尿毒癥中大分子物質(zhì)與相關(guān)疾病

尿毒癥中大分子物質(zhì)與相關(guān)疾病第一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥中大分子物質(zhì)與相關(guān)疾病

尿毒癥毒素定義尿毒癥毒素分類中大分子物質(zhì)與相關(guān)疾病第二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥毒素的定義Piorry、Heritier尿毒癥概念1840年200余種毒素尿毒癥癥狀機(jī)體代謝紊亂細(xì)胞與組織器官結(jié)構(gòu)損傷與功能失常第三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥毒素的定義尿毒毒素蓄積腎功能凈產(chǎn)生氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)、蛋白質(zhì)修飾尿毒癥發(fā)病代謝性酸中毒、體液超負(fù)荷、電解質(zhì)紊亂、蛋白質(zhì)代謝終末產(chǎn)物蓄積、營(yíng)養(yǎng)不良、激素失衡其它因素第四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥毒素的定義尿毒癥毒素的特征：潴留于尿毒癥患者體內(nèi)而且其濃度水平明顯高于正常人有明確的理化性質(zhì)與分子結(jié)構(gòu)在體內(nèi)潴留某種溶質(zhì)與特異的尿毒癥癥狀明確相關(guān)采用相同的毒素濃度可以在動(dòng)物模型再現(xiàn)尿毒癥癥狀，或組織細(xì)胞損傷現(xiàn)象清除體內(nèi)該物質(zhì)時(shí)可以減輕或緩解尿毒癥癥征第五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥毒素的分類目前對(duì)毒素的分類大多根據(jù)根據(jù)其分子量進(jìn)行，國(guó)際國(guó)內(nèi)均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)尿毒癥毒素分為三大類:小分子物質(zhì)：分子量<500Da小分子毒性物質(zhì)以尿素的量最多，占“非蛋白氮”的80％或更多；胍類(甲基胍、琥珀胍酸等)、各種胺類、酚類等，也占有其重要地位。中分子物質(zhì)：分子量500-5000Da大分子物質(zhì)：分子量>5000Da第六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日王海燕主編的《腎臟病學(xué)》小分子物質(zhì)：分子量<500D中分子物質(zhì)：分子量500-10000D大分子物質(zhì)：分子量>10000D尿毒癥毒素的分類第七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)毒素是否與蛋白結(jié)合分類：蛋白結(jié)合毒素非蛋白結(jié)合毒素根據(jù)毒素來(lái)源分類:體內(nèi)正常的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境物質(zhì)、多肽激素、微量元素，因腎衰而濃度過(guò)高體內(nèi)正常的代謝產(chǎn)物體內(nèi)因腎衰而發(fā)生變化或被修飾物質(zhì)細(xì)菌代謝產(chǎn)物由腸道進(jìn)入血液尿毒癥毒素的分類第八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥中大分子物質(zhì)中分子毒性物質(zhì)體內(nèi)蓄積過(guò)多的激素；正常代謝產(chǎn)生的中分子產(chǎn)物；細(xì)胞代謝紊亂產(chǎn)生的多肽等。歐洲尿毒癥毒素協(xié)作組提供，均為多肽或細(xì)胞因子第九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日多肽類：甲狀旁腺素、胰高血糖素、利鈉激素等蛋白質(zhì)類：β2-微球蛋白、白介素、腫瘤壞死因子等被修飾的蛋白質(zhì)類：氨甲?；鞍踪|(zhì)或多肽、終末氧化蛋白產(chǎn)物、AGEs修飾蛋白質(zhì)脂質(zhì)類：脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物修飾（ALEs）的蛋白質(zhì)其他：某些抑制激素活性、抑制離子轉(zhuǎn)運(yùn)的未知物質(zhì)尿毒癥中大分子物質(zhì)第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病促進(jìn)尿毒癥性心血管病變的發(fā)生發(fā)展

動(dòng)脈粥樣硬化：與晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、甲狀旁腺激素、多種細(xì)胞因子有關(guān)。

尿毒癥性心肌病變：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)可致心肌成纖維細(xì)胞活化及心肌間質(zhì)纖維化。

尿毒癥性心包炎：大多認(rèn)為是中分子物質(zhì)引起。第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病抑制免疫

這類毒素包括粒細(xì)胞抑制蛋白I（GIP—I）、粒細(xì)胞抑制蛋白Ⅱ（GIP—Ⅱ）、趨化抑制蛋白（CIP）、中性粒細(xì)胞脫顆粒抑制蛋白I（DIP—I）、中性粒細(xì)胞脫顆粒抑制蛋白Ⅱ（DIP—Ⅱ）、免疫球蛋白輕鏈等。通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的趨化性、脫顆粒、對(duì)葡萄糖的攝取、氧化代謝等，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

