微生物學(xué)課件：14TDM

治療藥物監(jiān)測

(therapeuticdrugmonitoring,TDM)定義：

以靈敏可靠的方法檢測體液中的藥物濃度，應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)理論，指導(dǎo)合理用藥方案的制定和調(diào)整，以避免或減少不良反應(yīng)，保證藥物治療的有效性和安全性。又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。國際學(xué)術(shù)機構(gòu)：國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學(xué)會學(xué)科形成臨床藥物治療的需求——藥物不良反應(yīng)的危害；劑量個體化的種種探索。理論基礎(chǔ)——藥物代謝動力學(xué)理論。檢測技術(shù)的發(fā)展——靈敏特異的檢測技術(shù)。發(fā)展趨勢日趨普及，臨床化學(xué)的常規(guī)工作，檢測自動化。個體化醫(yī)療的必然趨勢（TherapeuticDrugManagement）。藥品不良反應(yīng)致死占社會人口死因的第4位。在全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當（多屬劑量不當）。在發(fā)展中國家，每年5%因不良反應(yīng)而入院，30%死亡病例與不良反應(yīng)相關(guān)。在我國，每年因藥物不良反應(yīng)而住院治療的病人多達250萬人，約有19.2萬人死于藥品不良反應(yīng)。我國7歲以下兒童因不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達30萬，占總體聾啞兒童的比例高達30%至40%。藥物治療中的誤區(qū)

認為不同的個體采用相同的藥物劑量可獲得相似的藥物效應(yīng)。因此，傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

例1、研究42例癲癇病人服用苯妥英鈉：每日劑量均為300mg，測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。例2：保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10～20μg／ml之間。例3：環(huán)戊巴比妥100mg／kg給予大鼠、小鼠、家兔，維持作用時間相差4~7倍，有效血藥濃度均約60μg／ml。

可見劑量與藥物效應(yīng)相關(guān)性差，血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的相關(guān)較好。理論上，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物在受體部位的濃度呈正比（對大多藥物而言）直接測定受體部位的濃度很困難藥物在體內(nèi)的分布可達平衡（轉(zhuǎn)運速率相同），但并非均勻分布。對大多數(shù)藥物而言，分布達平衡后，其靶位濃度和血藥濃度存在正比例關(guān)系。因此，血藥濃度與藥物效應(yīng)存在正比例關(guān)系，此為TDM的理論基礎(chǔ)。血藥濃度與藥物效應(yīng)的關(guān)系

TDM的使用，使臨床醫(yī)生能夠在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道：為什么患者在特定藥物劑量治療下反應(yīng)不佳？為什么即便給予標準藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物的毒副作用？

多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導(dǎo)與評價作用，例如:通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到80～100％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達44％；經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后，中毒率控制在5％以下。三、藥物代謝動力學(xué)基本理論

藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）用數(shù)學(xué)模型和公式，定量描述體內(nèi)藥量或濃度隨時間變化的規(guī)律。簡稱藥動學(xué)或藥代動力學(xué)。1、模型——房室模型和消除動力學(xué)模型（1）房室模型（compartmentmodel）：定義：視機體為一系統(tǒng)，按轉(zhuǎn)運動力學(xué)特點分若干房室，轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室。劃分標準及分類房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)，主要根據(jù)藥物的分布情況而劃分。一室模型和二室模型為常見。（2）消除動力學(xué)模型(eliminationkineticsmodel)dC/dt=-kCn

一級消除動力學(xué)（恒比消除）：n=1

dC/dt=-kC半衰期為恒量零級消除動力學(xué)（恒量消除）：n=0

dC/dt=-K半衰期為變量

非線性動力學(xué)消除：存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換的情況。（米氏方程）

當體內(nèi)藥物濃度超過了生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力，則由一級消除轉(zhuǎn)換為飽和消除方式：可用描述酶促反應(yīng)動力學(xué)的米氏方程表達非線性動力學(xué)消除的速率。非線性消除動力學(xué)曲線示意圖消除速率藥物濃度VmaxKm一級消除零級消除CtlgCtke/2.303****2、單室模型一級消除動力學(xué)

（1）單劑靜脈注射t1/2：半衰期(half-lifetime，t1/2)指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間，單位為時間。根據(jù)公式推導(dǎo)：t1/2=0.693/k意義：反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度。常用參數(shù)及意義k:消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant，k）表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。V：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，V）

假設(shè)體內(nèi)藥物按血漿中的濃度均勻分布所需要的體積?；蛩幬镌隗w內(nèi)分布平衡后總藥量與血漿藥物濃度的比值,即V=X/C。僅為理論上的容積。單位常用體積/kg體重（平均總體液為0.6L/kg）。意義：計算用藥劑量和任一時刻體內(nèi)總藥量

V=X/C推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlV=645L主要分布于肌肉組織（包括心肌，其濃度為血藥濃度的30倍）V值與藥物分布范圍藥物V

(L/kg)分布范圍甘露醇0.06血液內(nèi)鏈霉素0.25細胞外液異煙肼0.67全身體液氯喹115在部分組織（臟器）中蓄積曲線下面積(AUC)由時-量曲線與坐標橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)，它代表一次用藥后藥物的吸收總量。時間血藥濃度(mg/L)生物利用度(F)生物利用度（bioavailability）又稱吸收分數(shù)（absorptionfraction，F(xiàn))，指藥物經(jīng)血管外給藥后被吸收進入體循環(huán)的速率和程度。絕對生物利用度相對生物利用度

