藥物PKPD與合理使用

抗真菌藥物PK/PD與合理使用2021/4/261常見致病菌酵母菌雙相真菌霉菌皮膚癬菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉菌結(jié)合菌鐮刀菌

發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌2021/4/2621243株致病真菌菌種分布-2011CHIF-NET菌種20102011分離比白念珠菌34.6%44.7%↑熱帶念珠菌15.1%17.5%↑近平滑念珠菌17.6%13.0%↓光滑念珠菌11.1%9.3%↓隱球菌屬7.7%7.0%↓2021/4/263各類標(biāo)本中的分離率2011CHIF-NET37.3%18.4%18.2%12.7%3.7%4%74.1%14.8%4.9%2.5%1.2%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌其他念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌屬其他未生長新型隱球菌白念珠菌羅倫隱球菌熱帶念珠菌其它光滑念珠菌念珠菌屬隱球菌屬毛孢子菌屬其他真菌血液(n=490)腦脊液(n=81)總體(n=1243)91.5%7%0.9%0.6%2021/4/264抗真菌藥物發(fā)展歷程MckinseyDS.InfectMed.2003;20:392-9.兩性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑80氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬凈01伏立康唑02兩性霉素B脂質(zhì)劑95-97米卡芬凈02阿尼芬凈06泊沙康唑062021/4/265抗真菌藥物的種類作用位點類別藥物真菌細胞膜多烯類兩性霉素B、制霉菌素、多馬霉素唑類咪唑類：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奧昔康唑、硫康唑噻康唑三唑類(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑類(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺類阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌細胞壁棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈DNA/RNA合成抗代謝藥5-氟胞嘧啶(5-FC)其他其他類灰黃霉素2021/4/266抗真菌藥物的作用機制Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.甘露糖蛋白β-(1,6)葡聚糖β-(1,3)葡聚糖角質(zhì)素細胞膜磷脂雙分子層β-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素類多烯類DNA/RNA合成唑類麥角固醇鯊烯丙烯胺類麥角固醇合成通路氟尿嘧啶兩性霉素Ｂ制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬凈米卡芬凈2021/4/267抗真菌藥物、機體和真菌的關(guān)系真菌人體耐藥藥效動力學(xué)(PD)免疫感染不良反應(yīng)藥代動力學(xué)(PK)抗真菌藥物吸收、分布、代謝、排泄組織滲透抗菌活性：殺菌劑/抑菌劑抗菌譜2021/4/268常用抗真菌藥物的抗菌活性和抗菌譜真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈曲霉菌+-++++黃曲霉±-++++煙曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌++++++白念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±熱帶念珠菌++++++新生隱球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b組織胞漿菌++++±b±b鐮刀菌±--+--尖端賽多孢子菌±-±+--多育賽多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，無活性；±，可變活性；AmB，兩性霉素B；a包括脂質(zhì)劑；b，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類，特別是米卡芬凈可能對二相性真菌的活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣的形式出現(xiàn)。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.2021/4/269體外抗菌活性(念珠菌和隱球菌)微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效)++有活性，二線用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線用藥(臨床常常有效)第40版熱病指南2021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:30PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效)++有活性，二線用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線用藥(臨床常常有效)

微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉-++++++++++++黃曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-鐮刀菌屬-±++++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌--++++++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌--±±-±接合菌綱(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂質(zhì)劑型)體外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌)

第40版熱病指南2021/4/2612常用抗真菌藥物化學(xué)分子量及劑型藥物分子量劑型米卡芬凈(米開民?)1270.27凍干粉劑卡泊芬凈(科賽斯?)1213.42凍干粉劑兩性霉素B及其衍生物924.09靜脈注射液伊曲康唑(斯皮仁諾?)705.64口服液、注射液伏立康唑(威凡?)349.31薄膜衣片、注射粉劑氟康唑(大扶康?)306.28膠囊、靜脈注射液分子量越小：藥物體內(nèi)分配性好、口服生物利用度越高；口服、靜脈兩種劑型：

