中性粒細(xì)胞外陷阱在炎性疾病中的作用

中性粒細(xì)胞外陷阱在炎性疾病中的作用李彩瑩，梁雨亭，王丹，塔娜，趙德超※【摘要】摘要：中性粒細(xì)胞是先天性免疫吞噬細(xì)胞，在免疫防御中具有核心作中性粒細(xì)胞外陷阱【期刊名稱】醫(yī)學(xué)綜述【年(卷),期】2019(025)008【總頁(yè)數(shù)】6【關(guān)鍵詞】中性粒細(xì)胞；中性粒細(xì)胞外陷阱；炎性疾病;免疫防御;免疫調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道免疫防線，是非特異性免疫的重要組成部分。中性粒細(xì)胞是最早到達(dá)炎癥部位的免疫細(xì)胞，通過(guò)吞噬、釋放殺菌顆粒、產(chǎn)生細(xì)胞因子等方式消滅并防止病原微生物在體內(nèi)擴(kuò)散[1]。除以上方式外，中性粒細(xì)胞還存在另一種免疫防御機(jī)制——中性粒細(xì)胞外陷阱(neutrophilextracellular。NETs是中性粒細(xì)胞活化后釋放的由細(xì)胞質(zhì)和顆粒蛋白組成的胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是一種新型的抗微生物機(jī)制。目前認(rèn)為 NETs是先天性免疫反應(yīng)的一種形式，不僅可以捕獲、殺滅以及阻止細(xì)菌、真菌、病毒寄生蟲(chóng)等病原微生物的擴(kuò)散，還可導(dǎo)致超炎癥病理學(xué)[2]，在感染性疾病中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥、痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthitis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、小血管炎等非感染性炎性疾病與NETs過(guò)量產(chǎn)生或清除障礙密切相關(guān)[3-5]?，F(xiàn)從NETs的形成、抗菌性及其在炎性疾病中的意義等進(jìn)行概述。NETsNETsNETs3～5DNA以及超過(guò)30種初級(jí)和次級(jí)顆粒組分[6]，其中一些組分具有殺菌活性，如彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、組織蛋白酶G、乳鐵蛋白、穿透素3、明膠酶、蛋白酶3、抗菌肽、肽聚糖結(jié)合蛋白等[7]DNANETsNETs[8]。因此，NETsNETs形成機(jī)制和影響因素中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)是區(qū)別于凋亡和壞死的一條細(xì)胞死亡途徑，隨后對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)研究，并命名為 。病原微生物、脂多糖、佛波酯、活化的血小板等都能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。有報(bào)指出，組織損傷引起全身炎癥反應(yīng)的患者的血漿也可以刺激中性粒細(xì)胞釋放其原因可能與血漿中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子(tumornecrosis等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的增多有關(guān)[9]。目前，NETsNETosis有3種模式:①自殺性，持續(xù)2～4h[10]。應(yīng)用佛波酯刺激中性粒細(xì)胞后激活還原型輔酶氧化酶復(fù)合物，促進(jìn)活性氧的生成。同時(shí)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加,其作為肽基精氨酸脫氨酶4及染色質(zhì)解聚[8]?；钚匝踝鳛樽詺⑿訬ETosisMPO進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)染色體解聚并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然后與胞質(zhì)蛋白和顆粒毒素結(jié)合釋放到細(xì)胞外[9]。活性氧的產(chǎn)生和肽基精氨酸脫氨酶4誘導(dǎo)的組蛋白瓜氨酸化是自殺性NETosisDNA釋放式NETosis5～60min，不伴有核或質(zhì)膜的破壞，且不依賴于活性氧的產(chǎn)生。NETosis發(fā)生后，中性粒細(xì)胞仍能夠吞噬病原體，且DNADNAC5a15min80%會(huì)形成NETS的檢測(cè)NETs復(fù)合物、MPO，或采用特殊染料二脒基苯基吲哚和SYBRGreen對(duì)核酸進(jìn)行染色，在熒光共聚焦顯微鏡觀察到熒光現(xiàn)NETs[11]。有研究報(bào)道了一種靈敏度高且可自動(dòng)化檢測(cè)NETs的定量方法，其采用SytoxgreenPKH26DNANETs的釋放[12]。此外，還可應(yīng)用PicoGreendsDNAQuantitationkit對(duì)血漿、血清中NETs[13]。NETs其上附著的大量抗菌蛋白可以殺滅病原體[3NETs經(jīng)脫氧核糖核酸酶Ⅰ(desoxyribonucleaseⅠ，DNaseⅠ)處理會(huì)失去滅菌作用，因此DNA結(jié)對(duì)殺滅病原體有核心作用[10]。NETs包含的DNA和組蛋白具有內(nèi)在的抗微生物活性，DNA作為陽(yáng)離子螯合劑，能夠破壞銅綠假單胞菌的外膜和內(nèi)膜[14]組蛋白2A被認(rèn)為是最有效的抗微生物劑之一，特別是對(duì)大腸埃希菌、志賀菌屬、腸炎沙門菌、鼠傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等效果顯著。組蛋白的抗微生物作用不僅針對(duì)細(xì)菌，對(duì)寄生蟲(chóng)同樣有效。NETs還可通過(guò)分解細(xì)胞因子和炎癥趨化因子減輕炎癥反應(yīng)，通過(guò)促凝血限制病原體擴(kuò)散[11,15]。