CL：血漿清除率(plasmaclearance，CL)指單位時間內(nèi)機體消除藥物的表觀分布容積，是肝、腎、肺和其他器官的藥物清除率的總和。CL=K·V單位為：mL/min、L/h等據(jù)此可推算給藥速度（2）單劑血管外給藥一般Ka>>K，所以A＝FX0/V=FC0tpCmax外周室中央室D0k12k21k103、靜注二室模型k12中央室向周邊室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)k21周邊室向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)k10自中央室消除的速率常數(shù)經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgct消除項分布項βAα?xí)r-量關(guān)系曲線(1)α為分布速率常數(shù)，β為消除速率常數(shù)，A、B為經(jīng)驗常數(shù)。四者都是由模式參數(shù)k10、k12、k21組成的混雜參數(shù)（hybridparameters）:α·β＝k21·k10α＋β＝k10＋k12＋k21采用殘數(shù)法計算。即因為α＞β,當t充分大時，A·e-αt→0，則式(1)變?yōu)?/p>

C＝B·e-βt取對數(shù)則為：

lgC＝lgB－βt/2.303

即可求得B、β、消除t1/2。若將式（1）展開移項則得

C

-

B·e-βt=A·e-αt,令Cr=C-B·e-βt,Cr為消除相外推段某時點血藥濃度減去該時點實測濃度的殘數(shù)或差值。則：

Cr=A·e-αt，取對數(shù)得lgCr＝lgA－α·t/2.303此即分布相藥-時關(guān)系的表達式，同理可求算得A、α和分布t1/2。根據(jù)下列公式，可求得各有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)：中央室表觀分布容積：

Vc＝X0/（A＋B）周邊室向中央室的轉(zhuǎn)運速率常數(shù)：

k21＝B·α+A·β/（A＋B）自中央室消除的速率常數(shù)：

k10＝α·β/k21中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的速率常數(shù)：

k12＝（α＋β）－（k10＋k21）曲線下面積：

AUC0→∞＝A/α+B/β

周邊室表觀分布容積：

Vp＝Vc·k12/k21

總表觀分布容積：表示體內(nèi)藥量按消除相血藥濃度分布的容積

V＝X0/（β·AUC0→∞）消除率：

Cl＝k10·Vc＝β·V恒速靜脈滴注①穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration，Css）：指單位時間內(nèi)自體內(nèi)消除的藥量與進入體內(nèi)的藥量相等時的血藥濃度。設(shè)t=nt1/2，可推得C＝Css[1－（1/2）n]從上式可計算出恒速靜脈滴注經(jīng)過5或6個半壽期，血藥濃度可達Css的96.9%和98.4％。

4、恒量多劑用藥(固定間隔時間τ)6多劑函數(shù)多劑函數(shù)式的應(yīng)用原則

1.在單劑的有關(guān)公式中對數(shù)和指數(shù)中含有速率常數(shù)k和ka的項前乘以多劑函數(shù)式，即可得多劑用藥的有關(guān)藥-時關(guān)系表達式。

2.此時，多劑函數(shù)式中的ki應(yīng)換成該項的k或ka。

3.對數(shù)項時，多劑函數(shù)式應(yīng)放在對數(shù)內(nèi)相乘。

4.所得多劑表達式中的t,應(yīng)為第n次用藥后的時間。（1）靜脈注射（Css）max＜最小中毒濃度，（Css）min＞最小有效濃度MTCMECCmaxCmin（2）血管外給藥Css約經(jīng)5~6個半衰期達到時間與劑量等無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度多劑用藥達到濃度與劑量、給藥間隔、F、k等相關(guān)(Css)max(Css)minTpTp‘（3）非線性動力學(xué)消除TDM的依據(jù)及臨床應(yīng)用（一）TDM的依據(jù)基本條件：血藥濃度變化可以反映靶位濃度變化；藥效與血藥濃度相關(guān)性高于劑量相關(guān)性；藥理效應(yīng)不能用簡便的臨床指標評價；能夠簡便快速的檢測血藥濃度；有效血藥濃度范圍及中毒濃度范圍已知。1.藥效學(xué)因素（1）安全范圍狹窄、治療指數(shù)低的藥物。（2）以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的長期用藥，中毒與無效都很危險的藥物。（3）不同治療目的需不同血藥濃度。（4）藥物過量中毒癥狀和原有疾病癥狀難以區(qū)分，以及監(jiān)測搶救效果時。（5）藥物治療無效原因查找：排除依從性、耐受性、遺傳性等影響因素。2.藥動學(xué)因素（1）治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換的情況(苯妥英鈉和氨茶堿）。（2）首過消除強及生物利用度個體差異大的藥物或情況。（3）需長期用藥及可能產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用的合并用藥。（4）存在影響藥物體內(nèi)過程的病理情況或治療過程中這些情況發(fā)生改變。藥物吸收的影響酸堿性：正常人胃液是酸性的，弱堿性藥物如奎尼丁、麻黃堿、安替比林等多為離子態(tài)，吸收少，弱酸性藥物如水楊酸、香豆素、磺胺、巴比妥類等則易吸收，若巴比妥類與NaHCO3合用，則可使前者成離子態(tài)，吸收減少。胃腸蠕動：地高辛與溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林可減慢胃腸蠕動，延長地高辛在小腸中的停留時間，增強吸收，易致中毒。而甲氧氯普胺則可加強胃腸蠕動，減少地高辛的吸收，可導(dǎo)致療效降低。藥物的結(jié)合或螯合：鐵或含鈣、鎂、鋁等離子的藥物與四環(huán)素、喹諾酮類藥物同時服用，會形成難溶鹽，減少吸收，而有些藥物如雙香豆素與氧化鎂合用，可形成易溶性復(fù)合物，增加吸收。藥物代謝的影響分布：保泰松與法華林、洋地黃、甲磺丁脲等競爭血漿蛋白，增加其游離藥物濃度，可導(dǎo)致療效和毒性都增加。轉(zhuǎn)化：苯巴比妥（肝藥酶誘導(dǎo)劑）與雙香豆素合用一周，可導(dǎo)致抗凝失效。排泄：丙磺舒與青霉素、頭孢菌素類合用，競爭酸性載體，使后者排泄減少，增強療效。阿司匹林可妨礙氨甲喋呤的排泄，增強其毒性。（二）TDM的主要臨床應(yīng)用1.個體化給藥(1)制定用藥方案