甲狀旁腺激素可增加中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放，并影響細(xì)胞的遷移，使單核細(xì)胞的吞噬功能減弱。

第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日抑制免疫

第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日抑制免疫

第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日抑制免疫

第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病營(yíng)養(yǎng)不良

瘦素可引起食欲下降、營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入減少、熱力消耗增加；瘦素可抑制下丘腦部位的食欲素、神經(jīng)肽Y合成、分泌。第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病-基因損傷基因損傷活性氧增加DNA交叉連接堿基位點(diǎn)DNA堿基修飾DNA單鏈和雙鏈斷裂抗氧化物、抗氧化酶自身修復(fù)尿毒癥瘦素、TNF-α等通過(guò)改變第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病-基因損傷SchuppN,

HeidlandA,

StopperH.GenomicDamageinEndstageRenalDisease—ContributionofUremicToxins.Toxins(Basel).

2010Oct;2(10):2340-58.第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病其他β2-微球蛋白沉積引起透析相關(guān)性淀粉樣變，甲狀旁腺激素引起腎性骨病、皮膚搔癢、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（包括中樞與周圍神經(jīng)病變）等。氨甲?；鞍踪|(zhì)可引起大腦皮質(zhì)功能障礙及外周神經(jīng)病變；氨甲?；陌椎鞍卓墒顾幬锏纳锢枚认陆?；氨甲酰血紅蛋白可使氧離曲線左移，氧的釋放減少，造成組織缺氧。

第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)疾病其他游離免疫球蛋白輕鏈和糖修飾蛋白糖修飾蛋白可誘導(dǎo)多核粒細(xì)胞的凋亡；游離IgLCS在體內(nèi)潴留至少是非特異性免疫防御的減弱和尿毒癥患者感染危險(xiǎn)性增加的部分原因。補(bǔ)體，尤其是D因子，可致微炎癥的產(chǎn)生和加速ESRD患者的動(dòng)脈粥樣硬化。第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日血漿中存在四種不同形式的PTH全段PTH（iPTH或1-84PTH）氨基末端PTH（N-PTH）中間段PTH（M-PTH）羧基末端PTH（C-PTH）活性形式過(guò)去常采用放免法測(cè)定iPTH，一直認(rèn)為特異性高，能可靠地反映甲旁亢，而后兩種形式?jīng)]有生物活性，對(duì)臨床意義不大。甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日甲狀旁腺素（PTH）PTH清除減少高磷血癥低鈣血癥1,25（OH）2D3不足

