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文檔簡(jiǎn)介

魚精蛋白的藥理及臨床應(yīng)用

阜外心血管病醫(yī)院麻醉科王古巖1

歷史

1868年,Miescher從魚精子頭部細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種含氮的堿性物質(zhì)命名為魚精蛋白(protamine)。其三分之二由精氨酸組成,帶大量正電荷,生物學(xué)作用是同帶負(fù)電的核酸磷酸鹽基團(tuán)結(jié)合。1936年,Hagedorn等人應(yīng)用魚精蛋白加胰島素皮下注射延長(zhǎng)后者的吸收。選擇魚精蛋白是因?yàn)樗膲A性PH值能夠使胰島素處于離子化狀態(tài),從而延緩吸收。而另外一些人將魚精蛋白同肝素混合在一起想制成長(zhǎng)效的預(yù)防血栓的皮下注射液,但事與愿違,他們獲得的是白色沉淀物。Chargatf和Olson認(rèn)識(shí)到沉淀物是多聚魚精蛋白陽(yáng)離子和多聚肝素陰離子組成的鹽。從此魚精蛋白成為中和肝素抗凝作用的藥物。2來源和制備

大部分脊椎動(dòng)物精子的頭部都能合成魚精蛋白。藥用魚精蛋白從魚精液中提取,最后產(chǎn)物是干粉末制成10mg/ml的溶液,包括硫酸魚精蛋白和鹽酸魚精蛋白,二者無明顯差別。3應(yīng)用和作用1

二種長(zhǎng)效胰島素制品含魚精蛋白。魚精蛋白鋅胰島素中每單位胰島素含10-15ug魚精蛋白,魚精蛋白NPH(neutralprotamineHagedorn)胰島素中每單位胰島素含3-6ug魚精蛋白。魚精蛋白主要用于中和肝素引起的抗凝。4應(yīng)用和作用2

(1)魚精蛋白中和肝素的抗凝血酶作用遠(yuǎn)強(qiáng)于中和肝素的抗因子Ⅹ的作用,因此如需加強(qiáng)其中和肝素的作用可給予凝血酶而不是因子Ⅹ。(2)因?yàn)樨i小腸粘膜肝素抗因子Ⅹ活性的能力強(qiáng)于牛肺肝素,因此如想要用魚精蛋白中和時(shí)應(yīng)選擇應(yīng)用牛肺肝素。5應(yīng)用和作用3(3)由于魚精蛋白不能有效中和抗因子Ⅹ的活性,而低分子量肝素主要通過抗因子Ⅹ發(fā)揮抗凝作用,因此低分子量肝素用于體外循環(huán)的抗凝受到限制。6應(yīng)用和作用4魚精蛋白通過影響血小板功能,作用于內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)表現(xiàn)出抗止血的性質(zhì)。人和狗應(yīng)用后可引起血小板減少癥,肝素-魚精蛋白復(fù)合物能抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板聚集,此外魚精蛋白還能與凝血酶結(jié)合,抑制后者促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白的作用。7給藥方式、分布、消除

靜脈注射中和肝素,皮下注射僅用于延長(zhǎng)胰島素的吸收。在循環(huán)血中存在肝素時(shí),魚精蛋白和肝素可形成大的復(fù)合物,過量的魚精蛋白可產(chǎn)生更大的復(fù)合物。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)將這些顆粒分解消除。由于靜脈注射后首先在肺循環(huán)形成肝素——魚精蛋白復(fù)合物,因此肺的巨噬細(xì)胞應(yīng)參與清除過程。魚精蛋白還可以和其它血漿蛋白結(jié)合,結(jié)合的意義尚不清楚。循環(huán)血中的蛋白酶將體內(nèi)的魚精蛋白降解,其中包括羥肽酶N,它還能清除過敏毒素和激肽旁路的產(chǎn)物。人體內(nèi)魚精蛋白從血漿中的消除時(shí)間尚不清楚。8劑量