一級消除藥動學(xué)藥物：τ和X0中任固定一個，用上述公式及群體資料的藥動學(xué)參數(shù)和所需達到的穩(wěn)態(tài)濃度，即可計算出另一個。

非線性消除藥動學(xué)藥物：借用群體資料的Km和Vm值及所需達到的穩(wěn)態(tài)濃度，即可計算出所需使用的給藥速度（量/日）。

負荷劑量：直接應(yīng)用前述負荷劑量公式計算。多劑給藥時負荷劑量：若τ=t1/2，則X0*=2X0（2）調(diào)整劑量（1）一級消除動力學(xué)藥物

比例法—患者按醫(yī)囑多次服藥，血藥濃度達穩(wěn)后，采血1次，調(diào)整劑量即X1:X2=CSS1:CSS2,

X2=X1?CSS2/CSS1

CSS1和CSS2均為達穩(wěn)態(tài)后的某次用藥后的相同時間的濃度。特點取樣少,易為患者接受簡單易行不是所有情況都適合(假設(shè)在此期間影響藥物體內(nèi)過程的因素無改變)半衰期長的藥物需耗費較長時間多點法方法：從患者取得5個點以上的血樣，測得血藥濃度用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)參數(shù)計算方法，求得其個體參數(shù)用求得的藥代動力學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案特點：精確可靠，但采血樣點較多（2）肝腎功能損傷者劑量的調(diào)整—重復(fù)一點法求取k值

在制定的用藥方案實施中第一次和第二次用藥后相同的t時間（選在消除相）取血，測得C1、C2后，則：（假設(shè)僅有k因肝腎功能損傷而發(fā)生改變，而V、F、Ka均不受影響）（3）Bayesian（Bayes）

法根據(jù)PPK，只采用患者1-2個血樣測定血藥濃度后，結(jié)合先驗的PPK參數(shù)，就能獲得該患者的個體PK參數(shù)，從而制定出較為可信的給藥方案特點：需要具體藥物相關(guān)軟件

（4）非線形動力學(xué)消除藥物（存在轉(zhuǎn)換為零級消除動力學(xué)的藥物）

試用兩劑量法——即分別試用兩個不同的劑量R1和R2，各自在6個半衰期以上某次用藥后相同時間取血，測得C1、C2后，按下式計算出Km和Vm:RCYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多態(tài)性對接受腎移植1月患者的CsA藥代動力學(xué)有影響。基因型為CYP3A5*1/*1患者需服用比基因型為CYP3A5*3/*3突變型純合子高的劑量才可能達到CsA的靶血藥濃度。胡永芳等

中國藥理學(xué)通報25（3）：378-382肝藥酶基因多態(tài)性對腎移植患者環(huán)孢素藥代動力學(xué)的影響2.藥物過量中毒的診斷

(1)中毒癥狀與原有疾病癥狀難以區(qū)分：如強心苷、苯妥英鈉等。

(2)只靠臨床觀察不易確診的病例:如撲熱息痛的氧化代謝的中間產(chǎn)物有肝毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，但服用中毒劑量的撲熱息痛的初期中毒癥狀并不明顯，一般在用藥三天后才出現(xiàn)，此時已延誤了治療機會，進行血藥濃度測定可達到早期診斷和治療的目的3.其他（1）獲取監(jiān)測對象藥動學(xué)參數(shù)，積累中國人及相關(guān)人群的資料。（2）鑒定“中藥”中的西藥，確定中西藥的相互作用等。（3）提高患者依從性，改善用藥習(xí)慣。（4）提供法律依據(jù)。

……對已服用各種(共22種)抗癲癇中藥制劑的42例癲癇患者,用熒光偏振免疫法(FPIA)監(jiān)測苯妥英、丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥

4種抗癲癇藥物的血藥濃度。結(jié)果:22種抗癲癇中藥制劑中不同程度的含有1～4種抗癲癇類西藥。治療藥物監(jiān)測標本及預(yù)處理

一、常用標本及采集

1.血清（漿）

優(yōu)點：在藥物體內(nèi)過程中的地位與藥物效應(yīng)間的關(guān)系參考值確定采集方便

特點：游離和與血漿蛋白結(jié)合的兩部分

采集注意事項：避開注射部位2.唾液

優(yōu)點：與血漿游離藥物濃度接近，無損傷采集

缺點：濃度受唾液分泌狀況及pH變化影響；較少已確定的參考值

采集注意事項：自然分泌、口服漱口、影響唾液分泌的藥物、口腔炎癥、測定pH值3.其他二、取樣時間（一）監(jiān)測、調(diào)整用藥方案恒速靜脈滴注多劑間隔用藥確定血藥濃度是否在治療濃度范圍內(nèi)常測定(Css)min。了解是否會致慢性毒性反應(yīng)，及負荷劑量給藥后（如急診患者用藥），在tp’時點取樣測定(Css)max。（三）計算個體藥動學(xué)公式及參數(shù)藥-時關(guān)系方程式的每一指數(shù)項取樣不得少于3點在兩相轉(zhuǎn)折點（拐點或J點）附近至少有2點消除相取樣盡量靠后，并保證時間跨度至少在兩個半壽期以上（二）急性藥物中毒的診斷和治療效果監(jiān)測三、樣品預(yù)處理（一）去蛋白