腎功能衰竭合成過(guò)多生理狀態(tài)下，PTH可作用于體內(nèi)多種靶組織、靶器官多種組織器官的功能紊亂與組織損傷軟組織鈣化鈣化防御心血管功能異常腎性骨病神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂胰島素抵抗和高血糖癥高甘油三酯血癥免疫功能受損骨髓纖維化和骨硬化癥皮膚瘙癢性功能障礙甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日甲狀旁腺功能亢進(jìn)高磷血癥鈣磷乘積升高心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)加速性動(dòng)脈粥樣硬化心肌鈣化損傷傳導(dǎo)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能惡性心律失常血管平滑肌細(xì)胞增殖血管內(nèi)膜增厚血管阻力導(dǎo)致心肌灌注低下心肌間質(zhì)纖維化降低心肌纖維縮短的百分比、左室順應(yīng)性、誘發(fā)舒張功能不全、左室射血分?jǐn)?shù)與心臟指數(shù)降低甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日當(dāng)血液中PTH>495pg/ml時(shí)，CRF患者猝死的發(fā)生率明顯升高PTH相關(guān)肽（PTH-rP）對(duì)小牛血管平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用，未發(fā)生鈣化的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞PTH-rP表達(dá)水平明顯高于發(fā)生鈣化的細(xì)胞，PTH-rP表達(dá)在動(dòng)脈鈣化過(guò)程中具有重要的調(diào)節(jié)作用甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日PTH水平升高高磷血癥鈣磷乘積升高鈣化防御雙側(cè)對(duì)稱性淺表部位的皮膚及其皮下組織損害指（趾）尖、踝、膝或臀部皮膚表面可見(jiàn)紫色結(jié)節(jié)痛性斑點(diǎn)狀皮疹，酷似網(wǎng)狀青斑逐漸發(fā)展為出血與壞死、惡性潰瘍活檢病理檢查小動(dòng)脈壁鈣沉積伴小葉狀脂肪壞死、鈣化和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)多死于敗血癥或缺血性疾病甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日甲旁亢繼發(fā)的腎性骨病以纖維性骨炎為最常見(jiàn)，屬高轉(zhuǎn)換型骨病癥狀出現(xiàn)較晚，且無(wú)特異性周圍炎和關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛、僵硬和功能障礙）骨痛自發(fā)性骨折肌痛和肌無(wú)力自發(fā)性肌腱斷裂甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日PTH破壞機(jī)體免疫防御功能增加中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放抑制白細(xì)胞化學(xué)趨化現(xiàn)象抑制單核細(xì)胞的吞噬過(guò)程提高淋巴細(xì)胞鈣離子內(nèi)流、提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子水平、活化蛋白激酶，損傷細(xì)胞功能，加速細(xì)胞衰老增加尿毒癥患者的感染率與死亡率甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日PTH誘導(dǎo)或惡化腎性貧血？PTH可以抑制紅細(xì)胞生成過(guò)程阻斷促紅細(xì)胞生成素的生物效應(yīng)增加紅細(xì)胞脆性，縮短紅細(xì)胞壽命半數(shù)患者在甲狀旁腺切除后血色素得到不同程的回升，骨髓病變減輕有效的1，25（OH）2D3沖擊治療可使血紅蛋白明顯回升甲狀旁腺素與相關(guān)疾病第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日糖基化終末產(chǎn)物（Advancedglycationendproducts，AGEs）氧化應(yīng)激過(guò)程中AGE產(chǎn)生過(guò)多腎功能不全導(dǎo)致腎臟清除能力低下常規(guī)血透對(duì)AGE清除能力極低AGE蓄積2微球蛋白相關(guān)淀粉樣變血脂異常血管功能失常加重動(dòng)脈硬化腹膜損傷與硬化單核細(xì)胞趨化組織損傷細(xì)胞增殖器官纖維化細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化糖基化終末產(chǎn)物與相關(guān)疾病第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（Advancedlipoxidationendproducts，ALEs）不飽和脂肪酸氧化應(yīng)激脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛ALE修飾蛋白單核細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用刺激巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子促進(jìn)滑膜細(xì)胞表達(dá)膠原酶刺激造骨細(xì)胞誘導(dǎo)骨質(zhì)吸收誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖刺激血小板的聚集脂質(zhì)過(guò)氧化物與相關(guān)疾病第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日羰基化合物Reactivecarbonylcompounds激發(fā)炎癥反應(yīng)單核細(xì)胞化學(xué)趨化分泌炎癥性細(xì)胞因子血管平滑肌增殖血小板的聚集透析相關(guān)淀粉樣變動(dòng)脈硬化腹膜失功能羰基化物與相關(guān)疾病第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日終末氧化蛋白產(chǎn)物Advancedoxidationproteinproducts,AOPP

