第五章 物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸及信號(hào)傳遞

第五章物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸與信號(hào)傳遞細(xì)胞質(zhì)膜不僅僅作為物質(zhì)出入細(xì)胞的障礙，還要具有控制分子和離子通過(guò)的能力。換句話說(shuō)，細(xì)胞質(zhì)膜必須具有選擇性地進(jìn)行物質(zhì)跨膜運(yùn)輸、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)和離子的平衡及滲透壓平衡的能力。第一節(jié)物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸被動(dòng)運(yùn)輸（passivetransport）主動(dòng)運(yùn)輸（activetransport）胞吞作用（endocytosis）胞吐作用（exocytosis）一、被動(dòng)運(yùn)輸概念：被動(dòng)運(yùn)輸（passivetransport）是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散或協(xié)助擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)物質(zhì)由高濃度向低濃度方向的跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)。特點(diǎn)：運(yùn)輸方向；跨膜動(dòng)力；能量消耗；膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

兩種類型：

（1）自由擴(kuò)散（freediffusion）或稱簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）（2）協(xié)助擴(kuò)散（facilitateddiffusion）或稱易化擴(kuò)散

（一）簡(jiǎn)單擴(kuò)散1、概念：又稱為自由擴(kuò)散（freediffusion），是疏水小分子或小的不帶電荷的極性分子，不需要能量也不需要膜蛋白參與的跨膜運(yùn)輸方式。2、特點(diǎn)：①沿濃度梯度（或電化學(xué)梯度）擴(kuò)散；②不需要提供能量；③沒(méi)有膜蛋白的協(xié)助。一般說(shuō)來(lái)，氣體分子（如O2、CO2、N2）、小的不帶電的極性分子(如尿素、乙醇)、脂溶性的分子等易通過(guò)質(zhì)膜，大的不帶電的極性分子（如葡萄糖）和各種帶電的極性分子都難以通過(guò)質(zhì)膜。簡(jiǎn)單擴(kuò)散的限制因素是物質(zhì)的脂溶性、分子大小和帶電性?！裰苄?脂溶性越強(qiáng)，通過(guò)脂雙層膜的速率越快。●相對(duì)分子質(zhì)量:

相對(duì)分子質(zhì)量小，脂溶性高的分子才能快速擴(kuò)散。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)質(zhì)膜的通透性孔徑不會(huì)大于0.5-1.0nm，能夠擴(kuò)散的最小分子是水分子?！裎镔|(zhì)的帶電性:

帶電的物質(zhì)通常同水結(jié)合形成一個(gè)水合的外殼，這不僅增加了它們的分子體積，同時(shí)也大大降低了脂溶性。因此說(shuō)，所有帶電荷的分子(離子)，不管它多小，都不能自由擴(kuò)散。1、概念：也稱促進(jìn)擴(kuò)散、易化擴(kuò)散，是極性分子和無(wú)機(jī)離子在膜蛋白協(xié)助下順濃度梯度(或電化學(xué)梯度)的跨膜運(yùn)輸，不消耗ATP。2、特點(diǎn)：①轉(zhuǎn)運(yùn)速率高；②存在最大轉(zhuǎn)運(yùn)速率；③有膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與，有特異性。膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是指鑲嵌在膜上和物質(zhì)運(yùn)輸有關(guān)的跨膜蛋白。分為載體蛋白和通道蛋白。（二）協(xié)助擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散與協(xié)助擴(kuò)散的比較

載體蛋白（carrierprotein）載體蛋白是在生物膜上普遍存在的多次跨膜蛋白分子?？梢院吞囟ǖ娜苜|(zhì)分子結(jié)合，通過(guò)構(gòu)象改變介導(dǎo)溶質(zhì)的主動(dòng)和被動(dòng)跨膜運(yùn)輸。載體蛋白促進(jìn)擴(kuò)散時(shí)同樣具有高度的特異性，其上有結(jié)合點(diǎn)，只能與某一種物質(zhì)進(jìn)行暫時(shí)性、可逆的結(jié)合和分離。一個(gè)特定的載體只運(yùn)輸一種類型的化學(xué)物質(zhì)，甚至一種分子或離子。相同點(diǎn)：①特異性，有特異的結(jié)合位點(diǎn)；②有飽和動(dòng)力曲線；③受抑制劑的影響。不同點(diǎn)：①可改變過(guò)程的平衡點(diǎn)；②不對(duì)溶質(zhì)分子作任何共價(jià)修飾。和酶的異同點(diǎn)：紅細(xì)胞質(zhì)膜載體蛋白促進(jìn)葡萄糖擴(kuò)散示意圖

通道蛋白（channelprotein）概念：通道蛋白是橫跨質(zhì)膜的親水性通道，允許適當(dāng)大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過(guò)，又稱為離子通道。特征：一是離子通道具有選擇性；二是離子通道是門控的。通道蛋白具有選擇性，所以在細(xì)胞膜中有各種不同的通道蛋白。通道蛋白參與的只是被動(dòng)運(yùn)輸，并且是從高濃度向低濃度運(yùn)輸，所以不消耗能量。通道蛋白（channelprotein）類型：電壓門通道（voltage-gatedchannel）配體門通道（ligand-gatedchannel）壓力激活通道（stress-activatedchannel）

電位-門控通道(voltage-gatedchannels)這類通道的構(gòu)型變化依據(jù)細(xì)胞內(nèi)外帶電離子的狀態(tài)，主要是通過(guò)膜電位的變化使其構(gòu)型發(fā)生改變，從而將"門"打開。（去極化）含羞草的葉片在觸摸時(shí)發(fā)生的葉卷曲就是通過(guò)電位-門控通道傳遞信號(hào)的(圖)?！衽潴w-門控通道(ligandgatedchannel)這類通道在其細(xì)胞內(nèi)外的特定配體(ligand)與其表面受體結(jié)合時(shí)發(fā)生反應(yīng)?！衩{迫門控通道(stretch-gatedchannel)這種通道的打開受一種力的作用，聽(tīng)覺(jué)毛狀細(xì)胞的離子通道就是一個(gè)極好的例子。二、主動(dòng)運(yùn)輸（activetransport）1、概念：主動(dòng)運(yùn)輸是指由載體蛋白介導(dǎo)的物質(zhì)逆濃度梯度（或化學(xué)梯度）的由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)的跨膜運(yùn)輸方式。2、特點(diǎn)：①逆梯度運(yùn)輸;②依賴于膜運(yùn)輸?shù)鞍?③需要代謝能;④具有選擇性和特異性。主動(dòng)運(yùn)輸所需能量的來(lái)源主要有：

1.ATP直接提供能量

2.ATP間接提供能量

3.光能驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)普遍存在物質(zhì)逆濃度梯度運(yùn)輸?shù)默F(xiàn)象如人肌細(xì)胞，胞內(nèi)K+含量是胞外30倍，K+依然從胞外向胞內(nèi)運(yùn)輸相反Na+含量胞外是胞內(nèi)10倍，Na+依然從胞內(nèi)向胞外運(yùn)輸

