右旋美托咪啶彭滬

右旋美托咪啶在ICU中的應(yīng)用上海同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科彭滬高選擇性α2:α1=1620

:1起效快分布半衰期6min，消除半衰期2.5h可喚醒作用在藍(lán)斑核，引發(fā)并且維持自然非動(dòng)眼睡眠(NREM)，患者可喚醒，體現(xiàn)更好的合作性無呼吸抑制抗交感激動(dòng)腦橋和延髓的α2受體，抑制NE的釋放

有效降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，而無呼吸抑制鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛激動(dòng)中樞藍(lán)斑α2受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用激動(dòng)脊髓及脊髓、外周的α2受體的亞型而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用2大腦去甲腎上腺素能通路Thenoradrenalinepathwaysinthebrain投射LC含有去甲腎上腺素（NA），是神經(jīng)系統(tǒng)NA的最重要來源。藍(lán)斑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的投射很廣，目標(biāo)區(qū)包括脊髓，小腦，下丘腦，丘腦的中繼核團(tuán)，杏仁核，端腦基底部，以及大腦皮質(zhì)。藍(lán)斑產(chǎn)生的NA對腦的大多部位具有興奮性作用，從而加強(qiáng)覺醒狀態(tài)，并預(yù)備腦的神經(jīng)元對未來刺激的響應(yīng)。上行纖維投射至大腦皮層與維持覺醒狀態(tài)有關(guān)。下行纖維參與調(diào)節(jié)軀體及內(nèi)臟活動(dòng)，也是痛與鎮(zhèn)痛過程中的一個(gè)聯(lián)系環(huán)節(jié)。2受體激動(dòng)劑作用機(jī)制2受體激動(dòng)劑在圍術(shù)期應(yīng)用的藥理特點(diǎn)

7鎮(zhèn)靜、催眠---藍(lán)斑核抗傷害性感受---脊髓后角抗交感活性---中樞KamibayashiT,etal.Anesthesiology,2000,93:1345–1349艾貝寧在ICU中的應(yīng)用進(jìn)展81.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感

2.獨(dú)有的無呼吸抑制3.穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)4.

減少譫妄的發(fā)生率5.完美的非快動(dòng)眼睡眠6.抗寒戰(zhàn)、器官保護(hù)

鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛對圍術(shù)期和ICU機(jī)械通氣患者都非常重要但目前，臨床應(yīng)用的苯二氮卓類和阿片類藥物，持續(xù)輸注會(huì)引起機(jī)械通氣時(shí)間延長和住院時(shí)間延長9研究顯示能縮短機(jī)械通氣和住院時(shí)間用目標(biāo)指導(dǎo)和計(jì)劃驅(qū)動(dòng)鎮(zhèn)靜方案+每日喚醒策略10所以，臨床急需一種能夠用于目標(biāo)指導(dǎo)鎮(zhèn)靜策略、平穩(wěn)作用并迅速蘇醒的藥物，能改善患者的預(yù)后另外，這種藥物如果能減少阿片類藥物的使用量，那重癥患者出現(xiàn)呼吸抑制和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的可能性也會(huì)減少它能夠與阿片類藥物協(xié)同作用，強(qiáng)化后者的鎮(zhèn)痛作用，使其用量減少而不增強(qiáng)呼吸抑制的副作用11研究顯示，右美托咪定鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛抗交感作用于腦干藍(lán)斑（2:1=1620:1）t1/2

=6min；t1/2=2h蛋白結(jié)合率：94%穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)：118L清除率：39L/h代謝：肝酶P450、葡萄糖醛酸排泄：尿:95%、大便:4%艾貝寧—鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感12右美托咪定的適應(yīng)癥FDA1999:

適用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間最初插管和

使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜。在拔管前無需停藥2008:

非插管患者術(shù)前和術(shù)中或檢查時(shí)鎮(zhèn)靜

13【原料藥批件】H20090248【制劑批件】H20090251【規(guī)格】2ml∶200g(按右美托咪定計(jì))SFDA恒瑞醫(yī)藥5年研發(fā)，于2009年05月被國家批準(zhǔn)為化學(xué)3.1類新藥，屬國內(nèi)首家上市產(chǎn)品，未見國內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的報(bào)告2009:用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管

和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜

14右美托咪定的適應(yīng)癥7例健康志愿者，參與三次試驗(yàn)，兩種藥物劑量0.2or0.6μg/kg/h或安慰劑，檢測血壓、心率、呼吸、PETco2、氧飽和度等，vas評(píng)分/