魚精蛋白中和肝素的推薦劑量范圍很廣,應(yīng)從四方面考慮。1.中和的合適比率是多少。從0-4mg/100unit都是安全的。因不同時(shí)間,溫度和其它環(huán)境因素,選擇的凝血試驗(yàn)和結(jié)果而異。2. 需要中和的肝素的量:是肝素總量還是體內(nèi)剩余的肝素量?魚精蛋白滴定試驗(yàn)可以計(jì)算體內(nèi)剩余的肝素量從而得出魚精蛋白的量。9劑量3. 要考慮到肝素反跳。方法是將1mg/100unit的魚精蛋白呈分成2部分,其中75%在停CPB后給予,25%在回輸機(jī)器血時(shí)緩慢給予。這一方案可以防止血漿肝素水平的升高,防止APTT時(shí)間延長(zhǎng)。但ACT沒有變化,這是由于當(dāng)體內(nèi)存在少量肝素時(shí),ACT并不敏感。109、人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:58:45PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心,不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望,作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么,說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰,也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3劑量4.魚精蛋白過量:為防止肝素反跳許多醫(yī)生追加了大量的魚精蛋白,過量后可引起病人抗凝。給狗給予過量的魚精蛋白后顯示出劑量相關(guān)性ACT延長(zhǎng),血小板減少。在事先不給肝素的情況下,給予少量魚精蛋白便會(huì)引起凝血試驗(yàn)的異常,認(rèn)為是降解魚精蛋白的蛋白酶系統(tǒng)被飽和的結(jié)果。但幸運(yùn)的是,魚精蛋白中和肝素的安全范圍是很寬的,為防止中和不全或肝素反跳少量追加不能將酶系統(tǒng)飽和。129、人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:58:45PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心,不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望,作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么,說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰,也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3副作用

一.快速注射反應(yīng)(typeI)1.周圍血管改變。給狗快速注射(15秒)魚精蛋白可引起血壓下降。再次給予無論快、慢均無反應(yīng)。PAP也上升。人的反應(yīng)個(gè)體差異很大。血壓下降時(shí)SVR下降靜脈回流減少,心臟充盈壓下降。快速擴(kuò)容能提升血壓。緩慢靜注魚精蛋白(≥5分鐘)將很少產(chǎn)生心血管變化。14

副作用:一.快速注射反應(yīng)(typeI)

對(duì)人快速注射產(chǎn)生低血壓的機(jī)制被認(rèn)為是魚精蛋白的強(qiáng)堿性刺激肥大細(xì)胞使組織胺滲漏所致,同箭毒、嗎啡、堿性抗生素(如萬可霉素)等產(chǎn)生低血壓的機(jī)制相同。但是,與體內(nèi)濃度相同魚精蛋白本身并不能使切碎的動(dòng)物肺組織或分離出的人肥大細(xì)胞釋放組胺,最近的研究將內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮同低血壓相聯(lián)系。15副作用:一.快速注射反應(yīng)(typeI)2.對(duì)心肌收縮力的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示快速注射魚精蛋白后CO下降,大多數(shù)人體研究顯示快、慢注射對(duì)CO均無影響。且CO不能反應(yīng)對(duì)心肌收縮力的影響。對(duì)動(dòng)物,人體整體器官的實(shí)驗(yàn)顯示,魚精蛋白對(duì)心肌收縮力無影響。16副作用:一.快速注射反應(yīng)(typeI)

3.左心系統(tǒng)注射最近的研究表明,左心系統(tǒng)注射魚精蛋白低血壓的發(fā)生率并不低于靜脈注射,還有發(fā)生微栓、氣栓的危險(xiǎn)。17副作用

二.過敏樣反應(yīng)(typeII)不是所有的魚精蛋白副反應(yīng)都是變態(tài)反應(yīng)。快速注射魚精蛋白引起血壓下降同嗎啡引起的惡心一樣不是變態(tài)反應(yīng)。過敏樣反應(yīng)包括抗原-抗體結(jié)合導(dǎo)致大量血管活性物質(zhì)釋放而產(chǎn)生的速發(fā)型高效變態(tài)反應(yīng)――過敏反應(yīng)(anaphylaxis),還包括其它威脅生命的非免疫源性的特異質(zhì)反應(yīng)。18

副作用:二.過敏樣反應(yīng)(typeII)