鈉鉀泵（Na+-K+

-ATP酶）鈣泵（Ca2+-ATP酶）質(zhì)子泵：P-型質(zhì)子泵、V-型質(zhì)子泵、H+-ATP酶（或F–型）ABC轉(zhuǎn)換器參與主動(dòng)運(yùn)輸?shù)妮d體蛋白常被稱為泵(pump)，這是因?yàn)樗鼈兡芾媚芰孔龉ΑＳ捎谒鼈兿牡拇x能多數(shù)來(lái)自ATP，所以又稱它們?yōu)槟衬矨TPase。共有四種類型的運(yùn)輸ATPase，或稱運(yùn)輸泵。ATP直接提供能量的主動(dòng)運(yùn)輸Na+—K+泵α亞基：催化亞基，具有ATP酶活性，胞質(zhì)面有3個(gè)Na+和1個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)，胞外有2個(gè)K+結(jié)合位點(diǎn)和1個(gè)烏本苷結(jié)合位點(diǎn)（ouabain，可導(dǎo)致酶失活）。β亞基：作用尚不清楚，當(dāng)α亞基與β亞基分離后，ATPase活性即喪失，為維持活性所必需。每水解1個(gè)ATP，將3個(gè)Na+由胞內(nèi)運(yùn)輸至胞外，2個(gè)K+由胞外運(yùn)輸至胞內(nèi)；造成胞外Na+高，胞內(nèi)K+高現(xiàn)象。Na+—K+泵生理學(xué)意義：（1）調(diào)節(jié)滲透壓，調(diào)節(jié)H2O的流向；（2）物質(zhì)吸收，胞外Na+胞內(nèi)10倍，與葡萄糖，氨基酸等的吸收有關(guān)；（3）胞內(nèi)高濃度K+，是核糖體合成蛋白質(zhì)，糖酵解過(guò)程中酶活動(dòng)的必要條件；（4）膜電位的產(chǎn)生。鈣泵（Ca2+-ATP酶）質(zhì)子泵ABC轉(zhuǎn)換器1、概念：協(xié)同運(yùn)輸（cotransport）是指一種物質(zhì)的運(yùn)輸伴隨另一種物質(zhì)的運(yùn)輸。它是一類靠間接提供能量完成的主動(dòng)運(yùn)輸方式。2、能量：鈉鉀泵或質(zhì)子泵通過(guò)消耗ATP產(chǎn)生膜兩側(cè)的電化學(xué)濃度梯度，驅(qū)動(dòng)協(xié)同運(yùn)輸?shù)倪M(jìn)行。動(dòng)物細(xì)胞中常常利用膜兩側(cè)Na+濃度梯度來(lái)驅(qū)動(dòng)，植物細(xì)胞和細(xì)菌常利用H+濃度梯度來(lái)驅(qū)動(dòng)。類型：同向協(xié)同（symport）;反向協(xié)同（antiport）ATP間接提供能量的主動(dòng)運(yùn)輸葡萄糖與Na+離子的協(xié)同運(yùn)輸

物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸和膜電位膜電位：細(xì)胞膜兩側(cè)各種帶電物質(zhì)形成的電位差的總和。靜息電位（restingpotential）:細(xì)胞在靜息狀態(tài)下的膜電位。動(dòng)作電位（activepotential）:細(xì)胞在刺激作用下的膜電位。極化:在靜息電位狀態(tài)下，質(zhì)膜內(nèi)為負(fù)值，外為正值的現(xiàn)象。去極化:由于離子的跨膜運(yùn)輸使膜的靜息電位減小或者消失。反極化:離子的跨膜運(yùn)輸導(dǎo)致瞬間內(nèi)正外負(fù)的動(dòng)作電位的現(xiàn)象。超極化:離子的跨膜運(yùn)輸導(dǎo)致靜息電位超過(guò)原來(lái)的值。性

質(zhì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散主動(dòng)運(yùn)輸參與運(yùn)輸?shù)哪こ煞葜鞍椎鞍妆贿\(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)是否需要結(jié)合否是是能量來(lái)源濃度梯度濃度梯度ATP水解或濃度梯度運(yùn)輸方向順濃度梯度順濃度梯度逆濃度梯度特異性無(wú)有是運(yùn)輸?shù)姆肿痈邼舛葧r(shí)的飽和性無(wú)有是■主動(dòng)與被動(dòng)運(yùn)輸?shù)谋容^

表

不同運(yùn)輸機(jī)制的主要特性三、膜泡運(yùn)輸膜泡運(yùn)輸完成大分子和顆粒性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸，因質(zhì)膜形成囊泡而得名，又稱批量運(yùn)輸（bulktransport）。根據(jù)物質(zhì)的運(yùn)輸方向分為：

胞吞作用（endocytosis）胞吐作用（exocytosis）（一）胞吞作用概念：胞吞作用通過(guò)細(xì)胞膜內(nèi)陷形成囊泡（胞吞泡），將外界物質(zhì)裹進(jìn)并輸入細(xì)胞的過(guò)程。類型：胞飲作用（pinocytosis）吞噬作用（phagocytosis）

胞飲作用特點(diǎn)：胞吞物為液體;形成的胞吞泡?。ㄖ睆叫∮?50nm）；連續(xù)發(fā)生的過(guò)程；網(wǎng)格蛋白和結(jié)合素蛋白。有被小泡胞吞泡的形成：配體和受體結(jié)合網(wǎng)格蛋白聚集有被小窩去被的囊泡和胞內(nèi)體融合胞飲作用（pinocytosis）吞噬作用特點(diǎn)：胞吞物為大分子和顆粒物質(zhì)；形成的胞吞泡大（直徑大于250nm）；信號(hào)觸發(fā)過(guò)程；微絲和結(jié)合蛋白。作用：防御侵染和垃圾清除工。吞噬作用（phagocytosis）胞飲作用和吞噬作用的區(qū)別特征物質(zhì)胞吞泡的大小轉(zhuǎn)運(yùn)方式胞吞泡形成機(jī)制胞飲作用溶液小于150nm連續(xù)的過(guò)程網(wǎng)格蛋白和接合素蛋白吞噬作用大顆粒大于250nm受體介導(dǎo)的信微絲和結(jié)合蛋白號(hào)觸發(fā)過(guò)程

（1）網(wǎng)格蛋白衣被小泡是最早發(fā)現(xiàn)的衣被小泡，介導(dǎo)高爾基體到內(nèi)體、溶酶體、植物液泡的運(yùn)輸，以及質(zhì)膜到內(nèi)膜區(qū)隔的膜泡運(yùn)輸。（2）COPI衣被小泡負(fù)責(zé)回收、轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逃逸蛋白返回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。起初發(fā)現(xiàn)于高爾基體碎片，在含有ATP的溶液中溫育時(shí)，能形成非籠形蛋白包被的小泡。（3）COPII主要介導(dǎo)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的物質(zhì)運(yùn)輸。最早發(fā)現(xiàn)于酵母ER在ATP存在的細(xì)胞質(zhì)液中溫育時(shí)，ER膜上能形成類似于COPI的衣被小泡，酵母COPII衣被蛋白的變異體，會(huì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累蛋白質(zhì)。（二）受體介導(dǎo)的胞吞作用網(wǎng)格蛋白聚集有被小窩去被的囊泡和胞內(nèi)體融合有被小泡胞內(nèi)體：是動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)由膜包圍的細(xì)胞器，其作用是傳輸由胞吞作用攝入的物質(zhì)到溶酶體中被降解。溶酶體受體介導(dǎo)的胞吞作用：大致分為四個(gè)基本過(guò)程∶①配體與膜受體結(jié)合形成一個(gè)有被小窩；②小窩逐漸向內(nèi)凹陷，然后同質(zhì)膜脫離形成一個(gè)有被小泡;③有被小泡的外被很快解聚,形成無(wú)被小泡,即初級(jí)內(nèi)體;④初級(jí)內(nèi)體與溶酶體融合,吞噬的物質(zhì)被溶酶體的酶水解。

