彌漫性大B細胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進展

彌漫大B細胞型淋巴瘤的診斷與治療

現(xiàn)狀和進展山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科楊錫貴LymphomaaccordingtoWHO

MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B細胞慢性淋巴細胞白血病濾胞型淋巴瘤彌漫性大細胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套細胞淋巴瘤間變型大細胞淋巴瘤皮膚型T細胞淋巴瘤T細胞白血病結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤

美國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺灣小淋巴細胞型/慢淋71181531濾泡型31183371586套細胞型7810532邊緣帶細胞型694441021彌漫大B細胞型28302859334647Burkitt和Burkitt樣23213422前體T細胞淋巴瘤/白血病2124641非特異性外周T細胞型34825109間變大細胞型2137434結外NK/T細胞型，鼻型00000.584主要病理類型NHL的地區(qū)分布特點一、流行病學和病因學(1)單擊此處添加小標題在歐美國家，DLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國家占NHL大于40%，而我國的發(fā)病率缺乏全國性的確切的統(tǒng)計資料單擊此處添加小標題DLBCL占成人NHL的30％～40％，而在兒童NHL中的比例不足5％。國內(nèi)幾組較大宗病例的病理報告中，DLBCL在NHL中占25％～51%。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院報道的1125例初治NHL中，DLBCL占32．7％單擊此處添加小標題近幾十年來，DLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關。一、流行病學和病因學(2)DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為50～70歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l01近年國內(nèi)的幾組報告的中位年齡為49．9～54．6歲，男女比例為1.1～2.0：102DLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCL，類風濕性關節(jié)炎等自身免疫病患者DLBCL發(fā)病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的陽性率高于其他DLBCL患者03少數(shù)DLBCL系由其他類型淋巴瘤轉化而來，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血?。細胞淋巴瘤、邊緣帶B細胞淋巴瘤和結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤。04二、病理學(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細胞的彌漫性生長，而正常的淋巴結結構完全消失大細胞的細胞核大小等于或超過正常巨噬細胞核，或超過正常淋巴細胞的二倍二、病理學(2)即：Rappaport分類中的彌漫組織細胞性、彌漫淋巴細胞性和組織細胞性淋巴瘤；01Kiel分類中的中心母細胞、B免疫母細胞、B大細胞間變淋巴瘤；02Lukes-collins分類中的大裂濾泡中心細胞、大無裂濾泡中心細胞、B免疫母細胞淋巴瘤；03工作分類中的彌漫大細胞、大細胞免疫母細胞、彌漫大細胞和小細胞混合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細胞淋巴瘤中80%～85％是DLBCL。04REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他分類系統(tǒng)中分屬于不同的類型世界衛(wèi)生組織(WHO;1999,2007)黃色字體的分類是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會建議增加的。占NHL的百分比彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊型生發(fā)中心型B細胞淋巴瘤活化的B細胞淋巴瘤