目的和方法(唾液、血清或血漿）不同去蛋白方法對測定結(jié)果意義的影響沉淀離心法測得的為包括游離和血漿蛋白結(jié)合的兩部分藥物的總濃度。層析法、超濾法和超速離心法測得的僅為游離部分藥物濃度。（二）提取目的和方法液-液提取弱酸藥酸化樣本有利于提取至有機溶劑中弱堿藥堿化樣本有利于提取至有機溶劑中同理可進一步再反提取濃集于水相溶劑中。液-液提取和沉淀離心去蛋白兩步常同時進行。液-固提?。禾禺愋院突厥章示咚?、TDM常用技術(shù)及評價

1.分光光度法：

（1）可見光分光光度法、紫外分光光度法、熒光分光光度法優(yōu)點：設(shè)備簡單、費用低廉缺點：操作步驟較多、靈敏度低、特異性較差（2）火焰發(fā)射光譜法、原子吸收光譜法優(yōu)點：特異、靈敏缺點：適用面窄2.色譜法（層析法）：

薄層層析法（TLC)、氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、GC-MS、HPLC-MS。優(yōu)點：除TLC外都具高特異性、靈敏性和重復(fù)性、并可一次同時完成對同一樣本中多種成分的檢測。HPLC為TDM的推薦方法，常作為評估其他方法的參考方法。缺點：復(fù)雜的樣品預(yù)處理、通量不高氣相色譜儀液相色譜儀工作原理圖

放免法（RIA）、酶免法（ELISA）、化學(xué)發(fā)光免疫法（CLIA）、熒光免疫法（FIA）：熒光偏振免疫法（FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）3.免疫學(xué)方法：熒光偏振免疫法（FPIA)測定時：待測抗原小分子熒光標記抗原小分子特異性抗體大分子同時加入到一反應(yīng)杯中經(jīng)過溫育,待測抗原和熒光標記抗原競爭性地與抗體結(jié)合。待測抗原越少,與抗體競爭結(jié)合的量越少,熒光偏振信號強，反之信號弱，通過計算可獲得待測分子含量。微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate磷酸鹽抗體標本中的抗原ALP標記抗體MUP熒光測定MU發(fā)出熒光熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點：1：自動化程度高，靈敏度高，樣品需求量少2：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點：1：特異性易受干擾2：需要特異的抗體，試劑盒價格昂貴,適用于批量檢測3：不能同時對多種藥物檢測血藥濃度檢測收費標準4.其它離子選擇性電極毛細管電泳法1、進行TDM的標本多采用？2、TDM標本取樣時間一般？3、測定游離藥物濃度采用？4、可同時檢測藥物及其代謝物的方法？（光譜法、HPLC、CE、GC、FPIA、MEIA、離子選擇性電極）5、GC、HPLC相對于FPIA、MEIA進行藥物檢測的優(yōu)缺點？6、弱酸性藥物去蛋白的PH為？問題常用藥物中需進行TDM的主要有以下幾類：強心苷：地高辛、洋地黃毒苷等抗癲癇藥：苯妥因銨、苯巴比妥、卡馬西平等平喘藥：氨茶堿免疫抑制劑：環(huán)孢素A、他克莫司抗心律失常藥：利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等抗躁狂癥藥：鋰鹽抗抑郁藥：丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗生素類：氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥：甲氨蝶呤等β腎上腺素受體阻斷劑：普萘洛爾、美托洛爾等表1.北京大學(xué)第一醫(yī)院TDM檢測樣本數(shù)統(tǒng)計

200120022003200420052006200720082009丙戊酸鈉81011341212152516972283271624722614卡馬西平451490551461477565619565560苯巴比妥228282222251246293272266260苯妥英鈉9811082849694107106120茶堿251332272280416576541416331地高辛672735563720756654807552502環(huán)孢霉素A418027983403422147343927404040984364甲氨蝶呤----4851189173716911540萬古霉素-----10705494丁胺卡那-----1980慶大霉素-----2140-0總計669058816305754289079613109581022810385拉莫三嗪（兒）18420520914629677TDM測定品種測定樣本數(shù)200120012003200420052006200720082009他克莫司128221589190019132155169920762270環(huán)孢素A67811451390192726641965152414451330地高辛223291457606630524696562673丙戊酸鈉－10411510951542529429卡馬西平—516628253199109120茶堿73836431778959—6苯巴比妥—————23363353苯妥英————14238643艾司唑侖—————11——地西泮——————2——阿普唑侖—————11——咪達唑侖——————1——左氧氟沙星—————2———總計13種藥物測定總?cè)舜?6205表2.北京大學(xué)第三醫(yī)院TDMCT平臺檢測樣本數(shù)統(tǒng)計合理解釋藥物TDM的要素取樣時間取樣標本檢測方法影響血藥濃度與藥效的因素一、強心苷類正性肌力治療量強心苷可輕度抑制心肌及竇、弓細胞膜上的Na,K-ATP酶。強心苷作用機制圖（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考值強心苷對衰竭心臟的作用：1）正性肌力作用、增加Q；2）減慢心率；3）不增加或降低心肌氧耗。

強心苷從總體上提高心肌做功效率是該類藥有別于其他正性肌力作用藥，也是其用于慢性心衰治療的主要原因。另可用于心房纖顫和心房撲動。TDM的原因1、安全范圍狹窄：血藥濃度0.8～1.6ng/ml，但約40％的人在1.5ng/ml的水平時就開始出現(xiàn)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。2、治療病癥與毒性反應(yīng)難以區(qū)別。3、不同治療目的，需要不同血藥濃度。心衰：0.8ng/ml