不同類型受體的胞內(nèi)體的分選途徑：（1）返回原來(lái)的質(zhì)膜結(jié)構(gòu)域，重新發(fā)揮受體的作用；（2）進(jìn)入溶酶體中被消化掉，稱為受體下行調(diào)節(jié)；（3）被運(yùn)至質(zhì)膜的不同結(jié)構(gòu)域，稱為跨細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。（三）胞吐作用胞吐作用是指真核細(xì)胞中含有待分泌物的包被小泡與質(zhì)膜融合,從而將內(nèi)含物排出胞外的過(guò)程。在組成型分泌活動(dòng)中,胞吐作用是自發(fā)進(jìn)行的,但是在調(diào)節(jié)型的細(xì)胞中,胞吐作用必需有信號(hào)的觸發(fā)。胞吐作用的結(jié)果一方面將分泌物釋放到細(xì)胞外,另一方面小泡的膜融入質(zhì)膜,使質(zhì)膜得以補(bǔ)充?！窠M成型分泌途徑(constitutivesecretorypathway)這種分泌途徑中運(yùn)輸小泡持續(xù)不斷地從高爾基體運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)膜，并立即進(jìn)行膜的融合，將分泌小泡中的蛋白質(zhì)釋放到細(xì)胞外,此過(guò)程不需要任何信號(hào)的觸發(fā),它存在于所有類型的細(xì)胞中。組成型分泌途徑除了給細(xì)胞外提供酶、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)成分外，也為細(xì)胞質(zhì)膜提供膜整合蛋白和膜脂?！裾{(diào)節(jié)型分泌途徑(regulatedsecretorypathway)又稱誘導(dǎo)型,見(jiàn)于某些特化的細(xì)胞,如內(nèi)分泌細(xì)胞。調(diào)節(jié)型分泌小泡通過(guò)出芽離開反面高爾基網(wǎng)絡(luò)并聚集在細(xì)胞質(zhì)膜附近,當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)胞外信號(hào)刺激時(shí),就會(huì)與細(xì)胞質(zhì)膜融合將內(nèi)含物釋放到細(xì)胞外。如血糖的增加,細(xì)胞會(huì)發(fā)出信號(hào)釋放胰島素。調(diào)節(jié)型途徑中形成的小泡稱為分泌泡。調(diào)節(jié)型分泌有兩個(gè)特點(diǎn):一是具有選擇性;第二個(gè)特點(diǎn)是具有濃縮作用,可使被運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)濃度提高200倍。

外排途徑膜流囊泡與靶膜的識(shí)別與融合第二節(jié)細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞多細(xì)胞生物是一個(gè)繁忙而有序的細(xì)胞社會(huì)，這種社會(huì)性的維持不僅依賴于細(xì)胞的物質(zhì)代謝與能量代謝，還有賴于細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞，從而以不同的方式協(xié)調(diào)他們的行為，諸如細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、死亡、分化及其各種生理功能。一、細(xì)胞通訊與細(xì)胞識(shí)別●細(xì)胞通訊（cellcommunication）●細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）細(xì)胞通訊（cellcommunication）概念：是指在多細(xì)胞生物的細(xì)胞社會(huì)中,細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)通過(guò)高度精確和高效地發(fā)送與接收信息的通訊機(jī)制,并通過(guò)放大引起快速的細(xì)胞生理反應(yīng)，或者引起基因活動(dòng),爾后發(fā)生一系列的細(xì)胞生理活動(dòng)來(lái)協(xié)調(diào)各組織活動(dòng),使之成為生命的統(tǒng)一整體對(duì)多變的外界環(huán)境作出綜合反應(yīng)?！褶D(zhuǎn)換●識(shí)別●傳遞●終止

識(shí)別轉(zhuǎn)換傳遞終止細(xì)胞通訊的基本特點(diǎn)細(xì)胞的通訊與人類社會(huì)的通訊有異曲同工之妙:由信號(hào)發(fā)射細(xì)胞發(fā)出信號(hào)(接觸和產(chǎn)生信號(hào)分子)，由信號(hào)接收細(xì)胞(靶細(xì)胞)探測(cè)信號(hào)，其接收的手段是通過(guò)接收分子(受體蛋白)，然后通過(guò)靶細(xì)胞的識(shí)別，最后作出應(yīng)答。(a)電話接收器將電信號(hào)轉(zhuǎn)換成聲信號(hào);(b)細(xì)胞將細(xì)胞外信號(hào)(分子A)轉(zhuǎn)變成細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)(分子B)。

細(xì)胞通訊的方式與反應(yīng)●通訊方式

細(xì)胞有三種通訊方式：①通過(guò)信號(hào)分子;②通過(guò)相鄰細(xì)胞間表面分子的粘著或連接;③通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘著。第一種不需要細(xì)胞的直接接觸，完全靠配體與受體的接觸傳遞信息，后兩種都需要通過(guò)細(xì)胞的接觸。所以可將細(xì)胞通訊的方式分為兩大類:①不依賴于細(xì)胞接觸的細(xì)胞通訊;②依賴于細(xì)胞接觸的細(xì)胞通訊。細(xì)胞通訊的方式及引起的某些反應(yīng)1.信號(hào)分子及信號(hào)傳導(dǎo)

信號(hào)分子(signalmolecules)：信號(hào)分子是指生物體內(nèi)的某些化學(xué)分子，既非營(yíng)養(yǎng)物，又非能源物質(zhì)和結(jié)構(gòu)物質(zhì)，而且也不是酶，它們主要是用來(lái)在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)傳遞信息。如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子等統(tǒng)稱為信號(hào)分子,它們的惟一功能是同細(xì)胞受體結(jié)合,傳遞細(xì)胞信息。多細(xì)胞生物中有幾百種不同的信號(hào)分子在細(xì)胞間傳遞信息，這些信號(hào)分子中有蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、膽固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的氣體分子等。根據(jù)信號(hào)分子的溶解性：分為水溶性信息和脂溶性信息；前者作用于細(xì)胞表面受體，后者要穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜作用于胞質(zhì)溶膠或細(xì)胞核中的受體。信號(hào)分子本身并不直接作為信息：只是提供一個(gè)正確的構(gòu)型及與受體結(jié)合的能力鑰匙—鎖：信號(hào)分子相當(dāng)于鑰匙，只要有正確的形狀和缺齒就可以插進(jìn)鎖中并將鎖打開。鎖開啟后干什么，由開鎖者決定。細(xì)胞通訊的信息多數(shù)是通過(guò)信號(hào)分子來(lái)傳遞的。信號(hào)分子是同細(xì)胞受體結(jié)合并傳遞信息的分子。信號(hào)分子的基本功能只是提供一個(gè)正確的構(gòu)型及與受體結(jié)合的能力?！鲂盘?hào)分子的類型及信號(hào)傳導(dǎo)方式有三種類型的信號(hào)分子。●激素(hormone)激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞(如腎上腺、睪丸、卵巢、胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺和垂體)合成的化學(xué)信號(hào)分子，一種內(nèi)分泌細(xì)胞基本上只分泌一種激素，參與細(xì)胞通訊的激素有三種類型：蛋白與肽類激素、類固醇激素、氨基酸衍生物激素。通過(guò)激素傳遞信息是最廣泛的一種信號(hào)傳導(dǎo)方式，這種通訊方式的距離最遠(yuǎn)，覆蓋整個(gè)生物體。在動(dòng)物中，產(chǎn)生激素的細(xì)胞是內(nèi)分泌細(xì)胞，所以將這種通訊稱為內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignaling)。●局部介質(zhì)(localmediators)是由各種不同類型的細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外液中的信號(hào)分子，它只能作用于周圍的細(xì)胞。通常將這種信號(hào)傳導(dǎo)稱為旁分泌信號(hào)(paracrinesignaling)，以便與自分泌信號(hào)相區(qū)別。有時(shí)這種信號(hào)分子也作用于分泌細(xì)胞本身，如前列腺素，它不僅能夠控制鄰近細(xì)胞的活性，也能作用于合成前列腺素細(xì)胞自身，通常將由自身合成的信號(hào)分子作用于自身的現(xiàn)象稱為自分泌信號(hào)(autocrinesignaling)?！裆窠?jīng)遞質(zhì)