EBV-陽性的B細胞淋巴瘤,非特殊型淋巴細胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔的大B細胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細胞淋巴瘤<1血管內(nèi)的大B細胞淋巴瘤<1原發(fā)皮膚的淋巴瘤,腿型<1漿母細胞型淋巴瘤<1ALK陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤<1原發(fā)中樞的彌漫大B細胞淋巴瘤<1DLBCL的細胞來源01直接發(fā)生(denovo)單擊此處添加正文。02低度惡性淋巴瘤轉化而來?原發(fā)結外：CNS、皮膚、胃、睪丸等?原發(fā)結淋巴：DLBCL臨床病理亞型原發(fā)縱隔(胸腺)B細胞淋巴瘤原發(fā)滲出性淋巴瘤血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤彌漫大B可能的獨特亞型與形態(tài)學變異型PlasmablasticlymphomaALKpositivePossibledistinctentitiesMorphologicalvariantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocyticrich免疫表型DLBCL表達B細胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79α。10％的DLBCL表達CD5，CDl0的陽性率約為25％～50％，部分病例表達CD43,BCL-2陽性率約為30％～50％，BCL-6陽性率約70％50%～70％的病例表達表面或胞漿免疫球蛋白，尤其是漿細胞分化的病例胞漿免疫球蛋白常為陽性CD30陽性主要見于間變大B細胞淋巴瘤，但也偶見于其他亞型Ki-67增殖指數(shù)一般大于40％，部分病例可高達90％以上細胞遺傳學根據(jù)DLBCL生物學行為與預后可以將其分為多個亞組，表明它仍然是一種異質性的疾病與其他B細胞來源的NHL相似，大多數(shù)DLBCL病例有免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的重排，常見可變區(qū)的體細胞突變。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的陽性率為20%～30％。Bcl-6基因易位的發(fā)生率最高可達30％～40％少數(shù)患者存在c-myc基因重排推測DLBCL中惡性淋巴細胞的來源為生發(fā)中心細胞或生發(fā)中心后細胞。三、發(fā)病機制1DLBCL同其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病機制是復雜的多步驟過程，在這一過程中，多基因病變逐漸累積，形成惡性克隆DLBCL是一種異質性很強的病癥，發(fā)病機制錯綜復雜，涉及染色體易位、異常體細胞高頻突變、基因擴增、缺失和突變等各個方面。三、發(fā)病機制2根據(jù)基因表達譜將DLBCL分為三種組織學不易區(qū)分的分子亞型添加標題活化B細胞樣(activatedB—cell—like，ABC)添加標題生發(fā)中心B細胞樣(germinalcentreB—cell—like，GCB）添加標題和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（primarymediastinalB-celllymphoma，PMBL）添加標題這些亞型在基因表達上存在不同，由不同階段的B細胞產(chǎn)生明顯的分化產(chǎn)生。添加標題不同的基因變異表達表明惡性程度不同添加標題三種亞型在臨床表現(xiàn)，化療有效率和對靶向治療的反應等方面存在差異?；谝陨显?，我們將每種亞型都視為單獨的腫瘤。Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal-centerBcell(Fig.1).一系列轉錄因子使生發(fā)中心B細胞表型成型示意圖三、發(fā)病機制3STEP4STEP3STEP2STEP1GCB淋巴瘤表達成千上百的定義生發(fā)中心B細胞的基因,惡性克隆細胞持續(xù)進行體細胞超突變.并且這些細胞經(jīng)常發(fā)生IgH種類轉變相反，ABC淋巴瘤具有漿細胞的表達過程，包括免疫球蛋白分泌的主要調(diào)控者—轉錄因子。NF-κB信號途徑的的結構性激活能引起ABC淋巴瘤表達轉錄因子IRF4，這可能會推動它們向漿細胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1導致的基因損傷來全面阻止向漿細胞的分化三、發(fā)病機制4它們可能起源于IgM陽性的后生發(fā)中心記憶細胞或者起源于能夠表達AID的前生發(fā)中心B細胞。這些淋巴瘤含有大量的AID，并且它們IgH基因高度突變絕大多數(shù)的ABC淋巴瘤不經(jīng)歷類別轉換重組，并且表達IgM，這與多數(shù)正常生發(fā)中心B細胞和GCB淋巴瘤不同阻止分化似乎是ABC淋巴瘤發(fā)病機制中非常重要的一個早期步驟，但是前體細胞的本質還不清楚。第三種亞型，PMBL是一種發(fā)生于縱隔的彌漫性大B細胞淋巴瘤主要發(fā)生于青年女性（30~35歲）。這種腫瘤常含有胸腺細胞殘留，所以推斷該腫瘤可能起源于一種少見的胸腺B細胞。盡管ABC和GCB淋巴瘤可以將腫瘤細胞種植在胃腸道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至鄰近的胸腺組織僅靠臨床特點難以將PMBL與其他亞型區(qū)別開來，但是基因表達分析加以鑒別。PMBL基因表達的標記中含一種與霍奇金淋巴瘤有關的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B細胞。但是，這兩種淋巴瘤不同之處在于PMBL一般表達成熟B細胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表達。三、發(fā)病機制5四、PET-CT在DLBCL診斷中的應用價值(1)多數(shù)研究PET-CT對淋巴瘤的診斷分期價值的文章為回顧性研究。而通常對于PET掃描的結果分析不是盲目的，核醫(yī)學專家必須參考其他影像學結果來判定PET結果，可以減少結果偏差。PET掃描對于淋巴瘤特別是DLBCL的診斷價值有顯著意義。到目前為止各個發(fā)表的研究均提示PET-CT掃描對淋巴瘤分期有較大優(yōu)勢但是PET掃描對于有較高放射性同位素攝取的頸部肌肉組織有誤導作用，表現(xiàn)為單側和局灶性病變(例如胸鎖乳突肌頭部)，或者將鎖骨上淋巴結和胸淋巴結誤認為是淋巴瘤病灶四、PET-CT在DLBCL診斷中的應用價值(2)大量的研究已經(jīng)證實PET或PET-CT在DLBCL一線、挽救或大劑量化療結束時療效評價的價值。在這種情況下，PET的價值在于在病人治療后沒有任何其它臨床或生化的疾病證據(jù)的情況下，鑒別活性腫瘤和殘留灶壞死或纖維化的能力。Zijlstra等的Meta分析顯示FDG．PET在一線治療結束后檢測DLBCL殘留病灶的敏感性和特異性分別是72％(95％CI，61％～82％)和100％(95％CI，97％～100％)。傳統(tǒng)解剖成像模式通常無法對其進行鑒別，因為這些組織的形態(tài)學特征通常不能區(qū)分。然而，殘留灶PET假陽性的發(fā)現(xiàn)也可見到。1例NHL彌漫大B治療前治療后五、診斷和分期(1)DLBCL的診斷依賴病理與其他類型的淋巴瘤一樣，臨床醫(yī)師需要結合患者的癥狀體征，考慮到淋巴瘤或類似疾病的診斷，然后進行病理學或細胞學檢查推薦進行淋巴結活檢或結外組織活檢，而穿刺細胞學檢查是不夠的，因為后者不能提供完整的淋巴結結構，診斷意義有限必要時須重復活檢以保證診斷的準確性病理診斷除依據(jù)形態(tài)學外，還應注意免疫表型，必要時須分子遺傳學檢測。常用的免疫組化標志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。五、診斷和分期(2)DLBCL的分期系統(tǒng)采用改良的AnnArbor分期。這一分期系統(tǒng)最早借用自霍奇金淋巴瘤，盡管之后進行了改良，但對于非霍奇金淋巴瘤的預后判斷及治療選擇的準確程度仍不盡理想作為腫瘤診斷的普遍規(guī)律，大多數(shù)腫瘤的分期是判斷預后的決定性因素，同一期別的患者具有相對一致的預后，分期有助于不同治療中心或不同治療方法之間臨床療效的比較但對DLBCL來說，分期只是判斷預后的多種重要因素之一。這一現(xiàn)象體現(xiàn)在侵襲性淋巴瘤的國際預后指數(shù)(internationalprognosticindex，IPI)中五、診斷和分期(3)單擊此處添加小標題IPI的定義是基于研究中確定的5個獨立影響預后的因素，建立了一個預后判斷系統(tǒng)單擊此處添加小標題這5個獨立影響預后的因素分別為年齡、分期、結外累及部位的數(shù)目、行為狀態(tài)ECOG評分、血清LDH水平；年齡>60歲、分期Ⅲ～Ⅳ期、結外累及部位的數(shù)目>l、行為狀態(tài)ECOG評分≥2、血清LDH水平>正常上限為不良因素單擊此處添加小標題根據(jù)不良預后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危(1owrisk)、低中危(1owin-termediaterisk)、高中危(highintermediaterisk)、高危(highrisk)4個組，彌漫大B細胞淋巴瘤(IPI)年齡調(diào)整IPI(aaIPI)

