分子靶向治療在淋巴瘤中的應用精品課件

分子靶向治療在淋巴瘤中的應用中山大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤研究中心治療淋巴瘤的主要靶向藥物單克隆抗體治療

抗CD20單抗抗CD22單抗

抗CD52單抗

抗CD30單抗

放射免疫治療

I131－抗CD20抗體釔90－抗CD20抗體其他新型靶向藥物組蛋白乙酰化酶抑制劑蛋白酶體抑制劑m-TOR抑制劑地尼白介素IL-2R維甲酸類抗血管生成治療

2分子靶向藥物的關鍵問題1234特異性，僅在腫瘤細胞中表達

表達穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原

參與細胞凋亡/細胞生長信號的調節(jié)

結合后不會出現(xiàn)明顯的脫落靶抗原的選擇3抗CD20單抗

Rituximab：首個用于臨床研究最廣泛、最深入

作用機制ADCCCDC促凋亡與化療藥物協(xié)同作用4淋巴瘤治療新抗體5靶向藥物的不斷涌現(xiàn)推動靶向治療時代的到來6惰性淋巴瘤分子靶向新藥治療進展7

濾泡性淋巴瘤治療中存在的問題

FL自然病程8～10年，III/IV期多見晚期患者仍然無法治愈復發(fā)/緩解交替對治療的緩解持續(xù)時間隨著疾病進展而縮短可發(fā)生轉化

100-80-60-40-20-0-------- 0 2 4 6 8 10 12時間(年)緩解率%1sttreatment3rd2nd4thGallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470–1480.8

患者

(%)1987–19961976–19861960–1975

年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010利妥昔單抗改善濾泡性淋巴瘤患者的生存9利妥昔單抗聯(lián)合化療治療初治/復發(fā)難治性FL

三個治療方案長期隨訪結果研究方案隨訪時間中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(預估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未達到:29月(p0.0001)(預估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)31.Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.3502.HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-323.HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:42PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/31GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2006研究組試驗患者誘導治療維持vs觀察無病生存時間SAKK35/98PhaseIII初治/復發(fā)美羅華EFS↑1223月

ECOG1496PhaseIII初治CVPPFS↑1561月EORTC20981PhaseIII復發(fā)CHOP±RPFS↑1552月利妥昔單抗維持治療FL顯示生存優(yōu)勢12GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23PD退出

隨機利妥昔單抗維持治療組

(375mg/m2

每2月1次，共4次)濾泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔單抗(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR觀察組評估

(第12周)SAKK35/98研究:利妥昔單抗誘導治療后

利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)FL方案13SAKK35/98研究的最新結果:利妥昔單抗誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)FLGhielminiM,etal.ASCO2009.Abstract85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrsSinceStartofTreatment00910中位隨訪時間:9.4年12ProlongedStandard25%inprolongedarmstillinremissionat8yrs(P=.0007)中位無事件生存時間延長11月

P=0.000714人源化CD20單抗Veltuzumab治療難治/復發(fā)性NHL的I/II期臨床研究N=82（FL55例，其他27例)中位先前治療療程：2含美羅華治療方案：1個方案49例，2個以上方案24例Veltuzumab耐受性良好，未見III-IV度毒性Veltuzumab對難治/復發(fā)FLORR44%，CR27%；對MZLORR83%，CR33%；對DLBCLPR43%Veltuzumab低劑量下也有一定療效，值得進一步研究JClinOncol2009,27:3346-3353.15苯達莫司丁-美羅華(B-R)vsCHOP-R苯達莫司汀-美羅華CHOP-美羅華濾泡性華氏巨球蛋白血癥邊緣區(qū)小淋巴細胞套細胞RStiLNHL1-2003苯達莫司汀90mg/m2

d1,2+美羅華d1,每四周為一周期，最多進行6周期.CHOP-R,每三周為一周期，最多進行6周期.(RummeletalASH2009Abs#405)16

各亞型的無進展生存期(PFS)01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0濾泡p=0,0281套細胞p=0,0146邊緣區(qū)p=0.6210華氏巨球蛋白血癥B-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024(RummeletalASH2009Abs#405)17抗CD22單抗VC2C2C2C2C2C2NC60%－80％的B-NHL細胞表達CD22濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和邊緣區(qū)B細胞性淋巴瘤高表達CD22Anti-CD22與CD22結合后迅速內在化Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22單抗