(neurotransmitters)是由神經(jīng)末梢釋放出來(lái)的小分子物質(zhì)，是神經(jīng)元與靶細(xì)胞之間的化學(xué)信使。由于神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞分泌的，所以這種信號(hào)又稱為神經(jīng)信號(hào)(neuronalsignaling)。

內(nèi)分泌（endocrine）：①低濃度；②全身性；③長(zhǎng)時(shí)效。旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括各類細(xì)胞因子和氣體信號(hào)分子。自分泌（autocrine）：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見(jiàn)于癌變細(xì)胞?；瘜W(xué)突觸（chemicalsynapse）：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。

■依賴于細(xì)胞接觸的信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)細(xì)胞的接觸，包括通過(guò)細(xì)胞粘著分子介導(dǎo)的細(xì)胞間粘著、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘著、連接子(植物細(xì)胞為胞間連絲)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。通過(guò)細(xì)胞接觸進(jìn)行的通訊中，信號(hào)分子位于細(xì)胞質(zhì)膜上，兩個(gè)細(xì)胞通過(guò)信號(hào)分子的接觸傳遞信息。通過(guò)分泌的信號(hào)分子通訊與通過(guò)膜結(jié)合的信號(hào)分子通訊的比較●概念：細(xì)胞通過(guò)其表面的受體與胞外信號(hào)物質(zhì)分子選擇性地相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。●信號(hào)通路（signalingpathway）細(xì)胞識(shí)別是通過(guò)各種不同的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過(guò)一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)的過(guò)程稱為細(xì)胞信號(hào)通路。細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)通路二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的信號(hào)分子和受體細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）細(xì)胞的信號(hào)分子和受體類型：

溶解性：親脂性的信號(hào)分子親水性的信號(hào)分子化學(xué)結(jié)構(gòu)：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子等

產(chǎn)生和作用方式：內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子特點(diǎn)：①特異性；②高效性；③被滅活性?！窦?xì)胞的信號(hào)分子●受體（receptor）概念：

是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。類型：

1、細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）:

2、細(xì)胞表面受體（cellsurfacereceptor）:1、細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）:

位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體。2、細(xì)胞表面受體（cellsurfacereceptor）:

位于細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體(surfacereceptor)。表面受體主要是同大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用，傳遞信息。細(xì)胞內(nèi)受體主要是同脂溶性的小信號(hào)分子作用。圖

細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)受體

■1、細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，在沒(méi)有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。胞內(nèi)受體在接受脂溶性的信號(hào)分子并與之結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物后就成為轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子，作用于特異的基因調(diào)控序列，啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)示意圖(a)類固醇激素通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜；(b)激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；(c)抑制蛋白與受體脫離,露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；(d)被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；(e)與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；(f)促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄?！?、細(xì)胞表面受體位于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體稱為表面受體，主要有三種類型∶離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)。圖三種類型的細(xì)胞表面受體(a)離子通道偶聯(lián)受體;(b)G-蛋白偶聯(lián)受體;(c)酶聯(lián)受體●離子通道偶聯(lián)受體具有離子通道作用的細(xì)胞質(zhì)膜受體稱為離子通道受體；這種受體見(jiàn)于可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。離子通道偶聯(lián)受體與信號(hào)傳導(dǎo)①動(dòng)作電位到達(dá)突觸末端,引起暫時(shí)性的去極化；②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道,導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球；③Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌,釋放神經(jīng)遞質(zhì)；④Ca2+引起儲(chǔ)存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體；⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合,改變受體的性質(zhì)；⑦離子通道開放,離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞；⑧突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動(dòng)作電位?！馟-蛋白偶聯(lián)受體這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似：都是一條多肽鏈，并且有7次α螺旋跨膜區(qū)。每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個(gè)α螺旋的跨膜區(qū)，信號(hào)分子與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。圖G-蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)●酶聯(lián)受體(enzymelinkedreceptor)這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號(hào)放大，又稱催化受體。按照受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類：缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。非酪氨酸激酶受體是缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。受體與酪氨酸激酶是分開的，配體與受體結(jié)合后，受體形成二聚體，兩個(gè)酪氨酸激酶分別與受體結(jié)合并被激活。細(xì)胞內(nèi)具有催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體有很多種類型,包括具有鳥苷環(huán)化酶活性受體和磷酸酶的活性受體、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性受體或酪氨酸蛋白激酶的活性的受體?！鍪荏w與配體相互作用的特點(diǎn)多細(xì)胞生物體中的細(xì)胞，其周圍環(huán)境中常常有多達(dá)幾百種的化學(xué)信號(hào)分子，細(xì)胞如何去識(shí)別?是否一種信號(hào)分子只能作用于一種類型的細(xì)胞?受體與配體如何結(jié)合?這些都是由受體自身的特性決定的?！裉禺愋?specificity):受體與配體的結(jié)合是高度特異性的反應(yīng)，但不是絕對(duì)的，有受體交叉現(xiàn)象?！窀哂H和力：受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力。受體對(duì)其配體的親和力很強(qiáng)，親和力越強(qiáng)，受體越容易被占據(jù)。受體的特性●飽和性(saturation)由于細(xì)胞含有有限數(shù)量受體分子，提高配體分子的濃度可使細(xì)胞的受體全部被配體所占據(jù)，此時(shí)的受體處于飽和狀態(tài)，即使增加配體的濃度也不會(huì)增加配體與受體的結(jié)合。由于一個(gè)細(xì)胞或一定組織內(nèi)受體的數(shù)目是有限的，

因此受體與配體的結(jié)合是可以飽和的。

就業(yè)崗位-就業(yè)者●可逆性(reversibility)配體與受體的結(jié)合是通過(guò)非共價(jià)鍵，所以是快速可逆的。當(dāng)引發(fā)出生物效應(yīng)后，受體-配體復(fù)合物解離，受體可以恢復(fù)到原來(lái)的狀態(tài)，并再次使用。受體與配體結(jié)合的可逆性有利于信號(hào)的快速解除，避免受體一直處于激活狀態(tài)?！裆矸磻?yīng)(physiologicalresponse)信號(hào)分子與受體的結(jié)合會(huì)引起適當(dāng)?shù)纳矸磻?yīng)，反應(yīng)的強(qiáng)弱與結(jié)合配體的受體數(shù)量正相關(guān)。如在胰島素與受體的結(jié)合時(shí)，會(huì)激發(fā)葡萄糖向靶細(xì)胞的運(yùn)輸，并且葡萄糖運(yùn)輸?shù)臄?shù)量隨受體結(jié)合胰島素的數(shù)量增加而增加?！鲂盘?hào)分子與受體相互作用的復(fù)雜性盡管細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生有限的受體來(lái)限制自己對(duì)眾多的細(xì)胞信號(hào)分子作出反應(yīng)，但是信號(hào)分子仍能以相當(dāng)復(fù)雜的方式來(lái)控制細(xì)胞的行為。表現(xiàn)在兩個(gè)方面

