全合成蝦青素的工業(yè)生產技術可行性研究報告

::10全合成蝦青素的工業(yè)生產技術的爭論可行性爭論報告2023年二月一、立項的背景和意義類胡蘿卜素是具有多個共軛雙鍵的萜烯基團類化合物，迄今覺察了600多種類胡蘿卜素。蝦青素就是一種重要的類胡蘿卜素，它廣20世紀302O世紀8O年月中期才對其生年來受到國內外的廣泛爭論。大，但市場潛力也相當寬闊。爭論說明，蝦青素在促進抗體的產生、α-β-胡蘿卜素高10E高100用，蝦青素可作為激素促進魚卵受精，削減胚胎的死亡率，促進個體快，紅鮭魚的蝦青素含量通常為5-20mg/kg鮮重，而其蝦青素的喂養(yǎng)濃度為40-150mg/kg餌料，以此來計算，每年蝦青素的產量需求既可達數(shù)十萬噸，總價值達數(shù)億美元。目前，我國的水產養(yǎng)殖進展很快，添加蝦青素，生產高檔水產品，前景格外寬闊。素的需求量也越來越大，目前蝦青素在國際上主要由BASF、DSM所壟斷。美國，加拿大，歐盟等國的很多生物技術公司致力于開發(fā)生產這類產品，但還遠遠不能滿足市場需求，故價格較高。研發(fā)該產品對于巨大的經濟效益和社會效益，有著格外重要的意義。二、國內外爭論現(xiàn)狀和進展趨勢〔一〕蝦青素的國外爭論現(xiàn)狀：1、化學合成法生產蝦青素。據(jù)文獻報道，蝦青素的化學合成有以下幾條路線：〔1〕帝斯曼公司承受的合成工藝路線：C9+C6→C15，C15+2C10→C40路線圖如下：〔2〕巴斯夫公司承受的合成工藝路線：C+C→C，C+2C→C9 6 15 15 10 4015與帝斯曼公司承受的合成工藝路線大同小異，主要不同在C 成單元局部，其路線圖如下：1510 〔3〕2C +C 10 10 20 在Lewis酸催化下C 烯醇醚與C 雙縮醛縮合反響得到C 10 20 以角黃素為原料的路線OLDASiMe3ClO1OSiMe3環(huán)氧OSiMe32OOSiMe3 水解MeSiO3O3OOHHOO42、生物提取和微生物發(fā)酵生產：從生物體內提取的蝦青素大多為反式構造，使用安全并具有環(huán)境友好性，有寬闊的進展前景，當前微生物發(fā)酵生產。從水產加工廢棄物中提取蝦青素。當前國外蟹蝦加工工業(yè)每年有1000153rag／g廢棄物。應當指出，去。近年來，挪威等國承受青貯技術處理水產廢棄物，使回收率提高了18％，且純度大大提高。實踐證明，在青貯過程中參加無機酸或的釋放量。從水產加工廢棄物中提取蝦青素的主要生產工藝如下：70℃保存的廢棄物，粉碎成膏狀物：按重量比1：l加人大豆油，攪拌均勻后，90℃術，收集油溶液，使之分層，蝦青素存在于上層色素液中，用分液裝置分別，提純，即得蝦青素，此法生產條件要求苛刻，生產本錢高，產蝦青索。利用藻類生產蝦青素。在很多能產蝦青素的藻類中，雨生紅球藻(HaematoCOCCUS．Pluvialis)是很重要的蝦青素產生菌。曾被認為是一種很有蝦青素商業(yè)生產前景的微藻。該藻類既能進展自養(yǎng)，2-2％一般約占類胡蘿卜素總量的90％以上。另外，Chlorocccum．SP．具pH值，較快的生長速率和易在戶外培育等優(yōu)點，被認期長，由于需要光明，生產場所在肯定程度上受到限制，并且藻類破壁釋放蝦青素困難。因此進展大規(guī)模生產也比較困難。2素，而在養(yǎng)分瓊脂上不產蝦青素；另一菌株短桿菌103(Bev．hactedI1rII)在石油里生長．