鹽酸利多卡因原料的質(zhì)量分析

審計(jì)對(duì)象：江蘇泰州經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)濱江工業(yè)園審計(jì)日期：2012.11.30審計(jì)人員組成：QA主任：

李承祥審計(jì)員：

王浩杰

部門：浙江尖峰藥業(yè)有限公司

質(zhì)量檢驗(yàn)部

審計(jì)項(xiàng)目是否備注1是否建立外購(gòu),外協(xié)物料清單，并明確物料的技術(shù)指標(biāo)和質(zhì)量要求？是2是否建立供應(yīng)商評(píng)估制度？是否建立定期對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行再評(píng)估的規(guī)程？是3是否建立合格供應(yīng)商目錄，內(nèi)容包括物料名稱，規(guī)格，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)商及經(jīng)銷商的名稱、地址和聯(lián)系方式？供應(yīng)商名單是否及時(shí)更新？是4是否對(duì)關(guān)鍵物料有備用的合格供應(yīng)商？是5.1供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件是5.2質(zhì)量保證協(xié)議是5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是5.4關(guān)鍵物料樣品試樣的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告否5.5供應(yīng)商的產(chǎn)品出廠檢驗(yàn)報(bào)告否6是否按照質(zhì)量要求進(jìn)行采購(gòu)和驗(yàn)收，并制定入庫(kù)驗(yàn)收準(zhǔn)則是7藥品的采購(gòu)是否符合國(guó)家相應(yīng)規(guī)定？是8是否由質(zhì)量管理部門獨(dú)立負(fù)責(zé)批準(zhǔn)或否決所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商？是否建立了審計(jì)及批準(zhǔn)物料供應(yīng)商的規(guī)程？是9是否有采購(gòu)控制文件并按照其進(jìn)行采購(gòu)活動(dòng)是10如物料出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，是否及時(shí)與供應(yīng)商溝通并采取相應(yīng)措施？是11是否定期對(duì)物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴或不合格進(jìn)行總結(jié)、分析？-------12主要物料的采購(gòu)資料是否能溯源？外購(gòu)的校準(zhǔn)品是否能溯源？---------13是否建立校準(zhǔn)品、質(zhì)控品臺(tái)賬?---------14不同性質(zhì)的物料的儲(chǔ)存是否按照要求進(jìn)行分類存放管理？---------15是否按規(guī)定進(jìn)行物料的復(fù)驗(yàn)？并建立相關(guān)文件是16外購(gòu)或自制質(zhì)控品是否有可追溯性，或?qū)ζ鋽?shù)量、定值、保存等信息由明確記錄？---------17藥品是否規(guī)定了有效期？是18是否有有特殊要求的物料,如有,是否有根據(jù)國(guó)家相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行采購(gòu)和進(jìn)貨檢驗(yàn)并形成相應(yīng)的文件是結(jié)論經(jīng)審核，該產(chǎn)品的所有生產(chǎn)過(guò)程符合GMP的要求，產(chǎn)品檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)結(jié)果符合該產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)為該產(chǎn)品合格。審核人：曹婭妮審核日期：2012.11.30放行批準(zhǔn)批準(zhǔn)人：李承祥批準(zhǔn)日期：2012.11.30甲方：浙江尖峰藥業(yè)有限公司乙方：江蘇泰州經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)濱江工業(yè)園甲乙雙方因生產(chǎn)的需要，本著誠(chéng)信經(jīng)營(yíng)、互惠合作的原則，經(jīng)雙方充分協(xié)商自愿達(dá)成采購(gòu)協(xié)議。特簽定以下合同，以便雙方共同遵守。第一條，乙方的職責(zé)：甲方所需采購(gòu)材料由乙方提供，并隨時(shí)向甲方匯報(bào)進(jìn)展情況。第二條，乙方的職責(zé)范圍：甲方直接下訂單給乙方，由乙方全權(quán)負(fù)責(zé)生產(chǎn)，質(zhì)量按國(guó)標(biāo)要求。乙方接到甲方詳細(xì)注明的詢價(jià)單后，須在2天內(nèi)提供產(chǎn)品報(bào)價(jià)表給甲方（若遇特殊情況和不可抗拒力因素除外）。第三條：關(guān)于交貨期：交貨期：每批貨需按采購(gòu)單約定的期限出貨。若是由于客觀原因造成延期交貨的，乙方應(yīng)以書面形式說(shuō)明原因提交甲方，以求得甲方理解允許后，方可延期交貨時(shí)間。如是因乙方擅自改變導(dǎo)致交貨延期的，甲方的相關(guān)經(jīng)濟(jì)損失和法律責(zé)任由乙方承擔(dān)，第四條，貨款支付方式：乙方需提供出貨單，驗(yàn)貨報(bào)告及正式發(fā)票，待甲方確認(rèn)無(wú)誤后，在____天內(nèi)甲方支付貨款打入乙方公司賬戶第五條：違約責(zé)任：若一方違約給另一方帶來(lái)經(jīng)濟(jì)損失的，另一方可立即解除合同，并有權(quán)利追究違約方的相關(guān)法律和經(jīng)濟(jì)責(zé)任。第六條，保密制度：乙方對(duì)甲方的客戶資料應(yīng)負(fù)保密之責(zé)任。乙方公司任何人員不得泄露予任何第三方，如有泄露行為。經(jīng)甲方查實(shí)后有權(quán)追究乙方之相關(guān)責(zé)任。第七條：合作期限：雙方合作期限為五年，如（2011年1月8日至2016年1月7日），雙方合作期間如有異議可協(xié)商修改或另立補(bǔ)充協(xié)議。與本協(xié)議同等有效。第八條：糾紛解決方式：在合作期間若發(fā)生意見(jiàn)分祈的。雙方可協(xié)商解決，解決不成的，由合同簽訂地所在人民法院進(jìn)行裁決。第九條，其它事項(xiàng)：本協(xié)議一式兩份，雙方各執(zhí)一份，自雙方簽字蓋章后生效。甲方公司蓋章：乙方公司蓋章：法人代表簽字：李承祥法人代表簽字：?jiǎn)螌W(xué)友合約簽訂地點(diǎn)：浙江尖峰藥業(yè)有限公司合約簽訂日期：2012.11.30取樣前準(zhǔn)備工作：