1、雖然一種信號(hào)只能同一種受體作用，但能作用于不同的靶細(xì)胞引起多種效應(yīng)。2、一個(gè)細(xì)胞表面有多種不同的受體同時(shí)與細(xì)胞外基質(zhì)中的不同信號(hào)分子起作用，信號(hào)分子共同作用的影響比任何單個(gè)信號(hào)所起的作用都強(qiáng)得多。細(xì)胞必須對(duì)多種信號(hào)進(jìn)行協(xié)調(diào)綜合。由于不同信號(hào)分子間的不同組合，會(huì)使細(xì)胞產(chǎn)生不同的綜合性反應(yīng)，有些信號(hào)組合起來(lái)可促進(jìn)使細(xì)胞分裂，有些則促使細(xì)胞死亡。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與第二信使信號(hào)分子這把鑰匙一旦打開了細(xì)胞表面的受體鎖，細(xì)胞就要作出應(yīng)答。由于細(xì)胞自身就是一個(gè)社會(huì)，有各種不同的結(jié)構(gòu)和功能體系，外來(lái)信號(hào)應(yīng)由何種功能體系應(yīng)答?這就是所謂的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路?！鲂盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有兩個(gè)層次：一是將外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)途徑，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。第二層次的含義是外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)后從哪個(gè)途徑引起應(yīng)答?！駜煞N信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:第一種是通過(guò)G蛋白偶聯(lián)方式，即信號(hào)分子同表面受體結(jié)合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)；第二種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶去激活產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的效應(yīng)物。圖

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的兩種途徑①結(jié)合的配體激活G蛋白,然后由G蛋白激活效應(yīng)物產(chǎn)生信號(hào)；②結(jié)合配體激活受體的酶活性,然后由激活的受體酶激活產(chǎn)生信號(hào)的效應(yīng)物?！窦?xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)途徑:細(xì)胞內(nèi)各種不同的生化反應(yīng)途徑都是由一系列不同的蛋白和酶組成的，執(zhí)行著不同的生理生化功能。各途徑中上游蛋白對(duì)下游蛋白活性的調(diào)節(jié)(激活或抑制)主要是通過(guò)添加或去除磷酸基團(tuán)，從而改變下游蛋白的構(gòu)型完成的。生化反應(yīng)途徑的主要成員是蛋白激酶和磷酸酶，它們能夠引起細(xì)胞活性的快速變化又迅速恢復(fù)。圖

由蛋白激酶和蛋白質(zhì)磷酸酶構(gòu)成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

■細(xì)胞應(yīng)答與信號(hào)級(jí)聯(lián)放大●細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞對(duì)外部信號(hào)的應(yīng)答通常是綜合性反應(yīng)，包括基因表達(dá)的變化、酶活性的變化、細(xì)胞骨架構(gòu)型的變化、通透性的變化、DNA合成的變化、細(xì)胞死亡程序的變化等。這些變化并非都是由一種信號(hào)引起的，通常要幾種信號(hào)結(jié)合起來(lái)才能產(chǎn)生較復(fù)雜的反應(yīng)，而且通過(guò)信號(hào)的不同組合產(chǎn)生不同的反應(yīng)。細(xì)胞在信號(hào)應(yīng)答中的每一種最終表現(xiàn)都是受體接受了相關(guān)的細(xì)胞外信號(hào)并作出綜合應(yīng)答的結(jié)果。圖

多種細(xì)胞外信號(hào)引起動(dòng)物細(xì)胞的應(yīng)答●信號(hào)級(jí)聯(lián)放大(signalingcascade)從細(xì)胞表面受體接收外部信號(hào)到最后作出綜合性應(yīng)答，不僅是一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，更重要的是將信號(hào)進(jìn)行逐步放大的過(guò)程。細(xì)胞表面受體蛋白將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)，經(jīng)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大、分散和調(diào)節(jié)產(chǎn)生綜合性的細(xì)胞應(yīng)答。圖

細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大作用●第二信使(secondmessengers)由細(xì)胞表面受體接受信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來(lái)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱為第二信使。圖

第二信使的產(chǎn)生及作用第二信使學(xué)說(shuō)（secondmessengertheory）由Sutherland于70年代提出，并因此而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇、二酰基甘油、Ca2+等。是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，作用是將ATP的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中有兩個(gè)方面的作用：一是通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性；二是通過(guò)蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放大，引起細(xì)胞反應(yīng)。蛋白激酶GTP結(jié)合蛋白（GTP-bindingregulatoryprotein）（二）細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)●甾類激素介導(dǎo)的信號(hào)通路

兩步反應(yīng)階段：初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；次級(jí)反應(yīng)：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用。

●一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路(A)細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;(B)幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員兩步反應(yīng)NO信號(hào)分子NO作為一種氣體信號(hào)分子倍受關(guān)注美國(guó)科學(xué)家Furchgott等發(fā)現(xiàn)，1998年獲諾貝爾獎(jiǎng)由血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞合成，以L精氨酸為底物，在NO合成酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化下合成NO；NO與鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，促進(jìn)cGMP合成，作為第二信使，發(fā)揮作用。■NO的信使作用內(nèi)皮細(xì)胞中NO合酶被Ca2+離子激活后可利用精氨酸生成NO。NO能夠跨過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散到鄰近的平滑肌細(xì)胞，并將鳥苷酸環(huán)化酶激活，該酶催化GTP生成cGMP。cGMP是非常重要的第二信使，可引起肌細(xì)胞松弛和血管舒張反應(yīng)。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。NO合成酶圖NO和cGMP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（三）細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞結(jié)合在細(xì)胞膜上的受體，通常有三個(gè)功能區(qū)組成：①分辨區(qū)（鑒別器）②傳導(dǎo)區(qū)（轉(zhuǎn)換器）③效應(yīng)區(qū)（效應(yīng)器）受體和信號(hào)分子的結(jié)合，特點(diǎn)：（1）高度特異性（2）高度親和力（3）可逆性：非共價(jià)鍵結(jié)合（4）可飽和性（5）強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)：通過(guò)第二信使，逐級(jí)放大。細(xì)胞表面受體的類型：

①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）②G蛋白耦聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）③酶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）

1、G-蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞細(xì)胞質(zhì)膜上最多，也是最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由G-蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有兩個(gè)重要的特點(diǎn):①系統(tǒng)由三個(gè)部分組成：7次跨膜的受體、G蛋白和效應(yīng)物(酶);②產(chǎn)生第二信使。羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ.Lefkowitz），美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授、生物化學(xué)教授。布萊恩·克比爾卡（BrianK.Kobilka），美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、分子與細(xì)胞生理學(xué)教授。（1）G蛋白的結(jié)構(gòu)與功能G蛋白即GTP結(jié)合蛋白(GTPbindingprotein)，參與細(xì)胞的多種生命活動(dòng)，如細(xì)胞通訊、核糖體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合、小泡運(yùn)輸、微管組裝、蛋白質(zhì)合成等。

■異源三體G蛋白的結(jié)構(gòu)組成G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的G蛋白是由α、β、γ三個(gè)不同亞基組成的異源三體，總相對(duì)分子質(zhì)量在100kDa左右。G蛋白有多種調(diào)節(jié)功能，包括Gs和Gi對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活和抑制、對(duì)cGMP磷酸二酯酶的活性調(diào)節(jié)、對(duì)磷酯酶C的調(diào)節(jié)、對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)等，此外還參與門控離子通道的調(diào)節(jié)?！馟蛋白循環(huán)(Gproteincycle)在G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，G蛋白能夠以兩種不同的狀態(tài)結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)膜上。一種是靜息狀態(tài)，即三體狀態(tài);另一種是活性狀態(tài)，G蛋白由非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)，爾后又恢復(fù)到非活性狀態(tài)的過(guò)程稱為G蛋白循環(huán)(Gproteincycle)。G蛋白的這種活性轉(zhuǎn)變與三種蛋白相關(guān)聯(lián):GTPase激活蛋白(GAPs)鳥苷交換因子(GEFs)鳥苷解離抑制蛋白(GDIs)●GTPase激活蛋白(GTPase-activatingprotein，GAPs)●鳥苷交換因子(guaninenucleotide-exchangefactors，GEFs)●鳥苷解離抑制蛋白(guaninenucleotide-dissociationinhibitors，GDIs)圖G蛋白循環(huán)■G蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用G蛋白能夠?qū)⑹荏w接受的信號(hào)傳遞給效應(yīng)物，產(chǎn)生第二信使，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，某些G蛋白可直接控制離子通道的通透性。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，起分子開關(guān)作用：當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合，呈關(guān)閉態(tài)；