18抗CD22單抗

復發(fā)濾泡性淋巴瘤劑量組總有效率（CR＋PR）中位TTP360mg/m243％23.7月480mg/m227％彌漫大B細胞淋巴瘤240mg/m233％8.1月360mg/m215％480mg/m220％EpratuzumabI/II期臨床試驗結果19抗CD52單抗CD52表達于不同分化階段的淋巴細胞，以及單核、巨噬和嗜酸性粒細胞表達CD52水平：T-PLL＞B-CLL＞正常B細胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿侖單抗)為人源性IgG1型單抗20抗CD52單抗抗瘤作用機制：ADCC及CDC作用FDA已批準Alemtuzumab作為氟達拉濱耐藥的CLL的一線治療，可單獨使用Alemtuzumab單獨用于CLL療效優(yōu)于瘤可寧等化療藥21德國CLL2H研究德國慢性淋巴細胞性白血病研究組多中心前瞻性II期臨床研究靜脈用抗CD52單抗Alemtuzumab(Campath)對氟達拉濱耐藥CLL患者ORR33%，中位OS16m；但注射相關副作用明顯Alemtuzumab皮下注射可降低注射相關副作用，且藥動學顯示皮下注射血藥濃度與靜脈注射相當氟達拉濱對17p-和TP53突變CLL患者療效不佳109例患者入組，103例接受Alemtuzumab治療，第一階段（46例）劑量爬升，第二階段（57例）修訂劑量JClinOncol2009,27:3994-400122ORR34%,CR4%,PR30%,SD38%,PD24%中位隨訪時間37.9個月，中位OS19.1個月，PFS7.7個月，TTTF5.6個月35例有效患者的中位緩解時間是13.7個月Alemtuzumab皮下注射與靜脈注射等效且安全與化療不同的是，Alemtuzumab可克服VH突變狀態(tài)、TP53突變、17p-和11q-對CLL患者預后的不良影響JClinOncol2009,27:3994-400123放射免疫治療用于淋巴瘤24I131-抗CD20抗體（Bexxar）用于治療低度惡性淋巴瘤，ORR97％，CR63％（48/68），3年PFS68％，血液學毒性輕Y90-抗CD20抗體（Zevalin）對侵襲性NHLORR67％，對低度惡性NHLORR82％。亦試用低度惡性淋巴瘤的維持治療以及在自體造血干細胞移植中代替TBI.與美羅華比較，主要不良反應為4度血小板減少（10％）和中性粒細胞減少（28％）。放射免疫治療用于淋巴瘤25蛋白酶體抑制劑蛋白酶體在細胞周期調控中起重要作用，因而成為抗腫瘤治療的靶點之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一個蛋白酶體抑制劑臨床前研究顯示Velcade抑制多種B細胞性惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細胞性NHL、套細胞性NHL、HD等）的蛋白酶體活性，促進細胞凋亡，增加腫瘤細胞對化療和放療的敏感性

26VERTICAL研究：VBR治療復發(fā)/難治性FL背景：苯達莫司汀的劑量遞增：50、70、90mg/m2/d；MTD未達到推薦與VR聯(lián)合的苯達莫司汀劑量為90mg/m2主要終點：評價硼替佐米、苯達莫司汀和利妥昔單抗（VBR）治療復發(fā)或難治性FL的CR率次要終點：ORR(CR+部分緩解[PR])、無進展生存時間(PFS)、以及緩解持續(xù)時間(DOR)評價VBR的安全性和耐受性Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation27研究者評價的VBR最佳療效最佳療效末次既往治療(N=63)VBR

(N=59)ORR,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)與末次既往治療相比較，VBR提高了緩解率以及緩解程度中位隨診時間為177天；11例(17%)患者仍在治療中Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation28不良事件n,(%)N=63所有AE63(100)3級AE44(70)藥物相關性AE63(100)3級38(60)嚴重AE20(32)造成停藥的AE12(19)治療期間死亡1例(2%)8(13%)例患者因為疾病進展而退出研究VBR對于包括既往多次治療過的患者（46%≥3種既往治療）以及高?；颊叩幕颊呤怯行У牡枳⒁饣颊吣褪苄缘膯栴}Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation29硼替佐米聯(lián)合CVP-R治療初治FL患者方案：III/IVFL患者接受最多8個療程的硼替佐米、環(huán)磷酰胺、長春新堿（最大2mg）、潑尼松和利妥昔單抗在醫(yī)生慎重的判斷過最終療效之后，容許進行利妥昔單抗維持治療終點：CR/CRu3-4級神經(jīng)毒性的發(fā)生率結果：入選了95例患者，中位年齡56.6歲CVP-R的耐受性好：無1例患者出現(xiàn)4級神經(jīng)毒性，只有6例患者出現(xiàn)3級神經(jīng)毒性5例患者出現(xiàn)3-4級貧血；3例患者出現(xiàn)3-4級血小板減少Sehnetal.ASH2009;Abs40730中期分析：CVP-R的療效結論：CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在計劃進行硼替佐米聯(lián)合CVP-R的III期研究結果HRCR/Cru47%95%CI36.4%-58.5%PR37%—ORR84.6%76.6%-96.6%SD5/78—PD7/78—Sehnetal.ASH2009;Abs40778/95例患者可以評價治療療效，58.6%患者接受了利妥昔單抗的維持治療31彌漫大B細胞淋巴瘤分子靶向治療進展32彌漫大B細胞淋巴瘤治療中存在問題Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存預測CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率