1、取樣工具：不銹鋼取樣針、不銹鋼取樣勺、不銹鋼刀或剪刀、采樣器等，取樣工具必須做到清潔、干燥。

2、包裝容器的準(zhǔn)備：三角瓶、塑料袋。包裝容器必須保持清潔干燥。

3、取樣工具和包裝容器的洗滌：先用肥皂水洗刷，水沖洗干凈后，再用蒸餾水沖洗三次后，干燥。

4、注意使用和放置過(guò)程中防止受潮和異物混入。

5、取樣用各種原始記錄：取樣證、取樣記錄。取樣條件：1、初次取樣由供應(yīng)部用書面請(qǐng)驗(yàn)單提出申請(qǐng)取樣。2、復(fù)試取樣由檢驗(yàn)員填寫書面請(qǐng)驗(yàn)單申請(qǐng)取樣，否則不予取樣。復(fù)試取樣應(yīng)擴(kuò)大取樣面加倍取樣。3、特殊情況取樣時(shí)須經(jīng)QC主管書面通知，否則不予取樣。取樣規(guī)定取樣必需具有科學(xué)性、真實(shí)性、代表性取樣量=檢驗(yàn)所需的量+留樣數(shù)量固體或半固體原料藥的取樣方法：一般應(yīng)當(dāng)從上、中、下、前、后、左、右等不同部位取樣，可在不同抽樣單元的不同部位取樣。取樣步驟1、檢查樣品2、確定抽樣單元數(shù)、抽樣單元及抽樣量3、檢查抽樣單元外觀4、檢查抽樣單元內(nèi)容5、取樣6、包裝并貼標(biāo)語(yǔ)7、填寫記錄鹽酸利多卡因取樣記錄單日期品名規(guī)格批號(hào)供貨商取樣量取樣人備注2012年11月30日鹽酸利多卡因25kg/桶6448011江蘇泰州開(kāi)發(fā)區(qū)濱江工業(yè)園100g曹亞妮----取樣記錄單一、性狀的檢查1.白色結(jié)晶粉末2.無(wú)臭，味苦幷繼麻木感3.在水及乙醇中易溶，溶于三氯甲烷，不溶于乙醚；（附錄ⅥC）

75~79℃。二、鑒別1.2.34溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）

紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集357圖）一致

選擇第二種鑒別方法（1）取本品約0.2g，加H2O20ml溶解。（2）取溶解溶液2ml，置試管中，加CUSO4試液2ml和Na2CO31ml

，即顯藍(lán)色

（3）再加CHCl3

2ml，振搖放置，底層成黃色。（鹽酸普魯卡因再同條件下不發(fā)生該反應(yīng)）

檢查酸度澄清度水分重金屬熾灼殘?jiān)鼉x器試劑蒸發(fā)皿分析天平燒杯玻璃棒量筒膠頭滴管電爐通風(fēng)柜坩堝烘箱甲基橙硫酸醋酸鹽蒸餾水1、酸度

取本品0.20g，加水40ml，依法測(cè)定（附錄ⅥH），pH值應(yīng)為4.0-5.5。2、澄清度與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄ⅨB）比較，不得更濃。