當(dāng)信號(hào)分子與受體結(jié)合，受體與G蛋白發(fā)生作用導(dǎo)致β、γ亞基與α亞基分離，

α亞基結(jié)合的GDP被GTP替代將G蛋白激活，活化相關(guān)酶并產(chǎn)生效應(yīng)。G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的具有代表性的細(xì)胞信號(hào)通路，包括：cAMP信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路（肌醇脂信號(hào)通路）G蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白，受體胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別胞外信號(hào)分子并與之結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)。通過(guò)與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)。cAMP信號(hào)通路概念：

是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。信號(hào)分子作用于膜受體后，通過(guò)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生第二信使cAMP后，激活蛋白激酶A進(jìn)行信號(hào)的放大。故將此途徑稱為PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。系統(tǒng)組成G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)由三部分組成:表面受體、G蛋白和效應(yīng)物，由于這三種復(fù)合物都是結(jié)合在膜上，故此將它們稱為膜結(jié)合機(jī)器(membrane-boundmachinery)。受體：G蛋白偶聯(lián)受體都是7次跨膜的膜整合蛋白，包括腎上腺素(β型)受體、胰高血糖素受體、促甲狀腺素受體、后葉加壓素受體、促黃體生長(zhǎng)素受體、促卵泡激素受體等。G蛋白：3個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(GTP\GAP\ADP核糖化位點(diǎn)）效應(yīng)物(effector)：所謂效應(yīng)物是指直接產(chǎn)生效應(yīng)的物質(zhì)，通常是酶，如腺苷酸環(huán)化酶、磷酸脂酶等，它們是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的催化單位。組分圖G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的組成:膜結(jié)合機(jī)器G-蛋白活化與調(diào)節(jié)

G-蛋白活化與調(diào)節(jié)

■G蛋白偶聯(lián)受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理G蛋白的作用主要是將信號(hào)從受體傳遞給效應(yīng)物，它包括了三個(gè)主要的激發(fā)過(guò)程:G蛋白被受體激活G蛋白將信號(hào)向效應(yīng)物轉(zhuǎn)移應(yīng)答的終結(jié):

當(dāng)與Gα結(jié)合的GTP被水解成GDP時(shí)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就會(huì)終止。GTP水解的速率在某種程度上決定著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的強(qiáng)度和時(shí)間的長(zhǎng)短。Gα亞基具有較弱的GTPase的活性，能夠緩慢地水解GTP，進(jìn)行自我失活。GTP水解成GDP后，Gα-GDP能夠重新與Gβγ復(fù)合物恢復(fù)結(jié)合，形成非活性的三體復(fù)合物。

圖G蛋白和cAMP在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用■第二信使:cAMP腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)腺苷酸環(huán)化酶是膜整合蛋白，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP，引起細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答，故此，AC是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的效應(yīng)物。（1）cAMP信號(hào)通路信號(hào)分子受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP+PPicAMP作用：（1）cAMP蛋白激酶A靶酶1

靶酶2

生物學(xué)效應(yīng)（2）cAMP蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)第二信使而獲得1971諾貝爾獎(jiǎng)Sutherland通過(guò)cAMP信號(hào)通路發(fā)揮作用的信號(hào)分子有：腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素等相應(yīng)的受體稱：腎上腺素能受體生物學(xué)效應(yīng)：調(diào)節(jié)糖原分解；脂肪分解；增加血壓、心率；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等胰高血糖素和腎上腺素是如何引起靶細(xì)胞中cAMP的濃度升高的?答:胰高血糖素和腎上腺素作為第一信使作用于靶細(xì)胞的膜受體,通過(guò)G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)激活腺苷酸環(huán)化酶,將ATP生成cAMP,主要過(guò)程包括:G蛋白被受體激活:

當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí),引起受體構(gòu)型的改變,從而提高與G蛋白的結(jié)合親和力,這也是細(xì)胞信號(hào)分子的惟一功能。結(jié)合有配體的受體在細(xì)胞質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)面與G蛋白結(jié)合,形成受體-G蛋白復(fù)合物。與受體結(jié)合的G蛋白α亞基釋放出GDP,并與GTP結(jié)合,這樣就使G蛋白成為活性狀態(tài)。G蛋白將信號(hào)向效應(yīng)物轉(zhuǎn)移

:

GTP取代GDP改變了G蛋白α亞基的構(gòu)型，使得它與G蛋白的另外兩個(gè)亞基β、γ分開，而β和γ兩個(gè)亞基仍以Gβγ復(fù)合物存在。與GTP結(jié)合的Gα單獨(dú)去激活效應(yīng)物分子（如腺苷酸環(huán)化酶）產(chǎn)生第二信使。只要Gα-GTP與效應(yīng)物結(jié)合，就會(huì)不斷產(chǎn)生第二信使，而Gβγ亞基可以激活下游別的效應(yīng)物，激活更多的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑。應(yīng)答的終結(jié)：當(dāng)與Gα結(jié)合的GTP被水解成GDP時(shí)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就會(huì)終止。因此，GTP水解的速率在某種程度上決定著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的強(qiáng)度和時(shí)間的長(zhǎng)短。Gα亞基具有較弱的GTPase的活性，能夠緩慢地水解GTP，進(jìn)行自我失活。失活可通過(guò)與GAP的作用而加速。一旦GTP水解成GDP，Gα-GDP能夠重新與Gβγ復(fù)合物恢復(fù)結(jié)合，形成非活性的三體復(fù)合物?！黾せ钚秃鸵种菩蚦AMP信號(hào)途徑

組成和作用效果在某些細(xì)胞中，G蛋白不僅可激活酶活性（又稱向上調(diào)節(jié)，upregulation)，也可抑制其作用的酶活性（向下調(diào)節(jié)，downregulation)，因此有激活型和抑制型兩種不同的系統(tǒng)。Gi的調(diào)節(jié)過(guò)程與Gs基本類似，但亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合后，起抑制作用；此外，Gi的亞基能與Gs的亞基結(jié)合，阻斷Gs亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活。cGMP與cAMP一樣，也是重要的第二信使，在鳥苷酸環(huán)化酶催化下形成與鳥苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián)的受體稱膽堿能受體，主要結(jié)合乙酰膽堿M，也稱M受體一般情況下，細(xì)胞內(nèi)cAMP，cGMPcGMP，cAMP推測(cè)腺苷酸環(huán)化酶與鳥苷酸環(huán)化酶是互變酶，即同一種酶的兩種構(gòu)象，起不同催化作用.細(xì)胞的許多生理活動(dòng)，受cAMP和cGMP的協(xié)同調(diào)節(jié)；如肝細(xì)胞：胰高血糖素

cAMP糖原分解；

胰島素

cGMP糖原合成；小鼠胚胎細(xì)胞培養(yǎng)中：

添加胰島素

cGMP，cAMP細(xì)胞分裂，分化

撤離胰島素

cGMP，cAMP細(xì)胞分裂，分化■蛋白激酶A與底物磷酸化

蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又稱依賴于cAMP的蛋白激酶，是由四個(gè)亞基組成的四聚體。真核細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的cAMP的作用都是通過(guò)活化PKA，從而使其底物蛋白發(fā)生磷酸化而實(shí)現(xiàn)的。cAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使PKA的調(diào)節(jié)亞基與催化亞基分開，被激活的催化亞基可使底物磷酸化。圖