細(xì)胞功能紊亂免疫紊亂、炎性損傷微炎癥狀態(tài)氧化現(xiàn)象尿毒癥清除減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生增多AOPP增多DNA、蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)氧化增多AOPP與相關(guān)疾病第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日補(bǔ)體成分D因子透析膜表面補(bǔ)體活化微炎癥狀態(tài)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子產(chǎn)生？補(bǔ)體成分D因子補(bǔ)體與相關(guān)疾病第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日血透過(guò)程中補(bǔ)體活化途徑在人工物質(zhì)表面補(bǔ)體的活化決定其理化特性，這個(gè)過(guò)程因補(bǔ)體因子D的不斷聚積而不斷放大終末期腎病患者因?yàn)閮?nèi)毒素的作用而處于一種微炎癥狀態(tài)，這反過(guò)來(lái)可以惡化補(bǔ)體活化誘導(dǎo)的組織與器官損傷，內(nèi)毒素的來(lái)源很可能與機(jī)體的防御機(jī)制低下而反復(fù)出現(xiàn)感染過(guò)程，或受到內(nèi)毒素污染的透析液通過(guò)生物膜進(jìn)入體內(nèi)來(lái)源于血膜反應(yīng)的炎癥反應(yīng)信號(hào)直接轉(zhuǎn)導(dǎo)至血管系統(tǒng)補(bǔ)體活化在微炎癥狀態(tài)的形成中是一個(gè)重要的參與者，而且加速了終末期腎病患動(dòng)脈硬化的進(jìn)展補(bǔ)體與相關(guān)疾病第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日C3C3bC3bBC3bBbC3bBbC3bC3aHBIDBaC3(H2o)C3(H2o)BbC5C5bC5aC6C6C5bC6C5bC7C7C5bC7C9C6C8C9SC8SC9C9C9C5bC6C7C8C9C9C9C9C9C9C9cellFluidphaseSC5b-9TCCMembraneattackcomplex(MAC/TCC)Nucleophilicsyntheticsurface人工膜激活補(bǔ)體的旁路途徑補(bǔ)體與相關(guān)疾病第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床上主要采用的措施最大限度地提高生物相容性應(yīng)用超純水透析高通量透析以清除過(guò)多的D因子補(bǔ)體與相關(guān)疾病第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日在ESRD患者，補(bǔ)體系統(tǒng)是導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)與加速性動(dòng)脈硬化的重要參與者因子D的過(guò)度蓄積、補(bǔ)體成分合成亢進(jìn)、以及CRP對(duì)補(bǔ)體的活化過(guò)程導(dǎo)致了補(bǔ)體系統(tǒng)高反應(yīng)現(xiàn)象在人工體外血路表面間斷性補(bǔ)體活化現(xiàn)象與補(bǔ)體轉(zhuǎn)換，以及透析液內(nèi)污染物質(zhì)向血液轉(zhuǎn)移現(xiàn)象氧化應(yīng)激與羰基化應(yīng)激反應(yīng)亢進(jìn)補(bǔ)體與相關(guān)疾病第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿毒癥與體外血路補(bǔ)體細(xì)胞因子肝細(xì)胞“急性期”內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移細(xì)胞感染時(shí)相延長(zhǎng)補(bǔ)體PMN（O2-.)MNC(MCP,TGF…)粘附分子組織損傷CRPC3BC5C9補(bǔ)體系統(tǒng)預(yù)活化態(tài)因子D血管與心肌炎癥反應(yīng)的局部反應(yīng)過(guò)程血膜接觸所致炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日氨甲?；鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白、胞漿蛋白、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的氨甲?；鞴僬９δ苁軗p白蛋白氨甲?；幬锷锢枚认陆荡竽X皮質(zhì)功能、學(xué)習(xí)、記憶力下降神經(jīng)系統(tǒng)酶和結(jié)構(gòu)蛋白氨甲酰化激素、酶氨甲?；钚韵陆?，相應(yīng)功能受損氨甲酰化蛋白與相關(guān)疾病第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞因子（cytokines）TNF-蓄積，參與營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病腎病、紅細(xì)胞生成素抵抗的病理生理過(guò)程在穩(wěn)定的腹透患者患者,TNF-與KT/V間沒(méi)有關(guān)聯(lián)性，但與Ccr間存在負(fù)性相關(guān)伴有神經(jīng)病變的患者其血漿中TNF-水平明顯高于無(wú)神經(jīng)病變者，而且前者的殘腎Ccr水平明顯低下TNF-水平在左室肥厚的患者高于無(wú)左室肥厚者每周紅細(xì)胞生成素應(yīng)用量與TNF-水平明顯正相關(guān)TNF-與血漿甘油三酯水平之間存在良好的相關(guān)性細(xì)胞因子與相關(guān)疾病第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日β2-微球蛋白（β2-MG）β2-MG被羰基化終產(chǎn)物修飾---骨關(guān)節(jié)部位沉積----透析相關(guān)性淀粉樣。β2-MG在體內(nèi)蓄積---抑制鈉鉀酶的活性---延長(zhǎng)了神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)---中樞及外周神經(jīng)病變---尿毒癥性腦病。β2-微球蛋白與相關(guān)疾病第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日瘦素一種脂肪細(xì)胞分泌的對(duì)調(diào)節(jié)代謝具有重要生物活性的多肽激素。通過(guò)中樞作用于抑制食欲的神經(jīng)肽Y的分泌---抑制食欲，減少食量。瘦素可能與營(yíng)養(yǎng)不良、血壓升高、代謝紊亂、炎癥和粥樣硬化相關(guān)。基因損傷瘦素與相關(guān)疾病第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日血液凈化對(duì)中大分子的清除單純HD治療只能清除游離的未與蛋白結(jié)合的尿毒癥毒素，而對(duì)于對(duì)分子質(zhì)量大于500Da的中大分子及蛋白結(jié)合類毒素不能清除，因此單純HD治療對(duì)蛋白結(jié)合尿毒癥毒素的清除率較低；高通量HD提高了透析膜的孔徑及濾過(guò)系數(shù)，增加了對(duì)流的效率，同時(shí)高通量透析膜具有一定的吸附作用，因此對(duì)中分子及部分蛋白結(jié)合毒素有一定的清除率，但效率較低；樹(shù)脂吸附劑具有多孔、吸附速度快、容量大和機(jī)械強(qiáng)度高的優(yōu)點(diǎn)，因此推測(cè)對(duì)于大分子及蛋白結(jié)合類毒素的清除效果更好，初步研究提示樹(shù)脂型灌流器對(duì)蛋白結(jié)合類毒素有一定的清除效應(yīng)，但清除效率仍達(dá)不到HD對(duì)小分子物質(zhì)的清除率。----KidneyInt,2004;65:162-741.----J