低危0低中危1高中危2高危3IPI：低危0-1

低中危2

高中危3

高危4-5所有患者：危險因素

年齡>60LDH>1×正常值

PS2~4 Ⅲ或Ⅳ

結外累及>1個部位年齡調(diào)整IPI(aaIPI):患者?60危險因素

Ⅲ或ⅣPS2-4LDH>1×正常值SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndexIPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthediseaseTheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed

1993;329:987–994.LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighriskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overallsurvival(n=2,031)

根據(jù)腫瘤細胞來源不同的預后分組DNA芯片用于化療后患者的預后評估RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenesDLBCL的治療六、侵襲性NHL治療進展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI評分AaIPI評分R-CHOP成為新的標準一線治療方案利妥昔單抗免疫化療CHOP成為標準一線治療方案第三代化療方案CHOP21世紀1990’s晚期1990’s早期1980’s晚期1980’s早期CRPrimaryRefractoryCureRelapseSecondLineR-ChemotherapySecondLineR-ChemotherapyInvestigationalorBSCNRCR/PRInvestigationalorBSCHDT/SCT(R)-CHOPDLBCL的治療策略早期DLBCL淋巴瘤的治療現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCL的治療傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCL的標準治療CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL

GlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG試驗(GlickJ等；HorningS等)

I期巨塊型和II期CHOP(6-8個周期)達完全緩解的患者，接受放射治療(RT)vsCHOP治療10年時，CHOP-RT組的DFS(無病生存)和TTP(至進展時間)更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為81%

SWOG試驗(MillerTP等)I和II期，非巨塊型CHOP(3個周期)+RTvsCHOP(8個周期)9年時，CHOP-RT組的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(總體生存)相似GELA

試驗(FilletG等)老年，IPI=0CHOP(4個周期)+RTvsCHOPCR、5年EFS或5年OS均無改善RCHOPx4CHOPx4+RT02040608010001234567891011YearsSurvival(%)CHOPx4(n=277)CHOPx4+RT(n=299)P=0.6Medianfollow-up:6.6yearsTheLNH93-4study:OverallsurvivalFilletG,etal.ASH2005;