心房纖顫、撲動：2ng/ml以上（輕度中毒）胃腸道反應(yīng)可直接刺激延腦ＣＴＺ，致惡心嘔吐。心衰未糾正時也有惡心嘔吐等癥狀。心臟毒性為嚴重、常見的毒性反應(yīng)，亦為主要致死原因。如早搏、室性或室上性心動過速多見，亦可為嚴重的心室纖顫。神經(jīng)系統(tǒng)毒性頭昏暈、頭痛、失眠等多見。嚴重者為感覺異常、黃綠色視（停藥指征）、乃至抽搐昏迷。毒性反應(yīng)常用強心苷藥

慢效、長效—洋地黃毒苷（digitoxin）脂溶性高，口服吸收完全，但需在體內(nèi)緩慢代謝后從腎排泄。發(fā)生中毒難處理，現(xiàn)已少用。中速、中效—地高辛（digoxin）脂溶性較高，可口服吸收，部分以原型藥、少部分需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化從腎排泄?，F(xiàn)為需較長期使用時首選。

快速、短效—去乙酰毛花苷（cedilanidC）和毒毛花苷K（strophanthinK）

脂溶性低，口服不吸收只能注射給藥，幾乎全部以原型從腎迅速排泄。用于需快速控制的情況。（二）藥動學(xué)

吸收F：片劑60～80％、酊劑80～100％；血漿蛋白結(jié)合率25%。

分布二室模型，8-12h進入消除相，僅消除相內(nèi)血藥濃度與靶位心肌濃度比值才較恒定，應(yīng)在此期內(nèi)才取樣。V約5～10L/kg體重。

消除屬一級動力學(xué)模型。主要以原型從腎濾過或排泌入尿，少量經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，約7％處于腸肝循環(huán)。消除半壽期成人約36h，兒童約30h。（三）其他影響血藥濃度因素

1.藥物相互作用廣譜抗生素、多種心血管藥如鈣拮抗劑、奎尼丁、苯妥英鈉等。

2.病理狀態(tài)甲狀腺功能減退；低鉀、鎂及高鈣血癥；從心衰→心衰糾正，藥物的體內(nèi)過程完全不同，常發(fā)生在心衰有改善之后突然中毒。（四）檢測技術(shù)取樣時間用藥10d以上的某次用藥前檢測技術(shù)及評價常用免疫學(xué)方法，但其代謝物、糖皮質(zhì)激素、螺內(nèi)脂的代謝物等可與其抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)。口服地高辛個體化給藥方案設(shè)計1、有效血藥濃度的確定

地高辛血清治療窗濃度范圍我國目前尚未統(tǒng)一。《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2000年版）規(guī)定為0.50～2.00μg/L，而《治療藥物監(jiān)測》中為0.80～2.00μg/L。最近國內(nèi)有學(xué)者提出將地高辛的治療濃度定為0.5～1.5μg/L較為合適。A區(qū)：0.36～0.50ng/ml，較為安全，但有效率較低；B區(qū)：0.51～1.10ng/ml，相對安全，有效率升高；C區(qū)：1.11～1.50ng/ml，有效率和中毒概率均明顯升高；D區(qū)：1.51～2.00ng/ml，有效率很高，但中毒概率也進一步升高；E區(qū)：2.01～4.20ng/ml，中毒概率很高；F區(qū)：4.20ng/ml以上，中毒率達100％2、一般情況下給藥劑量將最高血藥濃度暫定為1.50μg/L左右，根據(jù)藥物代謝學(xué)原理，如采用目前常用的每日維持量給藥方式，給藥劑量可依據(jù)公式計算：（藥動學(xué)參數(shù)：一級消除，t1/2=36h，V=6.8L/kg）

D=CSSmax×V×(1-e-kτ)=1.5×6.8×(1-e-0.693/36×24)=3.77（μg/kg）（靜脈給藥）

CSSmin=CSSmax×e-kτ=0.945（μg/L）3、肥胖患者給藥劑量

肥胖患者，地高辛的給藥劑量應(yīng)按標準體重計算，因為脂肪組織不攝取強心苷，標準體重可按公式簡單換算。

男性：標準體重(kg)＝身高(cm)-105

女性：標準體重(kg)＝身高(cm)-100

如70kg，160cm的男性給藥劑量

D=3.77×（160-105）=0.21mg此時若按70kg計算該用0.26mg，換算成55kg的體重，其CSSmax達1.9μg/L4、腎功能不全者的給藥劑量調(diào)整地高辛主要經(jīng)腎排泄，原形藥物在尿中可達所給藥量的60%～90%，清除率與肌酐相當。因此若給藥間隔仍為24h，給藥量可根據(jù)公式調(diào)整為：腎衰劑量=正常人劑量×［1-F(1-Clcr/100)］F值為原形藥物從尿中排出的分數(shù)（地高辛為70%

）；Clcr為肌酐清除率，單位為ml/min。可用經(jīng)驗公式計算而得，能使用臨床實際測定值更好。例：患者，女，93歲。支氣管哮喘、慢性心力衰竭。體重50kg，身高155cm，血清肌酐值90μmol/L。計算該患者地高辛的給藥劑量。肌酐清除率Clcr

=（140-93）×50×88.4×0.85/（72×90）=27.3（ml/min）腎衰劑量=3.77×［1-0.7(1-27.3/100)］=1.85（μg/kg）給藥劑量=1.85×10-3×50=0.09（mg）二、抗心律失常藥1、需進行TDM的原因血藥濃度與靶位（心肌）濃度相關(guān)性好，并與治療作用和心臟毒性反應(yīng)相關(guān)。作用機制使這類藥物大多安全范圍狹窄。一些藥物存在遺傳性代謝多態(tài)性。治療中多伴有心功能及由此而致的肝、腎和胃腸功能改變。2、主要藥物藥動學(xué)參數(shù)、血清濃度及檢測方法

普魯卡因胺利多卡因異丙吡胺奎尼丁口服生物利用度（％）75-95/72-9470-90血漿蛋白結(jié)合率（％）11-2143-5920-6560-82總表觀分布容積（L/kg）1.6-2.40.7-1.50.5-1.71.5-3.0消除半壽期（h）2.7(強乙?；?1.87.86.2

5.2(弱乙?；?