長(zhǎng)久的進(jìn)化壓力也使一些病原體產(chǎn)生了一些逃避NETs的機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，病原體可通過(guò)改變表面電荷躲避 NETs的捕捉[16]。肺炎鏈球菌產(chǎn)生的毒力因子能夠降解NETs的DNA骨架，幫助肺炎鏈球菌從NETs上逃脫，促進(jìn)細(xì)菌從上呼吸道傳播到肺，然后向血液擴(kuò)散。NETsNETs1NET嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。在Brinkmann等[3]的試驗(yàn)中，金黃色葡萄球菌首次被用作NETosisNETsNETs的遏制，會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。Thmmavongsa等[17]報(bào)道，金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的NETs對(duì)巨噬細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；金黃色葡萄球菌還可以分泌毒性因子，逃避宿主免疫系統(tǒng)。因此，NETs與呼吸系統(tǒng)繼發(fā)感染導(dǎo)致的疾病進(jìn)展(如慢性阻塞性肺疾病、肺炎等)以及并發(fā)癥等相關(guān)[16]。大腸埃希菌是一種革蘭陰性細(xì)菌，與很多疾病如腸炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥等的發(fā)病相關(guān)[18]。Czaikoski等[19]發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌引發(fā)的膿毒性休克NETsMarin-Esteban[20]研究嬰兒腹瀉時(shí)發(fā)現(xiàn)，NETs上皮細(xì)胞系CaCo-2/TC7及細(xì)菌共同培養(yǎng)時(shí)，中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生NETsNETs與病毒感染NETs在抗病毒反應(yīng)中的作用尚不清楚。最近的研究才開(kāi)始闡明中性粒細(xì)胞參與宿主抗病毒反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制。盡管涉及抗病毒活性的幾個(gè)因子(包括MPO和α-防御素)在NETs中表達(dá)，但很少有研究描述NETs在病毒清除中的作用。Hoeksema等[21]報(bào)道，組蛋白對(duì)流感病毒感染具有保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為富含精氨酸的組蛋白具有針對(duì)季節(jié)性H3N2和H1N1的強(qiáng)效抗病毒活性，可通過(guò)與病毒顆粒直接作用，進(jìn)而抑制病毒的攝取和復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)，人類免疫缺陷病毒顆粒被NETs捕獲后黏附在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上，從而阻止病毒傳播，增加了NETs殺傷微生物組分的時(shí)間；此外人類免疫缺陷病毒誘導(dǎo)生成的過(guò)程中，Toll樣受體(Toll-likereceptors,TLR)8與TLR7的銜接誘導(dǎo)了活性氧的產(chǎn)生[22]。在呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道嚴(yán)重疾病患者的支氣管肺泡灌洗液中也發(fā)現(xiàn)了NETs的存在，NET的形成可以防止呼吸道合胞病毒傳播，但卻無(wú)法殺死病毒；此外，呼吸道合胞病毒 F蛋白也能通過(guò)TLR4誘導(dǎo)而這些NETs作為病毒儲(chǔ)存庫(kù)，其存在可能會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)氣道閉塞[23]?？傊?，NETs具有監(jiān)控病毒并阻止其擴(kuò)散以及感染靶細(xì)胞的作用。NETsNETsNETs的生成，莢膜酸性多糖通過(guò)抑制NETs的產(chǎn)生增強(qiáng)菌株的毒力[24]。弓形蟲(chóng)是弓形體病的病原體，因攝入受污染的食物而致病。弓形蟲(chóng)感染可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向感染部位募集。在鼻內(nèi)感染的小鼠模型中，中性粒細(xì)胞通過(guò)NETs捕獲和消滅病原體，并限制病原體的傳播[25]。NETs痛風(fēng)痛風(fēng)是一種自身炎性疾病，其特征是關(guān)節(jié)中沉積的尿酸單鈉晶體吸引白細(xì)胞形成的痛風(fēng)石介導(dǎo)的組織損傷。尿酸單鈉晶體可以刺激中性粒細(xì)胞分泌IL-8、TNF-α以及IL-6，這些細(xì)胞因子不僅能促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，還能誘導(dǎo)NETs形成。與其他疾病一樣，NETs可促進(jìn)痛風(fēng)的炎癥反應(yīng)[26]；與其他疾病不同的是，NETsNETosis封閉了尿酸單鈉晶體，保護(hù)其免受吞噬；最后，NETs子失活，并消除其促炎效應(yīng)[27]。RARA是一種導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨損傷的持續(xù)性滑膜炎，也是一種全身性自身免疫性疾病。RA患者的滑膜液中浸潤(rùn)了大量可以形成NETs且RA患者外周血中中性粒細(xì)胞也較健康受試者更易產(chǎn)生身免疫性疾病一樣，NETs也可能是細(xì)胞外自身抗原的來(lái)源,如在RA患者的滑膜中可檢測(cè)到組蛋白瓜氨酸化產(chǎn)生的瓜氨酸化肽在中性粒細(xì)胞的過(guò)表達(dá)。