(%)33利妥昔單抗聯(lián)合化療改善DLBCL患者生存

R-CHOPCHOPP值GELA研究

n=399CR76%63%0.00057年OS53%36%0.0004aaIPI2-37年OS42%28%0.02MInT研究n=824CR81%67%0.033年OS93%84%0.00013年EFS79%59%＜0.0001CoiffierB,etal.JCO,2007,25(18S):8009PfreundschuhM,etal.LancetOncol,2006,7:379-91

34利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療GELALNH-98.5研究的7年隨訪結果35利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療36抗CD30單抗CD30在霍奇金淋巴瘤的RS細胞和間變大細胞淋巴瘤高度表達，是治療上述淋巴瘤的理想靶點嵌合性CD30單抗SGN-30及人源化CD30單抗MDX-60治療耐藥性HD、ALCL和其他CD30+淋巴瘤的I/II期臨床試驗正在進行中37VEGF抗體貝伐單抗

Bevacizumab聯(lián)合R-CHOP方案治療初治DLBCL的Ⅱ期臨床研究：N=13，CR38％，ORR85％，1年PFS77％血清VEGF升高主要見于年輕及伴大包塊患者Bevacizumab和Rituximab的血藥濃度不受聯(lián)合治療的影響，聯(lián)合治療的毒性反應可耐受前瞻性Ⅲ期RCTMAIN研究結果令人期待LeukLymphoma,2006,47:998-100538多項隨機臨床試驗方案提示美羅華聯(lián)合CHOP、CHOP-14、CHOEP或ACVBP均優(yōu)于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正在NIH進行隨機臨床試驗R-CHOP21和R-CHOP14等效因50%NF-KB調節(jié)子的突變，活化B細胞型的-DLBCL類型加上硼替佐米可能有效

[K.Dunleavy,Blood113:6069-76;2009]彌漫大B細胞淋巴瘤:什么才是最佳化療方案?CHOP不再是標準治療方案39

套細胞淋巴瘤（MCLMostChallengingLymphoma

）分子靶向治療進展40套細胞淋巴瘤治療現(xiàn)狀兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的缺點目前仍然無法治愈，中位生存時間3年，5年PFS11%，5年OS27%缺乏標準治療方案,前沿研究提示強烈化療有可能延長生存（ASCT、HyperCVAD）復發(fā)/難治性MCL仍需要新的藥物來提高療效、改善生存41DFSP=0.31osP=0.93LenzG,etal.JClinOncol,2005,23:1984-1992R-CHOP未明顯提高MCL的總生存

42PINNACLE:研究設計II期前瞻、開放、單組臨床試驗美國、英國、德國35個中心硼替佐米

1.3mg/m2ivday1,4,8,11/21復發(fā)難治MCLCRorCru最初評估后，延續(xù)治療4個療程PRorSD延續(xù)治療最長17個療程PD停止本方案治療評

估Goyetal.JCO2006;24:24:4867-487443PINNACLE結論PINNACLE證實了硼替佐米對復發(fā)/難治性MCL的有效性起效快緩解時間長（CR/CRu:13.5月）亞組分析：對難治MCL和既往2次化療無效的患者也有活性毒性：可預測、可控制，與MM近似Goyetal.JCO2006;24:24:4867-48742006年12月8日FDA批準：硼替佐米二線治療MCL2009年1月9日SFDA批準：硼替佐米二線治療MCL44N=16,中位年齡67(48to75)歲之前治療中位數(shù)為3(1-6)Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)治療復發(fā)難治套細胞淋巴瘤患者Drachet,al.,ASH2007(Abstract2578)ORR=69%(11例/16例);CR=38%(6例,其中5例PET陰性);PR5例緩解程度與無進展生存(PFS)相關：