OAA/S評(píng)分。艾貝寧——鎮(zhèn)靜作用0.2與0.6μg/kg/h的右美托咪定均產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜輸注60min兩劑量的VAS評(píng)分無差異15HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705在同一研究中：冷加壓試驗(yàn)，手放入冰水1min，進(jìn)行VAS疼痛評(píng)分：0分無痛，100分最痛。艾貝寧——鎮(zhèn)痛作用右美托咪定能減少輸注過程中的疼痛疼痛評(píng)分：輸注停止后1h的與輸注停止后4h的VAS評(píng)分無差異16HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705艾貝寧——抗交感作用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,41血管外科手術(shù)患者,麻醉誘導(dǎo)前20min,靜注0.15～1.2μg/min右美托咪定（Dex）或安慰劑,至手術(shù)結(jié)束,評(píng)估兩組血漿中去甲腎上腺素的濃度及尿液中甲基去甲福林的濃度從氣管拔管時(shí)至PACU1小時(shí)后,右美托咪定組血漿中去甲腎上腺素的濃度,較安慰劑組有顯著降低

(P<0.05)術(shù)后右美托咪定組患者尿液中,甲基去甲基福林濃度較安慰劑組有顯著降低TanskanenPE，Anaesth，200617181.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感

2.獨(dú)有的無呼吸抑制3.穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)4.

減少譫妄的發(fā)生率5.完美的非快動(dòng)眼睡眠6.抗寒戰(zhàn)、器官保護(hù)7.艾貝寧的用法用量艾貝寧在ICU中的應(yīng)用最新進(jìn)展艾貝寧——獨(dú)有的無呼吸抑制隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,5例健康志愿者,分別靜注0.5、0.8、1.25、2.0、3.2、6.0、8.0μg/L右美托咪定(Dex),評(píng)估志愿者的血氧飽和度、呼吸頻率、動(dòng)脈氧分壓和二氧化碳分壓情況在劑量逐步增大(0.5、0.8、1.25、2.0、3.2、6.0、8.0μg/L)的情況下，志愿者的血氧飽和度、呼吸頻率、動(dòng)脈氧分壓和二氧化碳分壓均無顯著變化

靜注右美托咪定靶控濃度達(dá)到8.0μg/L時(shí)(為治療劑量的10倍),志愿者依然能維持正常呼吸Anesthesiology,2000,93(2):382-94.19Venn,RM,etal.

CritCare,2000,4:302–30833名術(shù)后已拔管ICU患者使用右美托咪定后，留置過程中Ramsay評(píng)分≥3分，拔管后Ramsay評(píng)分≥2分。拔管前及拔管后右美托咪定劑量0.42和0.17ug/kg/h艾貝寧——獨(dú)有的無呼吸抑制呼吸頻率、脈搏血氧飽和度、動(dòng)脈pH值和PaCO2與對照組患者無差異，右美托咪定無呼吸抑制作用，用藥組嗎啡的用量減少了50%右美托咪定能發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用、減少阿片類藥物的用量卻不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制的副作用，所以它被越來越廣泛的使用于術(shù)后ICU患者20困難氣道中的應(yīng)用優(yōu)勢：具有抗涎作用，有利于保持氣道干燥，為纖維鏡操作提供清晰的視野2.1.艾貝寧——獨(dú)有的無呼吸抑制沒有呼吸抑制作用，可以減輕操作者的心理壓力21此外，艾貝寧這個(gè)優(yōu)點(diǎn)特別適用于插管困難和既往有呼吸功能障礙的患者老年、肥胖患者，多伴有睡眠呼吸暫停綜合征、插管困難、術(shù)后呼吸功能障礙，應(yīng)用艾貝寧可以更容易的進(jìn)行氣管插管，從而避免患者出現(xiàn)呼吸功能抑制艾貝寧——獨(dú)有的無呼吸抑制tips22231.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感2.獨(dú)有的無呼吸抑制3.穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)4.