治療血清濃度（μg/ml）10-302-52-52-5最小中毒濃度（μg/ml）30*

976常用檢測方法HPLCHPLCHPLCHPLC、免疫法

免疫法**

免疫法免疫法熒光光度法三、抗癲癇藥（苯妥因鈉）（一）藥效學(xué)

癲癇：是一類慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦機能失調(diào)，其特征為大腦局部神經(jīng)元異常高頻率放電并向周圍正常組織擴散。1、抗癲癇的機理：膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元、心肌細胞）：阻止病灶放電向正常組織擴散增強中樞GABA功能：抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生

2、藥理作用及臨床應(yīng)用抗癲癇癲癇大發(fā)作效果好，精神運動性發(fā)作亦有一定效果，不宜用于癲癇持續(xù)狀態(tài)及小發(fā)作。治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等，其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機制?？剐穆墒СＪ倚孕膭舆^速及早搏，尤其強心苷中毒所致者。3、不良反應(yīng)

胃腸刺激、齒齦增生（30%）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性（共濟失調(diào)、驚厥、黃視、視力下降、精神失常）、骨髓造血抑制等。（二）藥動學(xué)吸收吸收慢且不規(guī)則，F(xiàn)約0.9，個體差異大，tp約6h。分布血漿蛋白結(jié)合率90～95%，單室模型。V約0.6L/kg體重。消除經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，主要由腎排泄。非線性動力學(xué)消除，10μg/ml時即出現(xiàn)消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換。

Km約5.6mg/L，Vmax約400mg/d。t?隨血藥濃度變動，成人約15～30h；兒童約12～17h。（三）需要TDM的原因

1.安全范圍窄，長期預(yù)防性用藥，防止疾病復(fù)發(fā)，中毒癥狀與疾病癥狀不易區(qū)分：血藥濃度參考值:10～20μg/ml

最小中毒濃度：20μg/ml

2.F個體差異大，血漿蛋白結(jié)合率高，存在消除動力學(xué)方式的轉(zhuǎn)換。案例分析（一）

－－診斷藥物中毒

16歲，40kg，男。4月前首次出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，服苯妥英鈉0.3g/d。近1周來患者表現(xiàn)精神不振，懶言少語，問之不答，納差，頭暈等癥狀，入院治療，查苯妥英鈉血藥濃度52.78μg/mL，停藥5天后再查血藥濃度降至39.08μg/mL，此時患者精神明顯較前好轉(zhuǎn)，能對話。改服苯妥英鈉劑量0.2g/d，出院1月后復(fù)診，患者精神良好，無發(fā)作，查血藥濃度為15.25μg/mL。

（四）其他影響血藥濃度因素

1.強肝藥酶誘導(dǎo)劑長期使用可致對自身及同時使用的其他藥物代謝加快。

2.血漿蛋白結(jié)合率改變

a、主要是肝功能障礙、營養(yǎng)不良時，高血尿素、膽紅素時，會導(dǎo)致游離藥物濃度增高。

b、臨床常見的合并用藥時，是否有競爭結(jié)合，如丙戊酸鈉、水楊酸類、保泰松、磺胺類及磺酰脲類等。案例分析（二）

－－血漿蛋白結(jié)合率

25歲，43kg，女性。癲癇強直陣攣發(fā)作，醫(yī)生給予負荷劑量靜脈注射苯妥英鈉800mg和開始口服維持劑量250mg/d，達穩(wěn)后測得苯妥英的總血藥濃度是26.5μmol/L(治療濃度范圍是40～80μmol/L)。醫(yī)生見還沒達到治療濃度范圍，就給患者升高劑量到400mg/d?；颊叱霈F(xiàn)了兩側(cè)肢體痙攣類似癲癇發(fā)作的癥狀。醫(yī)生依據(jù)患者新的血藥濃度在治療濃度范圍的低端（43.6μmol/L），打算進一步升高苯妥英鈉的劑量。臨床藥師查得病人的白蛋白為2.0g/L（正常范圍34～48g/L），為低蛋白血癥，于是推薦檢測患者的游離苯妥英濃度。結(jié)果是19.6μmol/L(游離苯妥英治療濃度范圍是4～8μmol/L),因此說服醫(yī)生降低口服苯妥英的劑量到250mg/d。其后，患者苯妥英中毒癥狀消失，也沒有癲癇發(fā)作的活動。

3.藥物相互作用

a、常多藥合用，如苯巴比妥、卡馬西平、利福平等，為肝藥酶誘導(dǎo)劑；西咪替丁、異煙肼等為肝藥酶抑制劑。

b、合并用藥時應(yīng)將血藥濃度調(diào)整到其有效濃度的下界，盡量利用合并用藥的協(xié)同作用，避免毒性反應(yīng)發(fā)生。

4.其他影響因素

如肝的轉(zhuǎn)化功能等。（五）檢測技術(shù)取樣：時間盡量采用t?的上限、樣本可取唾液測定技術(shù)光譜法：本身有紫外吸收，也可衍生化后測定。

HPLC和CE：一次檢測多個成分。免疫學(xué)方法：臨床最常用。結(jié)果分析和解釋一定按非線性動力學(xué)處理。（六）新型抗癲癇藥物：氨己烯酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、非氨酯、奧卡西平、托吡酯等：多種作用途徑、安全范圍較大，制定用藥方案、分析中毒或無效時采用TDM。四、環(huán)孢素（cyclosporinA）（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考值大多免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素等缺乏選擇性和特異性。