此類瓜氨酸化肽能被α-瓜氨酸肽抗體識(shí)別，形成誘導(dǎo)NETs致中性粒細(xì)胞顆粒以及胞質(zhì)自身抗原在關(guān)節(jié)的釋放[29]。中性粒細(xì)胞顆粒以及胞質(zhì)自身抗原也可釋放核因子κB配體和B細(xì)胞激活因子受體激活劑，分別激活破B[30]。RAαRA的早期生物標(biāo)志物。Khandpur[28NETsIL-17和TNF-α也具有這種能力，并且這些細(xì)胞因子在RA患者的血清中過(guò)表達(dá)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎性疾病，以漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞的激活和自身抗體的產(chǎn)生為特征。NETs程。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的體內(nèi)，來(lái)自NETosis除失敗而沉積在患者體內(nèi)，這些自身抗原通過(guò)濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞給次級(jí)淋巴器官生發(fā)中心的自體反應(yīng)性B細(xì)胞，產(chǎn)生針對(duì)NETs細(xì)胞成分的自身抗體[31產(chǎn)生的免疫復(fù)合物可通過(guò)Ⅱ型Fcγ受體介導(dǎo)的胞吞作用，通過(guò)TLR7和TLR9途徑激活漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IFN-α，刺激更多的NETs產(chǎn)生，同時(shí)也可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并誘導(dǎo)炎癥、血管損傷以及血栓形成等[32]。研究證實(shí)，狼瘡性腎炎的進(jìn)展可能與體內(nèi)存在DNaseⅠ抑制劑以及與NETs結(jié)合的自身抗體，導(dǎo)致機(jī)體清NETs[33]。小血管炎小血管炎是一種病因不明的全身性疾病，是影響小動(dòng)脈、小靜脈[32]。在大部分小血管炎患者中可檢測(cè)到抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)，長(zhǎng)期接觸NETosis釋放的蛋白質(zhì)如MPO、蛋白酶3、組蛋白等是產(chǎn)生ANCA的主要原因，這些蛋白可促進(jìn)炎癥介質(zhì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。NETsMPO和蛋白3ANCADNA-MPO復(fù)合物與疾病活動(dòng)相關(guān)，α-蛋白酶3和α-MPOANCA在疾病活動(dòng)期間誘導(dǎo)1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)T1DM是一種自身免疫性疾病,先天免疫應(yīng)答細(xì)胞在其發(fā)病中起重要作用。在被炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的胰腺中發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等能合成α干擾素和活性氧，進(jìn)而促進(jìn)促炎癥細(xì)因子的合成[34]。在糖尿病患者中，TNF-α升高激活中性粒細(xì)胞形成進(jìn)而釋放中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶以及蛋白酶3等胞內(nèi)容物[34]。因此，T1DM患者血清中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和蛋白酶3的水平和酶活性均升高，而它們?cè)贗FN-α、IL-1β、IL-18的成熟和釋放以及TLRs的表達(dá)和活化中均有重要作用 [35]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和蛋白酶 3在T1DM發(fā)病中也起著重要作用，其能促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集到炎癥部位，形成負(fù)反饋，促進(jìn)自身免疫性糖尿病的發(fā)生。研究表明，T1DM患者和存在患病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體均患有中性粒細(xì)胞減少癥，其原因可能部分歸因于NETosis的增加和胰腺組織中中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[35]。炎癥急性期可抑制組織修復(fù)，因此 NETs促進(jìn)炎癥和組織破壞的作用可以解釋其延緩糖尿病患者切口的愈合。NETosis需要葡萄糖提供能量，因此糖尿病患者的中性粒細(xì)胞更易釋放這可能與血糖升高對(duì)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和線粒體的影響引起活性氧爆發(fā)有關(guān)，但更高的血糖水平會(huì)抑制。NETs在子癇前期、血栓性疾病、腫瘤等多種疾病中均有 NETs的生成。研究顯示,NETosis在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，因此推測(cè)DNaseⅠ治療可能對(duì)腫瘤有效[4,37]。在胰腺癌中也檢測(cè)到了NETs的存在，發(fā)現(xiàn)DNaseⅠ治療可減輕炎癥并抑制腫瘤生長(zhǎng)[37]。血栓形成也與NETs相關(guān)，NETs中的核苷酸、酶類物質(zhì)均為促凝成分，組蛋白有助于血栓形成并促進(jìn)組織因子產(chǎn)生，同時(shí)激活凝血酶。在小鼠模型中已證實(shí)活化的血小板可刺激NETs生成，并引起深靜脈血栓形成[38]。