個(gè)或某些鐵反應(yīng)元件59鐵反應(yīng)元件（IRE）具有高度保守的RNA頸環(huán)結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞質(zhì)中IRE結(jié)合鐵蛋白（IRE-BP）的結(jié)合位點(diǎn)。IRE與IRE-BP結(jié)合受細(xì)胞內(nèi)鐵含量的調(diào)控，與鐵代謝有關(guān)。60

在鐵蛋白5’UTR和運(yùn)鐵蛋白3’UTR都存在IRE。IRE在

5’UTR調(diào)節(jié)著翻譯的起始。IRE與IRE-BP結(jié)合可穩(wěn)定

mRNA并預(yù)防其降解。當(dāng)鐵離子濃度高時(shí)，IRE-BP就釋放IRE，促進(jìn)翻譯，當(dāng)鐵離子濃度缺乏時(shí)，IRE與IRE-BP結(jié)合，使核糖體的翻譯進(jìn)程受阻，抑制mRNA的翻譯。61七.表遺傳（Epigenetics）調(diào)控

不涉及DNA序列改變、可以通過(guò)有絲分裂和減數(shù)分裂進(jìn)行遺傳的基因表達(dá)變化的遺傳學(xué)。機(jī)制：DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑非編碼RNA調(diào)控62

第五節(jié)基因突變和DNA多態(tài)基因突變：DNA水平遺傳物質(zhì)的變化自發(fā)or誘發(fā)生物進(jìn)化遺傳?。Ｒ?jiàn)病63DNA分子中的一個(gè)或一對(duì)堿基的改變，稱為點(diǎn)突變（pointmutant）。涉及多個(gè)堿基突變——缺失、重復(fù)、插入。攜帶突變基因的細(xì)胞或個(gè)體，稱為突變體（mutant）。未突變基因的細(xì)胞或個(gè)體，稱為野生型（wildtype）。突變熱點(diǎn)(hotspotsofmutation)：DNA分子中某些部位的突變頻率大大高于平均數(shù)，這些部位稱為突變熱點(diǎn)。64

編碼序列突變發(fā)生于啟動(dòng)子區(qū)遺傳病的發(fā)生剪接區(qū)內(nèi)含子區(qū)突變類(lèi)型:

1.堿基置換（點(diǎn)突變，Pointmutation）

2.插入和缺失（insertionanddeletion）

3.動(dòng)態(tài)突變（Dynamicmutation）651.堿基置換堿基置換：指DNA分子中一個(gè)堿基被另一個(gè)不同的堿基所替代。

轉(zhuǎn)換：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶

顛換：嘌呤嘧啶堿基替換導(dǎo)致mRNA中密碼子發(fā)生變化，多肽鏈中氨基酸改變，可能出現(xiàn)幾種不同的效應(yīng)：

661）同義突變

同義突變（Synonymousmutation）：由于密碼子具有兼并性，單個(gè)堿基置換后密碼子所編碼的是同一種氨基酸，表型不改變。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro同義突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTG

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro672）錯(cuò)義突變

錯(cuò)義突變（Missensemutation）：DNA分子中的堿基置換后，形成新的密碼子，從而導(dǎo)致所編碼的氨基酸發(fā)生改變，產(chǎn)生活性降低或無(wú)活性的蛋白質(zhì)。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro錯(cuò)義突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TCA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheSerArgAsnPro683）無(wú)義突變

無(wú)義突變（Nonsensemutation）：是指DNA中堿基被置換后，使編碼一個(gè)氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼，肽鏈合成提前終止，產(chǎn)生短的沒(méi)有活性的多肽片段。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro無(wú)義突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TGA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPhe終止

ArgAsnPro694）終止密碼突變終止密碼突變：DNA分子中的一個(gè)終止密碼發(fā)生突變成編碼氨基酸的密碼子，使多肽鏈的合成繼續(xù)進(jìn)行下去，一直延長(zhǎng)至下一個(gè)終止密碼子時(shí)停止，產(chǎn)生延長(zhǎng)的異常多肽鏈，又稱延長(zhǎng)突變。705）抑制基因突變