cAMP激活蛋白激酶A●磷酸化與去磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的反應(yīng)方式一般是通過(guò)磷酸化而激活，去磷酸化而失活，磷酸成為蛋白(酶)的活性標(biāo)記。EdwinG.KrebsEdmondH.Fischer1992年醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)可逆性蛋白磷酸化■蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能與細(xì)胞核功能蛋白激酶A被cAMP激活后能夠使多種底物磷酸化，引起多種反應(yīng)。PKA既可直接修飾細(xì)胞質(zhì)中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用。也可以進(jìn)入細(xì)胞核作用于基因表達(dá)的調(diào)控蛋白(如CREB),啟動(dòng)基因的表達(dá)。蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能:糖原分解在脊椎動(dòng)物中，糖原的分解受一些激素的控制，如腎上腺素和胰高血糖素中的任何一種激素同細(xì)胞膜受體結(jié)合，都會(huì)激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖，然后進(jìn)一步分解為6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后進(jìn)入血液。肝細(xì)胞對(duì)胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答●蛋白激酶A的細(xì)胞核功能:調(diào)節(jié)基因表達(dá)被cAMP激活的PKA，大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細(xì)胞質(zhì)靶蛋白；也有少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多數(shù)是被稱為CREB(cAMPresponseelementbinding，cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子)的轉(zhuǎn)錄因子。圖cAMP與蛋白激酶對(duì)細(xì)胞活性的影響■cAMP信號(hào)的終止該途徑的信號(hào)解除有兩種方式:通過(guò)cAMP磷酸二酯酶(PDE)將cAMP的環(huán)破壞，形成5-AMP。通過(guò)抑制型的信號(hào)作用于抑制型受體Ri，然后通過(guò)Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的α亞基結(jié)合，Gi的α亞基與Giβγ復(fù)合物分離，并在細(xì)胞膜的胞質(zhì)面進(jìn)行擴(kuò)散；當(dāng)Gi的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合后則抑制其活性；而Giβγ復(fù)合物則可同激活型的Gsα作用，阻止它去激活腺苷酸環(huán)化酶。PKC系統(tǒng)(proteinkinaseCsystem)膜受體與其相應(yīng)的第一信使分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白(一種G蛋白)，然后由Gq蛋白激活磷酸酯酶Cβ(phospholipaseCβ，PLC)，將膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)分解為兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第二信使:DAG和IP3；最后通過(guò)激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)行細(xì)胞的應(yīng)答。該通路也稱IP3、DAG雙信使信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路

反應(yīng)鏈：胞外信號(hào)分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH處于靜息狀態(tài)的磷脂肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)■系統(tǒng)組成與信號(hào)分子由三個(gè)成員組成:受體、G蛋白和效應(yīng)物。Gq蛋白也是異源三體，其α亞基上具有GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn),作用方式與cAMP系統(tǒng)中的G蛋白完全相同。該系統(tǒng)的效應(yīng)物是磷酸肌醇特異的磷脂酶C-β(PI-PLCβ)，此處的β表示一種異構(gòu)體?！裥盘?hào)分子

與該系統(tǒng)受體結(jié)合的信號(hào)分子有各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部介質(zhì)。表

激活磷脂酶C的信號(hào)分子信號(hào)分子靶細(xì)胞反應(yīng)腎上腺素肝細(xì)胞(α1受體)糖原裂解加壓素肝細(xì)胞糖原裂解PDGF成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖乙酰膽堿平滑肌(毒蠅堿性受體)收縮凝血酶血小板凝結(jié)■第二信使的產(chǎn)生該途徑有有三個(gè)第二信使:IP3、DAG、Ca2+。產(chǎn)生過(guò)程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的釋放。磷脂酶C-β的激活：磷脂酶C-β相當(dāng)于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶，也是膜整合蛋白，它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。當(dāng)信號(hào)分子識(shí)別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的α亞基。激活的Gq-α亞基通過(guò)擴(kuò)散與磷脂酶C-β接觸，并將磷脂酶C-β激活。第二信使IP3/DAG的生成：激活的磷脂酶C-β水解質(zhì)膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)?！馡P3啟動(dòng)第二信使Ca2+的釋放：PIP2水解后產(chǎn)生的IP3是水溶性的小分子，它可以離開質(zhì)膜并迅速在胞質(zhì)溶膠中擴(kuò)散。IP3同內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上專一的IP3受體(IP3receptor)結(jié)合，使IP3-門控Ca2+通道打開，使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來(lái)。

ElevationofcytosolicCa2+viatheIPsignalingpathway

雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈

■蛋白激酶C的激活蛋白激酶C的激活涉及一系列復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，是三種第二信使共同作用的結(jié)果?！龅鞍准っ窩的作用蛋白激酶C是一種細(xì)胞質(zhì)酶，在未受刺激的細(xì)胞中PKC主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，呈非活性構(gòu)象。一旦有第二信使的存在，PKC將成為膜結(jié)合的酶并能激活細(xì)胞質(zhì)中的酶，參與生化反應(yīng)的調(diào)控，同時(shí)也能作用于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因表達(dá)的調(diào)控，是一種多功能的酶。

蛋白激酶C的作用●對(duì)糖代謝的控制在肝細(xì)胞中,蛋白激酶C與蛋白激酶A協(xié)作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizingenzyme)的活性,促進(jìn)糖原代謝(圖)。圖

肝細(xì)胞中兩個(gè)第二信使的協(xié)同作用，促進(jìn)糖原分解并抑制糖原合成.●對(duì)細(xì)胞分化的控制肌細(xì)胞生成素是一種轉(zhuǎn)錄因子，在肌細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用。在成肌細(xì)胞中蛋白激酶C可使肌細(xì)胞生成素磷酸化，抑制了肌細(xì)胞生成素與DNA結(jié)合的能力，因而阻止了細(xì)胞分化為肌纖維?！駞⑴c基因表達(dá)調(diào)控雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈

蛋白激酶C如何參與基因表達(dá)的調(diào)控?答:至少有兩種途徑。第一種途徑是:蛋白激酶C將細(xì)胞質(zhì)中的某些結(jié)合有基因表達(dá)調(diào)控因子的抑制蛋白磷酸化，使抑制蛋白釋放出基因表達(dá)調(diào)控蛋白，讓這些調(diào)控蛋白進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)特異基因進(jìn)行表達(dá)。第二種途徑是:蛋白激酶C激活一個(gè)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的蛋白激酶，讓激活的蛋白激酶磷酸化并激活特定基因表達(dá)的調(diào)控蛋白。蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑■第二信使Ca2+(calciumions)的作用由IP3動(dòng)員釋放到細(xì)胞內(nèi)的Ca2+除了參與蛋白激酶C的激活以外，在細(xì)胞的生命活動(dòng)中還有許多重要作用，包括細(xì)胞分裂、分泌活動(dòng)、內(nèi)吞作用、受精、突觸傳遞、代謝以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)?！窦?xì)胞中Ca2+濃度及其控制在靜息狀態(tài)的細(xì)胞中，Ca2+濃度維持在非常低的水平，通常只有10-7M。但在細(xì)胞外和某些膜結(jié)合細(xì)胞器，如ER和植物液泡的腔中Ca2+濃度比胞質(zhì)溶膠中要高10000倍。細(xì)胞質(zhì)中的低Ca2+濃度是通過(guò)各種通道和運(yùn)輸泵控制的。圖