在動(dòng)脈粥樣硬化的早期炎癥階段，微小的膽固醇晶體可誘導(dǎo)NETs生成，斑塊中的巨噬細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng)并活化血小板，加重動(dòng)脈斑塊變引發(fā)的血管卒中事件[39]。近年來(lái)，在多種心血管疾病中已證實(shí)有 NETs生成，且其發(fā)生與炎癥反應(yīng)、血液高凝狀態(tài)有關(guān)[15]。對(duì)小鼠阿爾茨海默病模型的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的消耗或阻斷中性粒細(xì)胞募集可促進(jìn)阿爾茨海默病小鼠的病理學(xué)改善，同時(shí)改善認(rèn)知功能[40]。然而，NETs是否以及如何影響神經(jīng)元變性還有待進(jìn)一步研究。中性粒細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，在機(jī)體抗感染免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。隨著對(duì)中性粒細(xì)胞研究的進(jìn)一步深入，NETs一直處于中性粒細(xì)胞生物學(xué)研究領(lǐng)域的前沿。NETs揮重要作用，同時(shí)也在眾多非感染性炎性疾病中擔(dān)任重要角色，但目前關(guān)于NETsNETsNETsKolaczkowskaE,Kubesrecruitmentandfunctioninhealthandinflammation[J].NatRevImmunol,2013,13(3):159-175.Agraz-CibrianJM,GiraldoDM,MaryFM,etal.UnderstandingthemolecularmechanismsofNETsandtheirroleinantiviralinnateimmunity[J].VirusRes,2017,228:124-133.BrinkmannV,ReichardU,GoosmannC,etal.Neutrophilextracellulartrapskillbacteria[J].Science,2004,303(5663):1532-1535.PapayannopoulosV.Neutrophilextracellulartrapsinimmunityanddisease[J].NatRevImmunol,2018,18(2):134-147.PineginB,VorobjevaN,PineginV.Neutrophilextracellulartrapsandtheirroleinthedevelopmentofchronicinflammationandautoimmunity[J].AutoimmunRev,2015,14(7):633-640.PiresRH,FelixSB,DelceaM.Thearchitectureofneutrophilextracellulartrapsinvestigatedbyatomicforcemicroscopy[J].Nanoscale,2016,8(29):14193-14202.LominadzeG,PowellDW,LuermanGC,etal.Proteomicanalysisofhumanneutrophilgranules[J].MolCellProteomics,2005,4(10):1503-1521.HaslerS,HahnS.Neutrophilextracellulartrapsinhealthanddisease[J].SwissMedWkly,2016,146:w14352.王哲元,柳鵬程,張亞武.中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的臨床研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2017,33(10):1497-1501.倪睿,魏豐賢,丁界先,等.中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)[J].免疫學(xué)雜志,2016,32(4):356-359.VorobjevaNV,PineginBV.Neutrophilextracellulartraps:Mechanismsofformationandroleinhealthanddisease[J].Biochemistry(Mosc),2014,79(12):1286-1296.KraaijT,Tengstr?mFC,KamerlingSW,etal.Anovelmethodforhigh-throughputdetectionandquantificationofneutrophilextracellulartrapsrevealsROS-independentNETreleasewithimmunecomplexes[J].AutoimmunRev,2016,15(6):577-584.BrinkmannV,GoosmannC,KühnLi,etal.AutomaticquantificationofinvitroNETformation[J].FrontImmunol,2013,3:413.HalversonTW,WiltonM,PoonKK,etal.DNAisanantimicrobialcomponentofneutrophilextracellulartraps[J].PLoSPathog,2015,11(1):e1004593.王利秀,佟春芝,馬國(guó)力,等.中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)與心血管疾病[J].心臟雜志,2017,29(2):232-235.MoorthyAN,RaiH,etal.Capsulesofvirulentpneumococcalserotypesenhanceformationofneutrophilextracellulartrapsduringinvivopathogenesisofpneumonia[J].Oncotarget,2016,7(15):19327-1940.Thmmavongsa 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