發(fā)酵終了時生物量為3g／L，色素量僅有0．03mg／g以及發(fā)夫酵母的可用性，將來上述2種細菌在生物技術上的應用看來是不行能的。1976年，Andrewes和Phaff等人在20主要放在了如下3素的含量，直到目前還未有突破性進展。除了蝦青素的低產量，另一個影響發(fā)夫酵母商業(yè)應用的不利因素就是發(fā)夫酵母所需的培育基成本相對偏高。90％以上生產?！捕澄r青素的國內爭論現(xiàn)狀：國內也在開展蝦青素的研制，但主要集中在發(fā)酵或提取的路線，且多數(shù)仍舊處在試驗室的水平和規(guī)模。三、工程爭論開發(fā)內容和技術關鍵及主要創(chuàng)點承受化學合成法爭論工業(yè)化合成蝦青素的路線和工藝。2C 2C 10 20→CLewisC10C20雙40C40C20雙縮醛的制備工藝簡單，并且收率底，應用工業(yè)化有待進一步爭論。以Witting反響為特征的C+2C→C15 10 40C15特別是C15量文獻的根底上，我們設計了以下路線：1C9件下環(huán)氧化，堿性水解，氫化復原，羥基和羰基的雙保護，得到重要中間體C92、C6羥醛反響得到羥基丁酮，草酸脫水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中間體六碳醇，此化合物是合成維生素A的重要中間體，將其羥基保護后得到此路線合成蝦青素的C6理后與C9再選擇性炔鍵復原成雙鍵，與三苯基膦溴化氫反響得到C15三苯基鹽。4、2,7-2,4,6-1,8〔〕乙醛二乙基乙縮醛〔簡稱乙縮醛〕與乙基〔1-丙烯基〕醚〔簡稱丙烯基乙醚〕在催化劑的作用下在-10℃~0℃溫度下加成反響得到1,1,3-三乙氧基-2-甲基-丁烷；其中，所述催化劑為三氯化鐵或三氯化鋁；其中，乙醛二乙基乙縮醛是依據(jù)霍夫曼-拉羅奇的專利ZL.6制備而21,1,3-2用下在180-200℃溫度下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯；而在霍夫曼-拉羅奇的專利制造〔ZL.6〕中承受硅酸鋁小球催化劑，在高溫下實現(xiàn)裂解合成1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯，其轉化率只有419031--2-1,3烯溶在無水乙醇溶劑中與相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨和氯化試劑三氯異氰尿酸在-5~0℃溫度下合成生成4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯；和〔4〕4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯與三苯基膦在60~65℃溫度下成鹽合成得到膦鹽；和〔5〕膦鹽在雙氧水作用下在0~5℃pH=8～101,1,8,8-四甲基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯；再在酸性條件下水解合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛。5C15Wittig得到C40承受化學合成法爭論工業(yè)化合成蝦青素的路線和工藝?！惨还こ虪幷搩热莅ㄒ韵聨讉€方面：1、爭論主環(huán)C92、爭論合成C6