細(xì)胞中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)●鈣調(diào)蛋白(calmodulin)一個(gè)鈣調(diào)蛋白可以結(jié)合4個(gè)Ca2+。Ca2+同鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物，引起鈣調(diào)蛋白構(gòu)型的變化，增強(qiáng)了鈣調(diào)蛋白與許多效應(yīng)物結(jié)合的親和力。鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)●Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的信號(hào)放大作用在不同的細(xì)胞中，Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及質(zhì)膜中的Ca2+運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合，將它們激活，進(jìn)行信號(hào)的放大(圖)。圖CaM-蛋白激酶Ⅱ的激活■IP3/DAG/Ca2+信號(hào)的終止第二信使作用必須迅速解除，使細(xì)胞重新回到靜息狀態(tài)?！?/p>

DAG信號(hào)的解除DAG是由PIP2水解得到的暫時(shí)性產(chǎn)物，壽命只有幾秒鐘，靠?jī)煞N方式進(jìn)行降解：①被DAG磷酸激酶磷酸化，生成磷脂酸(PA)，隨后PA被CTP磷酸化為CMP-磷脂酸，再與肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。②DAG被DAG酯酶水解生成單脂酰甘油，再進(jìn)一步水解成游離的多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油，花生四烯酸甘油再被氧化成許多生物活性代謝物，如前列腺素、白三烯等。從細(xì)胞中釋放出來(lái)的這些生物活性代謝物可作用于自身或鄰近細(xì)胞上的受體，引起細(xì)胞應(yīng)答?！?/p>

IP3信號(hào)的解除

有兩種途徑終止IP3的信號(hào)作用。●Ca2+信號(hào)的解除主要是通過(guò)降低胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度。由IP3參與打開細(xì)胞質(zhì)膜上的Ca2+通道，讓胞外的Ca2+(10-3M)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+濃度較為持久地升高。胞內(nèi)Ca2+濃度持久升高，使鈣調(diào)蛋白活化，活化的鈣調(diào)蛋白與膜(質(zhì)膜-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜)上的Ca2+-ATP酶結(jié)合，提高它對(duì)Ca2+的親和力，并使酶的活力提高6-7倍，提高轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的能力。通過(guò)將胞質(zhì)溶膠中的Ca2+迅速泵到細(xì)胞外以及泵進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，從而使胞質(zhì)中的Ca2+濃度迅速恢復(fù)到基態(tài)水平(10-7M)；Ca2+濃度降低后，使激活的CaM-蛋白激酶復(fù)合物解離，從而失去活性，最終使細(xì)胞恢復(fù)到靜息狀態(tài)。與G蛋白偶聯(lián)受體相比，酶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的反應(yīng)比較慢(通常要幾小時(shí))，并且需要許多細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換步驟。

酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)類型：受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體特點(diǎn)：①通常為單次跨膜蛋白；

②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。1、鳥苷酸環(huán)化酶受體與第二信使cGMP特點(diǎn):受體本身就是鳥苷酸環(huán)化酶，其細(xì)胞外部分有同信號(hào)分子結(jié)合的位點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)部分有一個(gè)鳥苷酸環(huán)化酶的催化結(jié)構(gòu)域,可催化GTP生成cGMP。cGMP可激活cGMP依賴性的蛋白激酶G，被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，從而引起細(xì)胞反應(yīng)。此途徑中的第二信使是cGMP。■受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)有兩種形式的鳥苷酸環(huán)化酶(GC):與細(xì)胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC和胞漿可溶型GC。酶聯(lián)受體信號(hào)途徑的主要是膜結(jié)合型GC(mGC)。mGC是一種跨膜蛋白，氨基末端在膜外側(cè)，是激素配體結(jié)合區(qū)；膜內(nèi)側(cè)約為多肽鏈的1/2，含有一個(gè)類蛋白激酶區(qū)以及羧基末端的催化區(qū)域。配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ligandbindingdomain)：不同的受體可結(jié)合不同的第一信使激素。蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(PK-likedomain)：定位于質(zhì)膜與GC催化區(qū)之間，所有的膜結(jié)合型GC都含有一個(gè)與蛋白激酶高度同源的蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域，它與酪氨酸蛋白激酶的相關(guān)性比絲氨酸蛋白激酶更密切。但是否具有蛋白激酶的活性尚待證實(shí)。催化結(jié)構(gòu)域(catalyticdomain)：催化cGMP生成的部位，定位在細(xì)胞質(zhì)部分的羧基端。

圖

與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥苷酸環(huán)化酶■PKG(cGMPdependentproteinkinase，PKG)cGMP的靶蛋白是依賴于cGMP的蛋白激酶G，簡(jiǎn)稱為PKG。它是一種二聚體，含有一個(gè)催化亞基和一個(gè)同cGMP結(jié)合的調(diào)節(jié)亞基。它作用的底物有:

組蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和膽固醇脂水解酶等。2、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras途徑受體酪氨酸激酶，又稱酪氨酸蛋白激酶受體，簡(jiǎn)稱RTKs(receptortyrosinekinase)，是最大的一類酶聯(lián)受體；Ras是原癌基因c-ras表達(dá)的產(chǎn)物，RTKs/Ras是目前研究得比較清楚的一條主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑?！鍪荏w的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：所有的RTKs都是由三個(gè)部分組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類型包括:表皮生長(zhǎng)因子受體、血小板生長(zhǎng)因子受體、胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體等。圖

幾種主要的酪氨酸激酶受體

■受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，大多數(shù)受體都要先由兩個(gè)單體形成一個(gè)二聚體，并在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。受體酪氨酸激酶是如何被激活的?答:受體酪氨酸激酶在沒(méi)有同信號(hào)分子結(jié)合時(shí)是以單體存在的，并且沒(méi)有活性；一旦信號(hào)分子同胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個(gè)單體受體分子在膜上形成二聚體，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部相互接觸激活蛋白激酶的功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部裝配成一個(gè)信號(hào)復(fù)合物。磷酸化的酪氨酸部位立即成為胞內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，有10-20種不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白同受體尾部磷酸化部位結(jié)合后被激活。信號(hào)復(fù)合物通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴(kuò)大信息，激活細(xì)胞內(nèi)一系列的生化反應(yīng)；或者將不同的信息綜合起來(lái)引起細(xì)胞進(jìn)行綜合性的應(yīng)答（如細(xì)胞增殖）。■胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體結(jié)構(gòu)胰島素受體(insulinreceptor)是一個(gè)四聚體，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基通過(guò)二硫鍵連接。激活：胰島素與受體的α亞基結(jié)合并改變了β亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶被激活后可催化兩個(gè)反應(yīng):①使四聚體復(fù)合物中β亞基的特異位點(diǎn)酪氨酸殘基磷酸化，這種過(guò)程稱為自我磷酸化；②使胰島素受體底物(IRSs)上具有重要作用的十幾個(gè)酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠與那些具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，引起進(jìn)一步的反應(yīng)。圖、胰島素受體與配體結(jié)合反應(yīng)●SH結(jié)構(gòu)域(SHdomain)SH結(jié)構(gòu)域是“Src同源結(jié)構(gòu)域”(Srchomologydomain)的縮寫（Src是一種癌基因，最初在Roussarcomavirus中發(fā)現(xiàn)），SH2大約由100個(gè)氨基酸組成。SH3結(jié)構(gòu)域最初也是在Src中鑒定到的由50個(gè)氨基酸組成的組件，后來(lái)在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結(jié)構(gòu)域。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制：一旦胰島素受體被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作為一個(gè)錨定位點(diǎn)，將許多不同但都具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白錨定在一起；這些被錨定的蛋白可激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，由此將胰島素受體接受的細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)不同的途徑傳遞到細(xì)胞內(nèi)。激活的胰島素受體將IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI(3)K，PI-PLC和Ras途徑。圖酪氨酸磷酸化的IRS在激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用■Ras蛋白的激活原癌基因c-ras表達(dá)產(chǎn)物Ras蛋白是目前研究得較為清楚的一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這條通路同胰島素受體、EGF受體相關(guān)。Ras蛋白：