環(huán)孢素是T.inflatum霉菌生成的一種高脂溶性環(huán)狀11肽化合物。免疫調(diào)節(jié)（抑制）作用：抑制鈣調(diào)蛋白和細胞核因子的結(jié)合，下調(diào)IL-2及其受體的表達,阻斷參與排斥反應(yīng)的體液和細胞效應(yīng)機制，防止排斥反應(yīng)發(fā)生。特點：它僅抑制T細胞介導(dǎo)的細胞免疫而不顯著影響機體的一般防御能力。

（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考值

廣泛用于器官移植及自身免疫性疾病治療。血藥濃度參考值：隨移植后不同時期而有不同的要求（0.15～0.45ug/ml）。腎移植術(shù)后1個月內(nèi)為300ng/ml左右，1～3個月內(nèi)為250～300ng/ml，3～6個月內(nèi)為250ng/ml左右，6～12個月內(nèi)200～250ng/ml，12個月以后維持在200ng/ml左右。毒副作用：主要存在肝、腎損害，最小中毒濃度為0.60ug/ml，（二）藥動學(xué)較特殊并隨移植器官種類及功能恢復(fù)狀態(tài)而變化。吸收慢、不完全而且不規(guī)則。故劑量和血藥濃度間無可靠相關(guān)性?？诜凹∽約0.05～0.4。tp約6h。分布特殊的高血液蛋白結(jié)合(95%)方式：與血細胞（主要是紅細胞）中蛋白結(jié)合部分約為與血漿蛋白結(jié)合部分的兩倍以上。分布屬多室模型，V平均約4L/kg體重。消除需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才由腎、膽管排泄。消除呈雙相：快速消除相t?約5h,慢速消除相t?約16h。（三）其他影響血藥濃度因素

1.藥物相互作用：抗生素類

2.重要臟器功能狀況（四）檢測技術(shù)

樣本及取樣時間：5d后取樣，肝素抗凝全血

檢測方法：

HPLC,CE

免疫學(xué)方法兩類方法結(jié)果可相差兩倍（無活性代謝產(chǎn)物有30多種），應(yīng)注意用同法的參考值。案例分析（三）

－－劑量調(diào)整

46歲，70kg，男。臨床診斷：擴張型心肌病、心臟移植術(shù)后，采用環(huán)孢素膠囊(新賽斯平，CsA)+硫唑嘌呤+甲潑尼龍的三聯(lián)免疫抑制方案抗排異反應(yīng)。初始劑量CsA125mg，po，bid，達穩(wěn)態(tài)濃度后測定全血中CsA濃度，谷濃度Cmin96.40ng/mL；調(diào)整劑量為250mg，po，bid，1周后再次測定谷濃度Cmin190.09ng/mL;維持上述給藥劑量,每隔3～5d測定一次谷濃度Cmin依次為240.60，264.75，249.11，215.05，211.08，216.42ng/mL。環(huán)孢素A的TDM研究進展

Cmin與急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、移植器官的喪失率并沒有明顯的相關(guān)性。

AUC和Cmax是預(yù)測病人預(yù)后的極好指標。微乳化CsA：F提高，血藥濃度變異性小。C2:早晨服藥后2h的血藥濃度，可以較好的反映Cmax的變化，同時與AUC也有較好的相關(guān)性(0.93)。表1

急性排斥反應(yīng)（AR）時C0、C2的比較參數(shù)無AR組AR組p值C0255.70±123.25178.29±98.160.07C21139.84±404.57454.14±398.910.001

表2

CsA中毒時C0、C2的比較參數(shù)無CsA中毒組CsA中毒組p值C0209.99±120.85373.95±118.910.01C2425.77±400.711120.18±416.550.007表1C-2目標水平的推薦值（ng/ml）術(shù)后時間（月）肝移植腎移植0~66~12>12100080060017001200—肝移植結(jié)果為FPIA法，腎移植結(jié)果為RIA法他克莫司大環(huán)內(nèi)酯類化合物,藥效強度是環(huán)孢素A的100倍。1、TDM原因：其治療效應(yīng)和毒性反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)。窄的治療窗：6ng/ml~20ng/ml。藥動學(xué)個體差異較大：吸收：tp：一些人為1~3h，另一些人呈現(xiàn)出平臺吸收效應(yīng)。F：平均15%，個體差異大(4%~93%)。分布和消除：紅細胞及血漿蛋白高度結(jié)合、二室模型、t1/2：3.5h~40.5h。代謝和生物轉(zhuǎn)換：50％肝臟代謝。2、TDM檢測

全血、微粒體酶免疫法(MEIA)檢測。給藥方案實例患者，男，57歲，移植前測定FK506藥物代謝基因型，結(jié)果為P450

CYP3A5*3/*3型，屬慢代謝型，結(jié)合藥代動力學(xué)特征，建議給藥從小劑量開始：3mg/日，分2次給藥（常規(guī)給藥劑量7-14mg/日）。給藥后3天用LC-MS/MS測定FK506血藥濃度，結(jié)果為7.56ng/ml，分析目前尚未達穩(wěn)態(tài)，且多種藥物可增加他克莫司血藥濃度，此濃度為藥物綜合作用的結(jié)果。建議：維持現(xiàn)有劑量，2天后復(fù)測。2天后復(fù)測結(jié)果為15.41ng/ml，此濃度接近正常范圍高限，給予適當減量。五、情感性精神障礙藥

