醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件 8腫瘤遺傳學(xué)

第八章

腫瘤遺傳學(xué)染色體畸變原癌基因激活抑癌基因失活腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關(guān)系，只是在不同腫瘤發(fā)生過程中，遺傳因素或環(huán)境因素所起的作用不等。中國人馬來人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國白人高34倍黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍

居住在新加坡的第一節(jié)癌家族綜合征腫瘤遺傳學(xué)1癌家族(cancerfamily)一個(gè)家族中多個(gè)成員患有一種或幾種惡性腫瘤，其原因可以是遺傳性的，也可以是環(huán)境中的各種致癌因素引起。第二節(jié)染色體異常與腫瘤1914年Boveri：海膽幼胚細(xì)胞不均等分裂染色體分配不平衡失去正常細(xì)胞特性腫瘤染色體理論：腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。一腫瘤的染色體異常（一）腫瘤的染色體數(shù)目異常

腫瘤細(xì)胞群通過淘汰和生長優(yōu)勢，逐漸形成多種核型的細(xì)胞系。

1腫瘤組織通常由多種核型的細(xì)胞系構(gòu)成：46，XY26%49，XY，+1，+8，+1247%49，XY，+X，+1，+75%52，XY，+X，+X，+1，+7，+2221%

在腫瘤組織中生長占優(yōu)勢或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)的細(xì)胞群體，即干系（stemline）。干系的染色體數(shù)稱為眾數(shù)（modalnumber）。

細(xì)胞生長處于劣勢的其他核型的細(xì)胞系，稱為旁系（sideline）。某腫瘤組織中各類群細(xì)胞及占的比例數(shù)46，XY26%49，XY，+1，+8，+1247%49，XY，+X，+1，+75%52，XY，+X，+X，+1，+7，+2221%干系細(xì)胞是：49，XY，+1，+8，+122腫瘤細(xì)胞的核型多為非整倍體：腫瘤細(xì)胞非整倍體是惡性腫瘤的重要標(biāo)志腫瘤細(xì)胞中非整倍體的細(xì)胞比例與腫瘤的惡化進(jìn)程、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)成正比非整倍體腫瘤的治療效果遠(yuǎn)差于整倍體腫瘤非整倍體腫瘤的復(fù)發(fā)率高于整倍體腫瘤（二）腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結(jié)構(gòu)異常的染色體，稱為標(biāo)記染色體（markerchromosome）

標(biāo)記染色體非特異性的:特異性的:只見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對整個(gè)腫瘤來說不具有代表性經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤，對該腫瘤具有代表性。標(biāo)記染色體

二Ph染色體及其意義

Ph染色體（費(fèi)城染色體）由于首先在美國費(fèi)城（Philadelphia）發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。

95%慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)患者細(xì)胞中存在Ph染色體(費(fèi)城染色體)。

Ph為9號染色體與22號染色體易位后重組的22號染色體。t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)(22pter22q11::9q349qter)Ph易位形式：CML患者的核型Ph染色體的臨床意義Ph染色體對慢性粒細(xì)胞性白血病有較強(qiáng)的特異性，約95%的慢性粒細(xì)胞性白血病患者Ph染色體為陽性，可作為診斷的依據(jù)Ph染色體有早期診斷價(jià)值，其可見于早期患者的骨髓細(xì)胞中，且可以先于臨床癥狀出現(xiàn)可作為判定治療效果的一種指標(biāo)，化療后Ph染色體可減少、消失三其他腫瘤特異性標(biāo)記染色體Burkitt淋巴瘤—t(8；14)(q24；q32)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤—13q14-※大多數(shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)記染色體

※大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。第三節(jié)癌基因

腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類：

癌基因（oncogenes），是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。

腫瘤抑制基因（tumor-suppressorgene）它們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。

一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1910,Rous,發(fā)現(xiàn)一種病毒可使禽類（如雞）產(chǎn)生腫瘤Roussarcomavirus(RSV)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-src可致瘤LTRψGAGPOLENVLTRRSV基因組2RSV基因組1不致瘤腫瘤遺傳學(xué)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcc-srcLTRψGAGPOLENVLTR→病毒癌基因細(xì)胞癌基因（原癌基因）無致瘤性的病毒有致瘤性的病毒宿主（雞）野生型突變型癌基因：又叫做轉(zhuǎn)化基因，是包括人類的動物細(xì)胞及致癌病毒固有的一類基因，它們一旦活化便能促使人或動物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc）。來自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）原癌基因（proto-oncogene

,POG

）是正常細(xì)胞中的一些基因，多編碼調(diào)控細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)，胚胎發(fā)育過程中表達(dá)，在成體中被封閉，但它們具有轉(zhuǎn)化的潛能，可被激活成為癌基因。