抑制突變：基因內(nèi)部不同位置上的不同堿基發(fā)生了突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)。舉例：血紅蛋白病單純6谷氨酸→纈氨酸：產(chǎn)生HbS病，致死。

6谷氨酸→纈氨酸+73天冬氨酸→天冬酰胺：產(chǎn)生HbHarlem，臨床癥狀輕。712.插入和缺失

移碼突變：DNA編碼序列中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基，使其下游閱讀框發(fā)生改變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性異常或無(wú)活性。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNA

MetGlnGlnGlnPhe

LeuArgAsnPro移碼突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TAC

GTA

ACC

CGT

…DNA

MetGlnGlnGlnPhe

TyrValThrArg缺失72

整碼突變：DNA鏈的密碼之間插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)密碼子，導(dǎo)致肽鏈增加或減少一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，但插入或缺失點(diǎn)以后的氨基酸序列不變。正常：

AAG

GAC

CCG

GCG

密碼子插入：

AAG

GAC

AAA

CCG

GCG密碼子缺失：

AAG

GAC

GCG73染色體錯(cuò)配對(duì)/不等交換減數(shù)分裂時(shí)同源染色錯(cuò)誤配對(duì)→不等交換→基因重復(fù)／缺失舉例：

HbLepore&Hbanti-LeporeHbLepore:＋-

-

Hbanti-Lepore:＋＋

＋743.動(dòng)態(tài)突變

動(dòng)態(tài)突變：鄰近基因或位于基因序列中的三核苷酸重復(fù)拷貝數(shù)，如(CGG)n、(CAG)n等，在一代代傳遞過(guò)程中發(fā)生明顯的增加。該突變可遺傳并產(chǎn)生表型效應(yīng)→引起疾病，多為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。舉例：(CAG)n→Hutington舞蹈病

(GCT)n/(CTG)n→強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良

(CCG)n→脆性X綜合征75正常：AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro動(dòng)態(tài)突變：AGT

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

…DNAMetGlnGlnGln

GlnGlnGlnGlnGln

正常人：n=5-35；受累個(gè)體：n>50或幾百至上千拷貝；長(zhǎng)度增加；隨著世代傳遞：發(fā)病年齡提前；病情加重。

76

4.基因突變的后果1）中性突變：輕微，對(duì)機(jī)體效應(yīng)不明顯；2）造成個(gè)體間的生化組成的遺傳學(xué)差異，一般對(duì)機(jī)體無(wú)影響。如ABO血型，HLA和同工酶等；3）有利于個(gè)體生存生育。如Hbs突變基因雜合子比正常純合子抗瘧疾能力強(qiáng)；4）產(chǎn)生遺傳易感性。如：腫瘤的易感性；5）引起遺傳病。每個(gè)健康個(gè)體均有5-6個(gè)有害突變；6）致死突變：造成死胎、自然流產(chǎn)和生后夭折。775.突變與DNA多態(tài)性DNA多態(tài)（DNAPolymorphism）：

在一個(gè)群體中存在由遺傳決定的兩種或兩種以上的基因型，其中頻率最低的形式也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依賴突變所能維持的頻率。對(duì)于同一基因座上的兩個(gè)或兩個(gè)以上的等位基因，等位基因頻率至少為0.01,攜帶該等位基因的雜合子的頻率大于2%，認(rèn)為該基因座具有多態(tài)性，稱DNA多態(tài)。它通過(guò)孟德?tīng)柗绞竭z傳。常用做遺傳分析中的標(biāo)記---DNA遺傳標(biāo)記。除一卵雙生子外，沒(méi)有兩個(gè)個(gè)體的基因組DNA是完全相同的。遺傳標(biāo)記第一代：RFLP（限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)）第二代：VNTR（可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)多態(tài)）第三代：SNP（單核苷酸多態(tài)）78DNA分析中常用的多態(tài)性標(biāo)記有3類(lèi)：1）RFLP：稱限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性，為第一代多態(tài)性標(biāo)記；2）重復(fù)序列多態(tài)性（VNTR）：如短串聯(lián)重復(fù)序列（STR），為第二代多態(tài)性標(biāo)記；3）單堿基多態(tài)性（SNP）：DNA序列的單個(gè)核苷酸的差別，為第三代多態(tài)性標(biāo)記。79一、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性

Restriction