（一）抗抑郁藥1、藥效學(xué)及血藥濃度參考值情感性精神障礙產(chǎn)生的遞質(zhì)失衡學(xué)說：

5-HT缺乏或功能障礙為共同基礎(chǔ)躁狂癥：NA能神經(jīng)功能亢進抑郁癥：NA能神經(jīng)功能低下作用機制及臨床應(yīng)用血藥濃度：ng/ml

特殊“治療窗”2、藥動學(xué)

吸收快而完全，首過消除較強，F(xiàn)變動大。血漿結(jié)合率多數(shù)在90％左右。屬一級消除動力學(xué)，消除主要經(jīng)肝臟代謝。部分藥物代謝物仍有相同藥理效應(yīng)，應(yīng)同時檢測。3、檢測技術(shù)

抗凝劑、塑料試管等干擾血中分布，玻璃器皿吸附藥物。

HPLC、免疫學(xué)法

丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多慮平生物利用度（％）26-6833-6856-7046-5617-37血漿蛋白結(jié)合率（％）89-9490-9382-9693-96＞90表觀分布容積（L/kg）9-2126-426-1014-2212-28原型藥半壽期（h）10-1613-2310-2018-4411-23治療血清濃度（ng/ml）150-300*

150-300150-250*

50-20030-150*

中毒血清濃度（ng/ml）＞500*

＞500＞500*

＞500＞500*

常用三環(huán)類抗抑郁藥藥動學(xué)參數(shù)及參考血藥濃度范圍（二）抗躁狂癥藥—碳酸鋰1、藥效學(xué)及血藥濃度參考值

1）作用機制：鋰離子可抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C介導(dǎo)的反應(yīng)，而抑制腦內(nèi)NA及DA釋放并促進其再攝取。

2）不良反應(yīng)：過量中毒可產(chǎn)生肌顫、抽搐、共濟失調(diào)、意識障礙及多種心律失常，嚴重者可致死亡。治療濃度范圍為0.8-1.2mmol/L,1.5mmol/L為最小中毒濃度。

3）臨床應(yīng)用主要用于其他藥無效的躁狂癥及以躁狂癥狀為主的精神分裂癥治療，有時對抑郁癥也有效。2、藥動學(xué)吸收口服吸收完全。分布不與血漿蛋白結(jié)合。呈二室分布模型，分布平衡后V約0.79L/kg體重。消除以Na+相同方式由腎排泄。消除動力學(xué)呈二相，快相t?約24h，慢相t?約48-72h。3、其他影響血藥濃度因素

1.腎功能：

2.鈉攝入量：高鈉促Li+排泄，血Li+降低低鈉減少Li+排泄，血Li+升高

3.合并用藥：噻嗪類、呋塞米等中強效利尿藥可升高血鋰離子濃度。茶堿、碳酸氫鈉及大劑量含鈉藥物可降低血鋰離子濃度。4、檢測技術(shù)

樣本和取樣時間

血清、唾液（主動轉(zhuǎn)運，為血清的2～3倍），二者間的關(guān)系恒定。達穩(wěn)態(tài)后取樣,要求12小時標準血清鋰濃度(12h-stSLi+)

測定技術(shù)火焰發(fā)射光譜或原子吸收光譜法

離子選擇性電極法六、茶堿（氨茶堿）（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考值腎上腺素?受體激動樣效應(yīng)，常用于治療（慢性）支氣管哮喘、新生兒呼吸窘迫綜合征。

治療參考濃度：成人及少年8～20μg/ml，新生兒約5～10μg/ml。不良反應(yīng)：常見為胃腸道癥狀及中樞興奮，劑量過大可出現(xiàn)心律失常乃至呼吸、心跳停止致死，靜脈注射更易發(fā)生。不良反應(yīng)發(fā)生率與血藥濃度密切相關(guān)。（二）藥動學(xué)吸收快而完全，F(xiàn)接近1，tp約2h。分布血漿蛋白結(jié)合率約55%，多呈單室分布。成人V約0.5L/kg體重。消除90%經(jīng)生物轉(zhuǎn)化。t?成人約6.5h，兒童約5h，新生兒及早產(chǎn)兒達20～30h。但約15%個體在治療濃度范圍存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換。（三）其他影響血藥濃度因素

1.藥物相互作用：肝藥酶相關(guān)

2.其他影響因素：飲食、臟器功能（四）檢測技術(shù)樣本及取樣時間：血清、唾液(50%血清濃度）方法技術(shù)：免疫學(xué)方法光譜法：雙波長法（A275-A300）

HPLC,CE

異常高的結(jié)果注意是否非線性動力學(xué)消除。案例分析（四）

－－藥物相互作用

75歲，65kg，男。診斷支氣管哮喘，氨茶堿為100mg，q8h。患者測谷濃度為19.30μg/mL。臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐，測峰濃度為29.66μg/mL，遠遠超出了安全范圍，查閱病歷，患者由于痛風(fēng)發(fā)作同時口服別嘌呤醇0.1g，q8h，于是調(diào)整用藥方案改氨茶堿為50mg，q8h。三天后復(fù)查，峰值16.42μg/mL，谷值15.37μg/mL，癥狀控制良好。別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶的活性（氨茶堿等黃嘌呤類藥物體內(nèi)代謝的酶），致使茶堿清除率降低，引起茶堿血濃度升高。七、氨基糖苷類抗生素（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考值抗菌作用機制抗菌譜主要毒性反應(yīng):過敏反應(yīng)、第八對腦神經(jīng)損害、腎毒性、神經(jīng)-肌肉接頭阻滯

血藥濃度參考值:慶大霉素、妥布霉素治療血藥穩(wěn)態(tài)谷濃度0.5~2.0μg/ml，最小中毒穩(wěn)態(tài)谷濃度為