腫瘤遺傳學(xué)生長因子:sis生長因子受體:

erbB-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子:src轉(zhuǎn)錄因子:c-myc程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子:bcl-2二原癌基因的分類（了解）三.原癌基因（細(xì)胞癌基因）的激活機(jī)制

原癌基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變而激活1.基因突變：

2.基因擴(kuò)增：基因擴(kuò)增指基因組中某個(gè)基因拷貝數(shù)增加。原癌基因可因某種原因通過復(fù)制使其拷貝數(shù)大量增加，從而激活并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。雙微體(DMs)均質(zhì)染色區(qū)(HSR)原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)：原癌基因DNA片段擴(kuò)增形成均質(zhì)染色區(qū)（均染區(qū)）或雙微體：均染區(qū)雙微體原癌基因擴(kuò)增多見于腫瘤的發(fā)展階段，而少見于腫瘤的始動階段(1)原癌基因激活：原癌基因通過易位插到強(qiáng)力的啟動子附近導(dǎo)致激活

3.染色體重排：Burkitt淋巴瘤(BL)非洲兒童惡性淋巴瘤8q24.1:C-MYC14q32:IgH基因融合

融合基因：兩個(gè)不同的基因片段連接形成一個(gè)復(fù)合結(jié)構(gòu)易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。例如慢性粒細(xì)胞白血病9；22易位，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。9q34:abl22q11:bcrPh(22q-):Bcr/abl第四節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（抑癌基因）：是人類正常細(xì)胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因(recessiveoncogene)。

第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因是RB基因，位于13q14，通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)。

最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與50%以上的腫瘤發(fā)生相關(guān)。一．RB基因(一)RB基因

RB基因位于13q14.1，全長約200kb，有27個(gè)外顯子編碼928個(gè)氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量為110kD。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中可見RB基因缺失

SchematicofCellCycleE2FG1SG2MG0RBRB基因的功能：其編碼的蛋白功能是通過與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而抑制細(xì)胞周期。（二）RB基因與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)生率1/21000－1/10000，多于4歲前發(fā)病。是RB基因突變所致。臨床分型與特點(diǎn)遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤散發(fā)型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雙側(cè)單側(cè)早發(fā)(1.5歲)前晚發(fā)(2歲以后)

家族性散發(fā)性遺傳方式ADKnudson(1971)二次突變學(xué)說Knudson提出二次突變學(xué)說主要論點(diǎn)：一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，必須經(jīng)歷兩次或兩次以上抑癌基因的突變。第一次突變可能發(fā)生在生殖細(xì)胞或由父母遺傳而來，也可能發(fā)生在體細(xì)胞；第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞。腫瘤發(fā)生的二次突變假說腫瘤遺傳學(xué)遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（家族性）散發(fā)型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤受精卵(第一次突變）體細(xì)胞體細(xì)胞(第二次突變）惡性增殖細(xì)胞受精卵體細(xì)胞體細(xì)胞體細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞（第一次突變）（第二次突變）RB/rbRB/RBRB/rbrb/rbRB/rbrb/rbRB/RB正常人RBRB純合子遺傳型的個(gè)體已獲得來自生殖細(xì)胞的突變基因，形成雜合子RBrb，由于rb為隱性，雜合子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者；再發(fā)生一次體細(xì)胞突變，形成純合子rbrb，才失去抑癌功能而致惡性轉(zhuǎn)化。散發(fā)型個(gè)體的兩次RB基因突變都發(fā)生在體細(xì)胞，是比較稀有的事件。P53基因定位于17p13.1，含11個(gè)外顯子，編碼53kD蛋白，375個(gè)氨基酸。P53基因的變異與50%的腫瘤發(fā)生相關(guān)。P53蛋白是核內(nèi)磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控其他蛋白的活性，達(dá)到對細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的控制。P53基因二.其他常見的腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物

家族性腺瘤息肉

5q21-22MCC

家族性腺瘤息肉

5q21APC結(jié)腸直癌未知參與細(xì)胞表面作用18q21DCC－神經(jīng)纖維病，Ⅰ型GTP酶活化蛋白17p11.2NF1肺癌，乳腺癌等Li-Frameni綜合征p53，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)17p13.1p53肺癌等

Willm瘤鋅脂蛋白，結(jié)合DNA11p13WT1小細(xì)胞肺癌等視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤p110細(xì)胞周期調(diào)節(jié)13q14Rb1散發(fā)型遺傳型基因異常引起腫瘤基因產(chǎn)物及其功能染色體定位腫瘤抑制基因第五節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論（了解）腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說腫瘤遺傳學(xué)腫瘤細(xì)胞是由單個(gè)突變細(xì)胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。證據(jù)：女性腫瘤的所有癌細(xì)胞都含有相同失活的X染色體腫瘤發(fā)生的二次突變假說腫瘤遺傳學(xué)遺傳性腫瘤非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細(xì)胞二次突變體細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞受精卵體細(xì)胞一次突變體細(xì)胞二次