何時是乙肝患者停止NUCs作為抗病毒治療的最佳時機2

何時是乙肝患者停止NUCs作為

抗病毒治療的最佳時機背景何時停止抗病毒藥物是NAs治療慢乙肝中最大的問題1.問題：長期抗病毒藥物治療的經濟負擔，心理負擔，生育要求，患者依從性。2.現(xiàn)實：自主停藥，不合理停藥，復發(fā)或再激活甚至爆發(fā)性肝炎，重新治療困難。3.目標：通過風險評估和科學指導，盡量減少復發(fā)的風險。NAs療法的推薦治療時間指南HBeAg陽性慢乙肝患者HBeAg陰性慢乙肝患者AASLD20091HBeAg血清學轉換、HBVDNA不可測，鞏固治療>6個月(Ⅰ)HBsAg血清學清除(Ⅰ)中國20102HBVDNA不可測、ALT復常、HBeAg血清學轉換，鞏固至少1年（經過至少2次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者(Ⅱ)HBVDNA不可測、ALT復常、至少再鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達到2年半(Ⅱ)EASL20123HBeAg血清學轉換、HBVDNA不可測，鞏固治療12個月(B1)HBsAg血清學清除(C1)APASL20124HBeAg血清學轉換、HBVDNA不可測，鞏固治療12個月(ⅡA)HBsAg血清學清除或NA治療>2年，經3次、每次間隔6個月以上檢測，均為HBVDNA不可測(ⅡA)1.Hepatology2009;50:1-36.2.中華肝臟病雜志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.APASL2015討論稿NAs療法的推薦治療時間指南HBeAg陽性慢乙肝患者HBeAg陰性慢乙肝患者APASL2015無肝硬化HBeAg（+）患者：未知。可在HBeAg血清學轉換、HBVDNA不可測、ALT復常至少1年后停藥(A1)，但優(yōu)選方案為繼續(xù)治療3年后停藥(C1)HBsAg陰性慢乙肝患者NAs療法的推薦持續(xù)時間：未知。無肝硬化患者（1），可在HBsAg清除并達到抗HBsAg血清轉換后，或HBsAg清除后至少鞏固治療12個月后停藥(B1)，或（2）間隔6個月三次檢測血清HBVDNA均低于檢測下限的患者（B1),可考慮停藥。EASL2017非肝硬化HBeAg（+）慢乙肝患者：實現(xiàn)穩(wěn)定的HBeAg血清轉換，HBVDNA低于檢測下限，且完成至少12個月的鞏固治療，可考慮停藥。檢測需在停用NA后進行（證據級別Ⅱ-2，推薦等級2）在選定的非HBsAg陰性慢乙肝患者中，在NAs治療下取得長期（3年）病毒學抑制的患者可考慮停藥，檢測需在停用NA后進行（證據級別Ⅱ-2，推薦等級2）1.Hepatology2009;50:1-36.2.中華肝臟病雜志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.APASL2015討論稿HBeAg陽性慢乙肝患者停用NAs后復發(fā)率

參考文獻國家或地區(qū)例數藥物停藥標準復發(fā)定義復發(fā)率（%）Yehetal.2009臺灣71LAMAPASL2008臨床復發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/ml，ALT≥2倍正常值上限1年：27.0%Leeetal.2009韓國178LAMAASLD2004病毒學復發(fā)：停藥后血清中又檢測到HBVDNA60個月：48.5%Liangetal.2011中國41NAAPASL2008病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml1年：42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA>60拷貝/mL4年：82%Panetal.2013中國162NAAPASL2005病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml48個月：82.5%Sohnetal.2014韓國41NAAPASL2008病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA再次出現(xiàn)>60IU/mL22個月：85.4%Jiangetal.2015中國33NAAPASL2008病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml45個月：66.7%Chenetal.2015臺灣83ETVAPASL2012病毒學復發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2000IU/mL36個月：48.5%Yuanetal.2016中國136ETVAPASL2013病毒學復發(fā)：間隔1個月兩次檢測血清HBVDNA均≥1000cps/mL13個月：48.2%HBeAg陰性慢乙肝患者停用NAs后復發(fā)率