的合成工藝；單元的工業(yè)化；3、爭論高含量C15

膦鹽制備；4、優(yōu)化全合成蝦青素的工業(yè)化生產工藝。〔二．本工程的技術關鍵主要包括：1、提出了一條全的十碳雙醛的合成方法2、爭論高純度蝦青素的工藝；3、爭論各工藝過程的分析檢測方法；4〔三．主要創(chuàng)點及技術路線：1、以氧代異佛爾酮為起始原料，雙鍵在堿性條件下環(huán)氧化，堿性水解，氫化復原，羥基和羰基的雙保護，得到中間體C9

合成單元。2、丙酮和甲醛水溶液在微堿性條件下發(fā)生羥醛反響得到羥基丁酮，草酸脫水得到丁烯酮，同乙炔加成得到重要的中間體六碳醇。3、C6

C9

合成單元的羰鍵，與三苯基膦溴化氫反響得到C15

三苯基鹽。4、全的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛〔十碳雙醛〕的合成。5、與C15青素。

三苯基鹽在堿存在下發(fā)生Wittig反響得到C40

化合物蝦〔〕由于我們已經進展了大量的前期爭論工作并已經取得了突破性2年左右的技術攻關，爭取到達以下主要技術經濟指標：技術指標由于我們已經進展了大量的前期爭論工作并已經取得了突破性2年左右的技術攻關，爭取到達以下主要技術指標：1、從得到的重要中間體動身，探究出合理的路線及條件，力求路線簡便，收率高，三廢少。共計九步反響，優(yōu)化每步合成收率，總35%50%。2、爭論各步反響物質的檢測方法和掌握指標，全面確定中間產物和最終產物的化學構造。3、產品質量標準、穩(wěn)定性等各項爭論，質量到達歐盟認證。4、爭論確定中試放大工藝路線并實現(xiàn)產業(yè)化。經濟指標：蝦青素的開發(fā)成功，將形成年產蝦青素原料1510％10011000萬元；年增利潤2023萬元。應用及產業(yè)化前景：大量出口創(chuàng)匯，還可以滿足國內日益增長的市場需求。90％以上他企業(yè)工業(yè)化的報道。開發(fā)爭論格外快速。它的盡早爭論開發(fā)成功，必將具有很大競爭力，產生巨大的經濟效益和社會效益。五、爭論方案和技術路線、組織方式與課題分解起始原料分析檢測的爭論構造鑒定的爭論關鍵中間體化學合成爭論蝦青素化學合成爭論質量、質量標準和質量掌握的爭論蝦青素成品有關的中試放大以及產業(yè)化。六、打算進度安排20231月~202312月打通并完善試驗室工藝路線；建立反響過程中的中間體掌握指標和檢測方法；全面爭論蝦青素及其中間體的構造確證及質量掌握和質量標準等工作。20231月~202311月優(yōu)化工藝的各項參數(shù)，提高產品質量，降低產品本錢；爭論工藝的試驗室放大試驗、破壞試驗，為生產做預備。3，設計并組織生產實施。202312月總結，工程驗收七、現(xiàn)有工作根底和條件課題負責人簡介：國家技術制造二等獎，浙江省有突出奉獻中青年專家、省“世紀人27〔10項已授權，二十多篇論文在中外核心期刊發(fā)表。研人員外，還有企業(yè)的生產爭論骨干，工程治理員，能夠擔當中試放大爭論工作，并且具有較好的團隊協(xié)作精神。工程單位簡介：1院是本單位在化學系和應用化學爭論所合并根底上建成的二級學院。學院現(xiàn)設有化學〔師范、應用化學、藥學和輕化工程4個本科專業(yè)，傅立葉紅外光譜儀、GC-MASS等等，具備合成、分析產物的順當進展客觀條件。2，合作單位一省內某大型制藥企業(yè)的全資子公司，依據(jù)“高科技含量、高附加值、高市場占有率，低污染、低消耗，優(yōu)勢原料藥上規(guī)模，特色制劑創(chuàng)品牌”的進展戰(zhàn)略。主要規(guī)劃生產生物醫(yī)藥類產品，分為藥物制劑及原料藥。生產具有自主學問產權的自主研發(fā)或從國外引進的抗腫瘤、抗感染等創(chuàng)藥物。按國際標準生產生命養(yǎng)分類產品，建成全球著名的生命養(yǎng)分類產品〔維生素及類維生素〕出口基地，是現(xiàn)代化高20140畝。為工程的實施制造了必要的條件。3，合作單位二工程合作單位系“全國醫(yī)藥大型綜合性化學制藥企業(yè)型企業(yè)，國家級博士后科研工作站，國家級企業(yè)技術中心，被商務部行業(yè)二十強，是集科研、生產、銷售為一體的高技術企業(yè)。50GMP要求的化學制藥、微生物制藥和制劑生產設施，兼產自然藥物、食品添加劑和CCEMSUKASISO14001認證〔環(huán)境治理體系。具有完善的質量保證體系，原料藥生產設施已通過歐盟、澳大利亞TGA和美國FDAGMP檢查，人類養(yǎng)分產品通HACCPISO220231IP認證，動FAMI-QS的認證。系中國氟喹諾酮類、維生素類和抗生素類藥物的重要生產基地。自20234個工程獲國家科技進步二等獎及國家技術制造二等獎，1個國際合作獎，6個省科2023年底,278項，授權制造867211項。6%左右，增加了企業(yè)的產品開發(fā)力量。在科研設施方面，不惜重金，建立研發(fā)圖書館核心會員單位，可便利地查詢CA及各種信息、專利，從而為技術創(chuàng)制造條件。在國內各大中城市建立了完整的藥品銷售網絡，在美國和歐洲建有銷售公司。同時，與國際相關大公司建立了長期嚴密的合作關系。為蝦青素產品日后的銷售打下了根底。4、產學研結合狀況4~62~33~6素工業(yè)化生產工藝具有創(chuàng)性。器，積存了大量的試驗數(shù)據(jù)。因此，具有良好的硬件和軟件條件，具備開發(fā)蝦青素的實力。八、經費預算的合理性及可能性蝦青素工程預算資金總額為700351萬元，245萬元；測試化驗加工費24萬元；燃料動力費10萬元，差1010萬元;20萬元；出版/文獻/信息傳播/5萬元；鑒定驗收費3萬元；人10萬元；專家詢問費85萬元；鼓勵費2萬元。經費開支科目總額經費開支科目總額〔萬元〕已實現(xiàn)〔萬元〕主要投資 備注內容說明 *檢測器檢測及產品鑒定等燃料動力費會議開支一、直接費用1.設備費35132.材料費24523.測試化驗加工費2424.燃料動力費1005.差旅