因此typeII分三類:IIA為過敏反應(yīng)。IIB為非免疫源性過敏樣反應(yīng)。IIC為遲發(fā)性非心源性肺水腫。非免疫源性反應(yīng)與補(bǔ)體介導(dǎo)有關(guān)。19副作用:二.過敏樣反應(yīng)(typeII)1.糖尿病38-91%應(yīng)用含魚精蛋白胰島素治療的糖尿病病人,體內(nèi)檢測(cè)出抗魚精蛋白IgG,IgE抗體。多數(shù)研究認(rèn)為該類病人再次應(yīng)用魚精蛋白的危險(xiǎn)性并不增加,即使增加,比率也很低(0.6%)。20副作用:二.過敏樣反應(yīng)(typeII)2.事先用過魚精蛋白此情況可發(fā)生在導(dǎo)管介入檢查或治療,血管手術(shù),透析后等。28%的病人在靜脈給予一次魚精蛋白后可產(chǎn)生IgG或IgE抗體。但數(shù)千的病人在一年內(nèi)行二次導(dǎo)管術(shù)后又行手術(shù)并無危險(xiǎn),說明靜脈注射很少產(chǎn)生重要抗體。21副作用:二.過敏樣反應(yīng)(typeII)3.魚過敏對(duì)有鰭魚過敏的病人可能對(duì)魚精蛋白產(chǎn)生過敏反應(yīng)。皮試陰性的病人應(yīng)用是安全的,但皮試敏感性高,特異性差。4.輸精管切除術(shù)在1年內(nèi),22%的病人出現(xiàn)人魚精蛋白細(xì)胞毒(IgG)抗體,會(huì)同魚精蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)。僅在理論上存在過敏反應(yīng)。22副作用:二.過敏樣反應(yīng)(typeII)5.非心源性肺水腫許多種多聚陽(yáng)離子復(fù)合物如魚精蛋白、抗肝素靈、多聚賴氨酸可直接導(dǎo)致遲發(fā)的肺血管損害。維拉帕米通過抑制鈣通道減輕損傷。臨床上此種非心源性肺水種可能由于魚精蛋白,庫(kù)血中的白細(xì)胞和心肺轉(zhuǎn)流的原因。23副作用三.肺血管收縮(typeIII)1.臨床特征:肺動(dòng)脈導(dǎo)管應(yīng)用幾年后,增加了人們對(duì)魚精蛋白副作用的敏感性。Lowenstein等報(bào)道一系列病例指出魚精蛋白引起血壓下降,左房壓下降,PAP上升,右心室擴(kuò)張、衰竭。與過敏反應(yīng)不同,發(fā)生嚴(yán)重肺血管收縮時(shí),血漿組織胺水平并不升高。24副作用:三.肺血管收縮(typeIII)2.機(jī)制:給肝素后應(yīng)用魚精蛋白,肝素一魚精蛋白復(fù)合物激活了補(bǔ)體途徑,如阻滯補(bǔ)體激活能減輕肺損害。此外補(bǔ)體激活使白細(xì)胞產(chǎn)生自由基,激活花生四烯酸途徑。如阻滯該途徑能減輕肺損害而抗組胺則不能。25副作用:三.肺血管收縮(typeIII)3.治療和預(yù)防:理論上,緩慢注射能限制typeIII反應(yīng),因?yàn)榇蟮聂~精蛋白-肝素復(fù)合物不易形成,稀釋后緩慢注射能減低魚精蛋白副反應(yīng)。預(yù)防性應(yīng)用抗組胺藥無效。如發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓突然升高,而血壓下降應(yīng)立即停止注射??梢钥紤]單次注射肝素以減少?gòu)?fù)合物的大小,可先給予70units/kg,無效時(shí)給予300units/kg??蛇x擇應(yīng)用不損害肺血管的正性肌力藥,如異丙腎0.1-0.2ug/kg單次后0.1-0.3ug/kg/min泵入,或應(yīng)用米力農(nóng)。輕者多可自行緩解,重者可按以下方法治療。26臨床應(yīng)用方案

1.最重要的避免魚精蛋白副反應(yīng)的原則是緩慢注射,稀釋是有效方法。中和劑量的魚精蛋白加入50ml液體中通過中心靜脈經(jīng)小孔滴器(60滴/ml)在10-15分鐘滴完。追加的未經(jīng)稀釋的魚精蛋白應(yīng)用小注射器(5ml)以最大速率不超過20mg/min應(yīng)用于成人。緩慢注射能降低typeI和typeIII副反應(yīng)的發(fā)生,而過敏反應(yīng)(typeIIA)不論應(yīng)用快慢均可發(fā)生。27臨床應(yīng)用方案

2.糖尿病病人血清IgE水平無特異性,輸精管結(jié)扎者與此相似,皮試與抗魚精蛋白抗體不相關(guān)。RAST,ELISA法測(cè)量抗體無特異性。3.對(duì)有鰭魚過敏的病人,CPB后將1mg魚精蛋白稀釋成50ml,至少用10分鐘滴完,如無嚴(yán)重血液動(dòng)力學(xué)變化,可按上述方案給予中和量,否則則不能應(yīng)用。28臨床應(yīng)用方案

4.對(duì)于以往接觸過魚精蛋白的人。應(yīng)行皮試及免疫學(xué)檢查,陰性者可常規(guī)應(yīng)用,如陽(yáng)性可同對(duì)魚過敏者一樣處理。29完謝謝!!!309、人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。***2/3/20234:58:45PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心,不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望,作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么,說明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。**2/3

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