參考文獻國家或地區(qū)例數藥物停藥標準復發(fā)定義復發(fā)率（%）Liuetal.2011中國61LAM中國指南2010病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA>104拷貝/mL60個月：56.1%Kimetal.2011韓國45NAAPASL2008病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA>2000IU/mL12個月：73.3%Haetal.2012中國145ADVAPASL2008病毒學復發(fā)：停藥后血清HBVDNA≥104拷貝/mL60個月：65.5%Liangetal.2011中國43NAAPASL2008病毒學復發(fā)：HBVDNA>1000拷貝/mL，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結果1年：47%Jengetal.2013臺灣95ETVAPASL2008臨床復發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限1年：45.3%核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性專家共識.中國病毒病雜志.2014,4(4):241-9.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol.2015Apr-Jun;28(2):173-181.CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.文獻綜述：NAs停用后復發(fā)率的預測因子

pgRNAHBsAgHBcrAgHBVDNAAgeDurationofconsolidationtherapy血清HBVDNA基線水平較低時，復發(fā)率較低JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一項臺灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽性ETV經治CHB患者，滿足2008APASL停藥標準（HBVDNA不可測，經3次、每次間隔6個月以上檢測，均為HBVDNA不可測），至少隨訪12個月。鞏固治療定義為HBVDNA不可測至停止用藥之間的療程。臨床復發(fā)根據APASL定義為血清HBV-DNA超過2,000IU/mL且血清ALT超過2ULN。停藥后累積復發(fā)率（%）停藥至復發(fā)的時間（d）P=0.036基線血清HBVDNA＞2X105IU/mL基線血清HBVDNA≤2X105IU/mL回歸分析顯示基線血清HBVDNA>2X105IU/mL是HBeAg陰性患者停藥后復發(fā)的獨立預測因子單因素分析OR95%CIP值2.771.106-6.9370.03多因素分析OR95%CIP值3.9341.345-11.5080.012臺灣人研究耐藥性是NAs停用后復發(fā)的危險因素LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.2011Aug;34(3):344-52.84例中國CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經NA治療后達到2008APASL停藥標準，HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學轉換、HBVDNA不可測，經過2次至少間隔6個月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBVDNA不可測，經過3次至少間隔6個月的檢查維持不變。病毒學復發(fā)定義為HBVDNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結果。停藥后累積病毒學復發(fā)率P<0.001LAM耐藥回歸分析顯示病毒耐藥是停藥后復發(fā)的獨立預測因子單因素分析OR95%CIP值3.9601.959–8.006<0.001多因素分析OR95%CIP值3.6501.781–7.482<0.001隨訪時間（月）初治中國人研究HBVDNA高基線水平可能導致更高的復發(fā)率JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一項臺灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽性ETV經治CHB患者，滿足2008APASL停藥標準（HBVDNA不可測，經3次、每次間隔6個月以上檢測，均為HBVDNA不可測），至少隨訪12個月。鞏固治療定義為HBVDNA不可測至停止用藥之間的療程。臨床復發(fā)根據APASL定義為血清HBV-DNA超過2,000IU/mL且血清ALT超過2ULN。停藥后累積復發(fā)率（%）停藥至復發(fā)的時間（d）P=0.036基線血清HBVDNA＞2X105IU/mL基線血清HBVDNA≤2X105IU/mL回歸分析顯示基線血清HBVDNA>2X105IU/mL是HBeAg陰性患者停藥后復發(fā)的獨立預測因子單因素分析OR95%CIP值2.771.106-6.9370.03多因素分析OR95%CIP值3.9341.345-11.5080.012臺灣研究9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:33:21PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3停藥時HBVDNA水平越高可能導致更高的復發(fā)率JiangJN,etal.JClinGastroenterol.2015Apr;49(4):323-8.中國開盲的前瞻性研究，入組72例CHB患者，HBeAg陽性33例，HBeAg陰性39例，代償期肝硬化8例。按照2008APASL標準停藥。治療藥物分別為：ADV、ETV、LAM、LDT、LAM+ADV?？傮w復發(fā)率65.3%，HBeAg陽性患者復發(fā)率66.7%，HBeAg陰性患者復發(fā)率64.1%。病毒學復發(fā)：再次出現(xiàn)HBVDNA>10,000cps/mL停藥后累積復發(fā)率P=0.000隨訪時間（月）殘留HBVDNA檢出率（%）P=0.001中國研究HBVDNA≥2.24拷貝/mLHBVDNA