減少譫妄的發(fā)生率5.完美的非快動(dòng)眼睡眠6.抗寒戰(zhàn)、器官保護(hù)7.艾貝寧的用法用量艾貝寧在ICU中的應(yīng)用最新進(jìn)展艾貝寧——穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)80位擇期冠脈搭橋患者，隨機(jī)雙盲安慰劑對照，在芬太尼，麻醉誘導(dǎo)前給予安慰劑或右美托咪定50ng/kg/min注入30min，然后7ng/kg/min到手術(shù)結(jié)束。與安慰劑相比，右美托咪定降低血漿去甲腎上腺素濃度90%（p<0.001）減弱麻醉時(shí)（3vs.24mmHg）和手術(shù)時(shí)（2vs.14mmHg）的血壓異常升高右美托咪定顯著減少術(shù)中心動(dòng)過速比例(2%vs.13%)及需要β阻滯劑的比例(3%vs.11%)24Anesthesiology,1997;86(2):331-345.艾貝寧——有效改善手術(shù)患者預(yù)后一項(xiàng)涉及23個(gè)臨床試驗(yàn)、共3395例病人的薈萃分析(MEDLINE美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(1966toMay2002),EMBASE荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(1980toMay2002)結(jié)果顯示：右美托咪定能顯著降低血管外科、心外科手術(shù)死亡率和心肌缺血發(fā)生率CanJPhysiolPharmacol,2004,82(5):359-62.25艾貝寧——心平氣和，得心應(yīng)手穩(wěn)定患者血壓、心率及術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，提高缺血區(qū)/非缺血區(qū)血流比例，降低心肌需氧，減少心肌缺血的發(fā)生降低圍術(shù)期心肌缺血和心肌梗塞的發(fā)生,降低圍術(shù)期死亡率26CanJPhysiolPharmacol,2004,82(5):359-62.AnesthAnalg,2000,90(4):834-9.271.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感2.獨(dú)有的無呼吸抑制3.穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)4.

減少譫妄的發(fā)生率5.完美的非快動(dòng)眼睡眠6.抗寒戰(zhàn)、器官保護(hù)7.艾貝寧的用法用量艾貝寧在ICU中的應(yīng)用最新進(jìn)展譫妄會(huì)導(dǎo)致病人并發(fā)癥不斷出現(xiàn)，并且死亡率很高綜合醫(yī)院的患者中，譫妄發(fā)生率大約10%~30%10%~60%的老年患者會(huì)發(fā)生譫妄而ICU中譫妄的發(fā)生率高達(dá)60%~80%

但遺憾的是32%~66%的病例不能被醫(yī)護(hù)人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)28譫妄—ICU機(jī)械通氣患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素譫妄組較無譫妄組6月內(nèi)死亡率明顯增高、ICU留置時(shí)間延長10天

統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示,ICU住院期間出現(xiàn)譫妄的患者6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，

且ICU留置時(shí)間延長一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，入選2158例ICU住院患者，有275例機(jī)械通氣患者出現(xiàn)精神錯(cuò)亂。29死亡率%ICU留置時(shí)間（天）臨床常用的譫妄治療藥物包括氟哌啶醇和苯二氮卓類藥物，然而這些藥物也是誘發(fā)譫妄的危險(xiǎn)因素氟哌啶醇副反應(yīng)為錐體外系癥狀、還可引起劑量相關(guān)的QT間期延長、增加室性心律失常發(fā)生率右美托咪啶能有效控制機(jī)械通氣患者的譫妄、躁動(dòng)，使患者更快達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜水平，患者平均拔管時(shí)間較氟哌啶醇治療組明顯縮短30多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)、對照研究，球5個(gè)國家共68個(gè)醫(yī)學(xué)中心375例，機(jī)械通氣＞24h患者，使用RASS鎮(zhèn)靜評(píng)分和譫妄評(píng)定方法評(píng)價(jià)患者的鎮(zhèn)靜水平和發(fā)生譫妄的情況右美托咪定組患者譫妄的發(fā)生率為54%，而咪達(dá)唑侖組高達(dá)76.6%（P<0.001）右美托咪定組患者的平均拔管時(shí)間，較咪達(dá)唑侖組短1.9天（P=0.01）艾貝寧——減少譫妄的發(fā)生率31JAMA,2009,301(5):489-99.MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–217艾貝寧——減少譫妄的發(fā)生率研究表明，在術(shù)后相同的鎮(zhèn)靜深度下，咪達(dá)唑侖、異丙酚或右美托咪定3種鎮(zhèn)靜方案中，右美托咪定能顯著降低心臟外科手術(shù)后，患者煩躁以及譫妄的發(fā)生率，分別為3%、50%和50%32ReadeMC,etal.CritCare,2009,13:R75艾貝寧——治療譫妄較氟哌啶醇優(yōu)越Reade等研究20例譫妄、躁動(dòng)需要機(jī)械通氣的患者，分別給予右美托咪定0.2-0.7μg/kg/h或氟哌啶醇0.5-2mg/h結(jié)果顯示右美托咪定能夠使患者更快的達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜水平。右美托咪定治療組患者的平均拔管時(shí)間較氟哌啶醇治療組明顯縮短(19.9VS42.5h,P=0.016)33常用鎮(zhèn)靜藥物的作用咪唑安定丙泊酚阿片類艾貝寧提高呼吸穩(wěn)定性

×

××+抗焦慮

++×

+催眠++++鎮(zhèn)痛

×

×++遺忘+××+鎮(zhèn)靜期間可喚醒能力×××+34351.鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感2.獨(dú)有的無呼吸抑制3.穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)4.