住院患者可在醫(yī)院中靜脈給藥，出院后在家中繼續(xù)口服給藥便于門診患者給藥方便醫(yī)師針對病人個體的情況作劑型選擇患者依從性高2021/4/2613常用抗真菌藥物的藥代動力學(xué)（吸收、分布）過程評估參數(shù)兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈吸收給藥途徑

口服不吸收,必須靜脈給藥口服、靜脈口服、靜脈口服、靜脈口服不吸收,必須靜脈給藥口服不吸收,必須靜脈給藥給藥劑量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次，然后100mgIVqd150mgIVqd食物影響餐中或空腹服用空腹空腹口服生物利用度90%低96%達峰時間h11-22.5-5.31-2血藥峰濃度mg/L0.5-3.5(SS)6.7(SD)0.3--0.7(SD)3(SS)9.9(SD)16.4(SS)腦脊液/血藥濃度50-94022-100否否分布表觀分布容積4L/kg50L796L4.6L/kg9.7L0.39L/kg蛋白結(jié)合率%901099.8589799SS多劑量；SD單劑量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(42thEdition)2021/4/2614代謝消除半衰期h排泄透析兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)制劑無24緩慢從尿中排出不能經(jīng)透析清除氟康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝20-5080％以原形在尿中排出可經(jīng)血液透析清除伊曲康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝35少量以原形從糞便中排出不能經(jīng)透析清除伏立康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝(2C19)6代謝產(chǎn)物從尿中排出可經(jīng)血液透析清除卡泊芬凈在肝臟經(jīng)水解和N-乙?；饔镁徛x9-11代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析清除米卡芬凈在肝臟經(jīng)代謝15-17代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析清除常用抗真菌藥物的藥代動力學(xué)（代謝和排泄）2021/4/2615肝腎功能不全患者的劑量調(diào)整兩性霉素B各種劑型都具有腎毒性，腎功能減退(<50mL/min)需調(diào)整用藥劑量氟康唑在病人肌酐清除率下降(<40mL/min)時需要調(diào)整劑量伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液中的β-環(huán)糊精成分可在腎臟蓄積，禁用于肌酐清除率<30mL/min和<50mL/min的病人；伏立康唑在輕到中度肝硬化病人應(yīng)減少給藥劑量(維持劑量)卡泊芬凈在嚴(yán)重肝臟疾病時推薦調(diào)整劑量，米卡芬凈慎用于肝功能不全患者2021/4/2616藥動學(xué)/藥效學(xué)理論(PK/PD)方案時間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動學(xué)/PK藥效學(xué)/PDPK/PD：某一給藥劑量的時間-效應(yīng)過程PK：機體對藥物的作用PD：藥物對真菌的作用劑量時間vs.濃度時間濃度濃度(log)效應(yīng)濃度效應(yīng)劑量時間vs.效應(yīng)時間效應(yīng)2021/4/2617抗真菌藥物的PK/PD分類18抗真菌藥物濃度依賴性抗菌作用取決于峰濃度，有較好的PAE抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，無PAE或很短與時間有關(guān)，PAE或T1/2較長兩性霉素B棘白菌素類氟胞嘧啶AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICT>MICAUC>MICT>MIC，AUC/MIC時間依賴性唑類抗真菌藥403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624兩性霉素B棘白菌素類AUC/MIC唑類PAEMIC小時AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.時間依賴性且PAE較長注：PAE，抗生素后效應(yīng)；T1/2，半衰期；AUC，藥時曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度2021/4/2618兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑濃度依賴性藥物，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān)2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.2006Mar;50(3):935-42.一項建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥物動力學(xué)模型的研究：脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染的Cmax/MIC與療效關(guān)系2部分反應(yīng)完全反應(yīng)Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2000;38:87-93.濃度≤MIC時抑菌，≥2×MIC時殺菌；4-8×MIC時抗菌作用最大，72小時內(nèi)當(dāng)濃度≤