CR患者有更長的PFS結果45結論Drachet,al.,ASH2007(Abstract2578)BORID方案對復發(fā)難治套細胞淋巴瘤有較好療效副作用可以預見處理獲得CR是使疾病得到持久控制的重要因素需要進一步評價該方案Bortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID方案)治療復發(fā)難治套細胞淋巴瘤46Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治療初治MCLWisconsinOncologyNetwork背景/理論依據(jù)強化聯(lián)合化療方案R-hyperCVAD/R-MA緩解率較高,但是毒性顯著，不推薦給老年患者；一半以上新診斷患者不能承受高強度化療ModifiedR-hyperCVAD誘導后Rituximab維持：CR64%，mPFS37mo目的在ModifiedR-hyperCVAD誘導方案中加入Bortezomib會提高CR率嗎？評價VcRCVAD方案的安全性和有效性Kahlet,al.,ASH2008(Abstract265)47結果30例患者可評價：90%ORR及77%CR;18-m隨訪:18-mPFS及OS分別是73%和97%3級周圍神經(jīng)病變:第一組5/7,第二組3/7，第三組1/16VcR-CVAD方案總緩解率和完全緩解率高與之前的R-CVAD研究方案相比，加入Bortezomib提高了完全緩解率是否提高的完全緩解率能延長PFS及OS需要更長期的隨訪

結論Kahlet,al.,ASH2008(Abstract265)Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治療初治MCLWisconsinOncologyNetwork48Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C方案)治療初治老年MCL老年的套細胞淋巴瘤患者不能從高強度化療(如R-hyperCVAD/R-MA)中獲益;之前的研究方案VAD+Chlorambucil±Rituximab在一線套細胞淋巴瘤患者中有較好的療效/毒性比(efficacy/toxicityratio)在此方案中用Bortezomib代替Vincristine能提高療效嗎?背景/理論依據(jù)目的Gressinet,al.,ASH2008(Abstract1575)49結果中位年齡71(66-80歲);14例患者可評價僅4個療程后，77%ORR(3例CRPET陰性,7例PR包括3例PET陰性)RiPAD+C方案有療效較好的療效/毒性比RiPAD+C是老年套細胞淋巴瘤患者的一個有前景的可供選擇的治療方案結論Gressinet,al.,ASH2008(Abstract1575)Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C方案)治療初治老年MCL50哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑

51Temsirolimus(TEMSR)治療復治的MCL患者，175mg每周1次，連用3周后改75mg每周1次，結果ORR22%，中位OS10.9個月,中位PFS4.8個月Everolimus(RAD001)治療19例復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者，ORR47%，中位PFS7.2個月在另一項RAD001治療37例復發(fā)難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的研究中，20例DLBCL的ORR35%;14治療MCL的ORR29%，全部患者的中位PFS3.1個月目前臨床前研究和臨床資料都顯示，mTOR抑制劑有廣闊的應用前景哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑

52小分子抗血管生成抑制劑Kaufmann等應用利妥昔單抗和沙利度胺聯(lián)合治療16例難治復發(fā)的MCL，ORR81％，CR31％,中位PFS20.4月，3年0S75％，發(fā)生2例血栓形成和1例4度中性粒細胞減少一項Lenalidomide單藥治療復發(fā)難治惰性NHL的Ⅱ期臨床研究：ORR23％，CR7％，中位PFS4.4個月，毒性可耐受另一項Lenalidomide單藥治療復發(fā)難治侵襲性NHL臨床研究：ORR35％，CR/Cru12％，中位PFS4個月,毒性可耐受53T細胞淋巴瘤分子靶向治療進展5455

已在臨床應用的T細胞淋巴瘤靶向藥物阿侖單抗（Alemtuzumab,抗CD52）組蛋白乙?；敢种苿?SAHAetc)蛋白酶體抑制劑(硼替佐米etc)m-TOR抑制劑（RAD-001etc）地尼白介素IL-2R（Dinileukindiftitox）維甲酸類抗血管生成治療(來那度胺VEGF抗體etc)56

未來的主要研究任務深入研究與淋巴瘤分類相關的細胞生物學和分子遺傳學改變進一步尋找新的分子靶點，開發(fā)新類型的靶向治療藥物尋找與淋巴瘤相關生物學標志物，研究療效預測和預后因子，實行個體化治療探索靶向治療聯(lián)合細胞毒藥物和其他治療方法的合理搭配和應用開展我國的多中心隨機對照研究，為惡性淋巴瘤的循證醫(yī)學研究作出新貢獻57無限風光在險峰！58Formoreinformationonthisimportantclinicaltopic,goonlineto:59中山大學腫瘤醫(yī)院歡迎您的交流和指導！609、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2