減少譫妄的發(fā)生率5.完美的非快動(dòng)眼睡眠6.抗寒戰(zhàn)、器官保護(hù)7.艾貝寧的用法用量艾貝寧在ICU中的應(yīng)用最新進(jìn)展由于重癥患者的睡眠受到干擾，他們或多或少都有睡眠剝奪的情況存在有報(bào)道，ICU患者平均每而這2h中也只有

的時(shí)間花在NREM睡眠期36睡眠剝奪！??！24h的睡眠時(shí)間為2h6%在Cooper的研究中，絕大部分ICU患者的睡眠周期紊亂對患者睡眠時(shí)間和質(zhì)量造成很不利的影響，繼而損害機(jī)體蛋白的合成、細(xì)胞體液免疫功能，增加呼吸做功，使血?jiǎng)恿W(xué)不穩(wěn)定并導(dǎo)致認(rèn)知障礙鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥在ICU中常作為促進(jìn)睡眠的常規(guī)藥物。雖然患者會(huì)表現(xiàn)被藥物所鎮(zhèn)靜，但他們的睡眠周期常常是被擾亂的。ICU37保持覺醒系統(tǒng)活性的鎮(zhèn)靜優(yōu)勢NREM合作對醫(yī)護(hù)人員有回應(yīng)鎮(zhèn)痛劑需要量物理治療有助于評(píng)估系統(tǒng)功能呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)隔絕感減輕維持鎮(zhèn)靜同時(shí)能夠被喚醒

KressetalNEJM,200038艾貝寧可模擬NREM睡眠的神經(jīng)活性

減少快動(dòng)眼睡眠期（REM）

NREM降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺的釋放，

從而具有腦保護(hù)的作用在臨床常用劑量下，不影響神經(jīng)功能監(jiān)測39沈陽陸軍總院典型案例——神經(jīng)外科在開顱術(shù)中，進(jìn)行皮層成像立體定位、放置大腦深部刺激器以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中：給予右美托咪定進(jìn)行監(jiān)護(hù)麻醉，適度鎮(zhèn)靜、輕度鎮(zhèn)痛、避免不適當(dāng)體動(dòng)術(shù)中不需要或僅需補(bǔ)充少量鎮(zhèn)痛藥，患者即可保持配合檢查的能力且右美托咪定不影響單細(xì)胞微電極的記錄，沒有呼吸抑制作用40寒戰(zhàn)是術(shù)后常見的并發(fā)癥，除造成患者不適外，還可能增加眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓、加重傷口的疼痛，增加氧耗，對冠心病患者可能引起不良心血管事件對志愿者的研究周表明靶血漿濃度為0.4μg·kg-1·h-1的右美托咪定，能夠使寒戰(zhàn)闌值降低2℃另一研究也發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中靜脈給予1μg·kg-1右美托咪定，可明顯降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15%VS5%)RichardR，JAMA，200941一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，選用Wistar雄性青年大鼠40只,分別注射3μg/kg、30μg/kg右美托咪定和安慰劑,安慰劑組給予生理鹽水,在電鏡下評(píng)估各組平均缺血細(xì)胞的數(shù)量大鼠模型顯示,右美托咪定能有效預(yù)防海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞和齒狀回神經(jīng)細(xì)胞的遲發(fā)性神經(jīng)元壞死艾貝寧——有效預(yù)防遲發(fā)性神經(jīng)元壞死右美托咪定組42病例分享：艾貝寧治療成人破傷風(fēng)2例最近從外院先后轉(zhuǎn)入的2例成年男性破傷風(fēng)患者第一例患者早期使用的鎮(zhèn)靜解痙治療藥物：咪唑安定+水合氯醛+苯巴比妥鈉+嗎啡+異丙酚。第一例患者后期及第二例患者使用的鎮(zhèn)靜解痙治療藥物：艾貝寧+咪唑安定分析痙攣毒素破傷風(fēng)的痙攣毒素由血液循環(huán)和淋巴系統(tǒng)，并附合在血清球蛋白上到達(dá)脊髓前角灰質(zhì)或腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)后的毒素主要結(jié)合在灰質(zhì)中突觸小體膜的神