3、水分取本品，照水分測(cè)定法（附錄ⅧM第一法A）測(cè)定，含水分為5.0%-7.5%。

4、重金屬取本品2.0g，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與水適量使溶解成25ml，依法檢查（附錄ⅧH第一法），含重金屬≤10%三檢查取本品，置已熾灼至恒重的坩堝中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化，放冷；除另有規(guī)定外，加硫酸0.5?1ml使?jié)駶?rùn)，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，在700~800°C；熾灼使完全灰化，移置干燥器內(nèi)，放冷，精密稱定后，再在700?800°C熾灼至恒重，不得過(guò)0.1%。5、熾灼殘?jiān)摹⒑康臏y(cè)定方法名稱：高效液相色譜法方法原理：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取1mol/L磷酸二氫鈉溶液1.3ml與0.5mol/L磷酸氫二鈉溶液32.5ml，加水稀釋至1000ml，搖勻)-乙腈(50：50，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至8.0)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。檢測(cè)鹽酸利多卡因吸收值，計(jì)算出其含量。試劑和儀器試劑：1.磷酸鹽乙腈磷酸2.磷酸二氫鈉鹽酸利多卡因

3.磷酸鹽酸利多卡因?qū)φ掌穬x器：高效液相色譜儀C18色譜柱分析天平容量瓶試樣制備1.對(duì)照品溶液的制備：精密稱取105℃干燥恒重的利多卡因?qū)φ掌?5mg20份→置50mL容量瓶→1mlo/L鹽酸溶液0.5mL使溶解加流動(dòng)相稀釋至刻度，制成1.7g/L的利多卡因?qū)φ掌啡芤?.供試品溶液的制備：含100mg鹽酸利多卡因的注射液5mL→50mL容量品→加流動(dòng)相至刻度線，搖勻。3.分離度制備：用流動(dòng)相制備的1mL含對(duì)羥基苯甲酸甲酯220ug的溶液取2mL與20mL對(duì)照品溶液混勻，注入20uL分離液于液相色譜儀中，利多卡因和對(duì)羥基苯甲酸甲酸的峰分離度不低于3.0操作步驟1.分別精密吸取上述對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μL注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長(zhǎng)254nm處測(cè)定利多卡因的吸收值，計(jì)算出其含量。2.取本品適合（精密稱定）加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含2mg的溶液，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取利多卡因?qū)φ掌?，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，并將結(jié)果乘以1.156，即得。3.分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20uL按色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定其峰面積按外標(biāo)法計(jì)算含量，采用《中國(guó)藥典》2000年版測(cè)得標(biāo)示量分別為：100.60%，100.04%，98.75%計(jì)算公式W（C14H22N2O.HCl）=A/Ar×Wr/W×100o/o供試品質(zhì)量:W供試品峰面積:A對(duì)照品質(zhì)量:Wr對(duì)照品峰面積:Ar預(yù)測(cè)：W（C14H22N2O.HCl）應(yīng)在98o/o注意事項(xiàng)HPLC的日常操作條件：溫度10-30度，相對(duì)濕度<80o/o,最好是恒溫，恒濕，遠(yuǎn)離高電磁干擾，高振動(dòng)設(shè)備，有良好的通風(fēng)設(shè)備。實(shí)驗(yàn)報(bào)告單品名苯巴比妥規(guī)格25kg/桶生產(chǎn)廠家江蘇泰州開(kāi)發(fā)區(qū)濱江工業(yè)園生產(chǎn)日期2012年11月16日批號(hào)6448011數(shù)量1桶檢驗(yàn)依據(jù)《中國(guó)藥典》2010版第二部有效期2012年12月17號(hào)收檢日期2012年11月30日?qǐng)?bào)告日期2012年11月30日檢驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢驗(yàn)結(jié)果【性狀】依法檢驗(yàn)，本品為白色結(jié)晶性粉末；白色有結(jié)晶性粉末，有麻木感無(wú)臭，味苦，繼有麻木感無(wú)臭，味苦熔點(diǎn)為174.5-178℃符合規(guī)定【鑒別（1）依法檢驗(yàn)，加硫酸銅和碳酸鈉，變藍(lán)紫色再加氯仿顯黃色呈正反應(yīng)（2）依法檢驗(yàn)，加三硝基苯酚，變黃色呈正反應(yīng)（3）依法檢驗(yàn)，沉淀反應(yīng)與氧化反應(yīng)呈正反應(yīng)（4）紅外關(guān)譜法呈正反應(yīng)【檢查】

酸度依法檢查：加甲基橙，不顯紅色符合規(guī)定

澄清度依法檢查：加乙醇，加熱回流，變澄清符合規(guī)定