<2.24拷貝/mL停止抗病毒治療患者的管理Nucleos(t)ideanalogousdiscontinuationHBVDNA&ALTtestsatmonth1,3,6,9,12andthenevery6monthsHBVDNA＞200,000IU/mlHBVDNA＞2,000-≤200,000IU/MLRetreatContinueoff-treatmentfollow-upwithHBsAgtestsevery6monthsALT＞2xULNRetestHBVDNAwithin1-3monthsHBVDNA＞2,000IU/MLRetreatregardlessofALTNONOYESYESNONOyesYESpgRNA水平是停用NAs后復發(fā)的預測指標HBVRNAViralrebound(n)Noviralrebound(n)Total(n)*pvaluePositiv21021BelowtheLoQ39120.001Total（n）24933Table3.TheassociationofHBVpgRNAvirionlevelsandviralreboundafterthediscontinuationofNAs-therapy*Chi-Squaretest:n,numberofCHBpatients.病毒學復發(fā)：HBVDNA檢測（Cobas，Roche，＜20IU/ml）接受NAs治療至少3年的33名患者入院。觀察停藥后24周內的復發(fā)率。停藥后HBsAg水平較低時，復發(fā)率較低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學復發(fā)率（%）一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經治患者，根據APASL2012標準停藥，隨訪至少12個月。病毒學復發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時間（周）P<0.001根據停藥后HBsAg水平將HBeAg陰性患者分為三組停藥時HBsAg>500IU/mL多因素回歸分析顯示停藥時HBsAg水平是HBeAg陰性患者停藥后復發(fā)的獨立預測因子每增加1logIU/LHR（95%CI）P值2.24（1.66-3.01）<0.001臺灣人研究停藥時HBsAg<150IU/mL停藥時HBsAg150-500IU/mLHBeAg陰性患者停藥1年后的病毒學復發(fā)率為44.4%,3年為64.3%停止治療的預測因子：HBsAg和HBcrAg水平HBsAgHBcAg分值<1.9logIU/mL<3.0logU/mL01.9-2.8logIU/mL3.0-3.9logU/mL1≥2.9logIU/mL≥4.0logU/mL2MatsumotoA,etal.HepatolRes.2012Feb;42(2):139-49.日本人研究回顧性研究，入組126例NA停藥患者，其中基線HBeAg陽性64例，成功停藥的標準定義為ALT<30IU/mL、HBVDNA<4.0logcps/mL。乙肝復發(fā)定義為ALT最大值超過79IU/mL或HBVDNA最大值超過5.7logcps/mLP<0.001未復發(fā)比例停藥后的隨訪時間（月）評分=0評分=1-2評分=3-4NA停藥時的綜合評分基線預測因子：年齡和HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學復發(fā)率（%）一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經治患者，根據APASL2012標準停藥，隨訪至少12個月。病毒學復發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時間（周）P<0.001HBeAg陽性患者：年齡聯(lián)合基線HBsAg臺灣研究年齡≥40歲且基線HBsAg<5000IU/mL年齡<40歲且基線HBsAg<5000IU/mL年齡<40歲且基線HBsAg≥5000IU/mL年齡≥40歲且基線HBsAg≥5000IU/mL停止治療的預測因子：年齡和HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經治患者，根據APASL2012標準停藥，隨訪至少12個月。病毒學復發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時間（周）停藥時HBsAg<500IU/mL，且年齡<55歲臺灣研究停藥時HBsAg<500IU/mL，且年齡≥55歲停藥時HBsAg≥500IU/mLP<0.001HBeAg陰性患者：年齡聯(lián)合停藥時HBsAg停藥后累積病毒學復發(fā)率（%）基線預測因子：年齡和HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學復發(fā)率（%）一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經治患者，根據APASL2012標準停藥，隨訪至少12個月。病毒學復發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時間（周）P<0.001HBeAg陽性患者按照入組時年齡分組≥40歲30-39歲<30歲多因素回歸分析顯示患者年齡是停藥后復發(fā)的獨立預測因子HBeAg陽性每增加1歲HR（95%CI）P值1.09（1.05-1.10）<0.001HBeAg陰性每增加1歲HR（95%CI）P值1.05（1.03-1.07）<0.001臺灣研究pgRNAHBsAgHBcrAgHBVDNAAgeDurationofconsolidationtherapyNAs停用后復發(fā)率的預測因子

鞏固治療時間與復發(fā)率之間的關系未知：僅適用于HBeAg陰性患者？SohnHR,etal.BMCInfectDis.2014Aug13;14:439.韓國回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經NA（LAM、ETV、CLV）治療，根據APASL2008指南，HBeAg陽性患者達到HBeAg清除、HBVDNA<60IU/mL，鞏固治療6個月后停藥；HBeAg陰性患者HB