4×MIC時，新型隱球菌各菌株出現(xiàn)再生長。兩性霉素B對隱球菌的體外PK/PD研究1時間(小時)Log菌落計數(shù)(CFU/ML)對照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC(n=9)2021/4/2619棘白菌素類卡泊芬凈給藥劑量與間隔96hAUC/MICCmax/MICT>MIC,%CE,平均(~SE),log1096h生存率,%0.0625mg/kgq682.641.13606.310.22650.25mg/kgq24-2.812136.390.34500.5mg/kgq48-5.448155.490.14550.25mg/kgq6330.604.560954.320.26851.0mg/kgq24-11.250503.330.27802.0mg/kgq48-21.950333.000.36751.0mg/kgq61322.0018.2401004.380.33754.0mg/kgq24-45.000885.060.40708.0mg/kgq48-87.800524.800.3585濃度依賴性，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān)。卡泊芬凈Cmax/MIC=10-20時有較好的抗真菌活性WiederholdNP,

etal.JInfectDis.2004;190:1464-71.

免疫抑制小鼠滴鼻接種煙曲霉，單劑量給予卡泊芬凈治療，評估PK/PD參數(shù)與肺真菌負荷及96小時生存率的關(guān)系。

結(jié)果：2mg/kgq48hCmax/MIC最高，降低真菌負荷程度較0.25mg/kgq6h顯著，p<0.01。2021/4/2620215-氟胞嘧啶PK/PD參數(shù)T＞MIC研究較少，主要是臨床前動物實驗研究Andes等的研究證實小劑量多次給藥的效果好，T＞MIC的值達到給藥間隔的40%-50%比較恰當(dāng)ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2000;44(4):938–94224小時總劑量(mg/kg)小鼠腎內(nèi)Log10cfu改變2021/4/2621伏立康唑時間依賴性且T1/2和PAE較長，抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān)AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2003Oct;47(5):3165-9.游離藥物AUC24h/MIC游離藥物Peak/MIC游離藥物%T>MICLog10

菌落計數(shù)/腎的變化R2=82%R2=63%R2=75%播散性白念珠菌感染中性粒細胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時后評估體內(nèi)藥物療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計數(shù))。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最佳的療效評估指標(biāo)，R2=82%，游離藥物AUC/MIC在11-58之間2021/4/2622氟康唑治療成功率(%)周海,等.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.2011;31(15):1291-193預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25一項關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好有研究證實：伏立康唑的PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值＜25時，治療有效率低于AUC/MIC比值＞32時治療有效率(%)2021/4/2623AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.1999;43(9):2116-20.AUC24h/MICLog10

菌落計數(shù)/腎組織播散性白念珠菌感染中性粒細胞缺乏小鼠模型，給予氟康唑，評估給藥后24小時藥物療效(腎中白念珠菌菌落計數(shù))與AUC/MIC的關(guān)系。對3種白念珠菌菌株，達到ED50時AUC/MIC為12-24，AUC/MIC可用于評估藥物療效(R2=94-96%)，最佳值為15-20氟康唑2021/4/26242002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌的體外敏感性研究，并評估AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09劑量24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC劑量24h/MIC死亡率(%)死亡率(%)<100(n=20)100-500(n=20)>500(n=37)0-5(n=27)5-15(n=21)>15(n=29)3530252015105035302520151050PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.氟康唑2021/4/2625三項侵入性念珠菌病的研究及一項粘膜感染的研究的匯總結(jié)果顯示，氟康唑劑量/MIC≥50時，臨床有效率可達86%以上氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病總體臨床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.劑量/MIC有效率(%)6886959855020406080100<6.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.52021/4/2626氟康唑日劑量/MIC對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.針對白念珠菌，藥敏提示MIC為8mg/L時：敏感的念珠菌引起的菌血癥需氟康唑50X8=400mg/天如針對光滑念珠菌，藥敏提示MIC為16mg/L時：劑量依賴型