Abstractaccepted.

pts>60y;aa-IPI0R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù)A短程R-CHOP+IFRT(受累區(qū)域放射治療)的SWOG0014初步研究B根據(jù)晚期疾病的結果，已達成共識，在CHOP中加用利妥昔單抗是對已公布數(shù)據(jù)的合理延伸

組織學呈侵襲性的局限性病變：

與歷史資料比較SWOG0014SWOG8763觀察2年

CHOP(3)+放療+利妥昔單抗(n=62)CHOP(3)+放療(n=68)PFS94%85%OS95%93%復發(fā)例數(shù)410死亡例數(shù)35SWOG0014無進展生存SWOG-0014風險例數(shù)復發(fā)或死亡2年估計值S001462 6 94%登記后年數(shù)SWOG0014組織學呈侵襲性的局限性病變：結論CHOP(3)+放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預后降低復發(fā)降低死亡不增加毒性值得進一步研究中晚期DLBCL治療傳統(tǒng)化療方案第一代 C-MOPPCHOP BACOPCOMLA CAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP第三代ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAMIII第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-14Fisher.NEnglJMed1993;328:1002–6不同化療方案的療效比較100806040200015 10 1502CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMBACOD03Years04Overallsurvival(%)05MilpiedN,etal.NewEnglJMed2004;

350:1287–1295[updated].

IPI2:n=101Benefitofhigh-dosetherapy/ASCR

infirstCR100806040200706050403020100MonthsEvent-freesurvivalP=0.002BEAM+auto:n=55

CHOP:n=4656%27%HaiounC,etal.JClinOncol2000;

18:3025–3030.

MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Inductionphase

ACVBP:

4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX

/

CBV+autoRANDOMIZATIONIPI2–3:n=236Benefitofhigh-dosetherapy/auto

infirstCROSP=0.04020406080024487296120144MonthsACVBP+sequentialconsolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX

3g/m2Ara-CS.C100mg/m2/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin 75 mg/m2 d1Cyclophosphamide 1200 mg/m2 d1Vindesine 2 mg/m2d1,d5Bleomycin 10 mgd1,d5Prednisone 60 mg/m2 d1tod5MTXintra-thecal 15 mgd2G-CSF 5 μg/kgd6tod13Doxorubicin 50mg/m2Cyclophosphamide 750mg/m2Vincristine 1.4mg/m2Prednisone 60mg/m28cycles,d1=d21StandardCHOPIFM1500mg/m2VP16300mg/m2TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphomaACVBPCHOPP=0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM-VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;61–69years

aa-IPI1=35%

aa-IPI2=43%

aa-IPI3=23%TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.TheLNH93-1study:OverallsurvivalAllpatientsn=647CHOP+radiotherapyn=329OS(%)02040608010001234567891011YearsafterrandomizationACVBPn=318P=0.001Medianfollow-up:7.7yearsReyesF,etal.NewEnglJMed2005;

352:1197–1205.

Non-bulkypatientsn=574CHOP+radiotherapyn=288ACVBPn=286P=0.01Medianfollow-up:7.7years02040608010001234567891011YearsafterrandomizationRACVBPx3+sequentialconsolidationCHOPx3+involvedfieldradiotherapypts<61y;aa-IPI0年輕低危DLBCL患者的治療R-CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21CHOP-21NHL-B-1臨床研究：試驗設計01隨機單擊此處添加正文。036xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)056xCHOP-14+36Gy(Bulk,E)022x2變量因子研究設計N=710046xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)xCHOEP-14+36Gy(Bulk,E)DSHNHL09-19-00LDH正常年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究

CHOPvs.CHOEP無失敗時間(TTF)比較90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月Pfreundschuhetal.,Blood2004,104:626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP6

CHOP樣+

利妥昔單抗±

30-40Gy*(n=413)RANDOMIZE初治CD20+DLBCL年齡18-60y,II-IV期或伴有巨塊的I期

IPI0or1(N=824)MInT臨床研究6

CHOP樣±30-40Gy*(n=410)*RTgiventobulkyorENsites. UpdatedfromPfreundschuhetal.Blood.2004;104:48a.Abstract157.MInT研究:CHOP樣vsR-CHOP樣方案

治療

≤60歲DLBCL患者

方案Chemo(N=410)R-Chemo(N=413)CHOEP-214444CHOP-214848MACOP-B44PMitCEBO44此項分析對比了CHOP和CHOEP方案的患者,因此,MACOP-B和PMitCEBO方案的患者沒有包括在研究之內(nèi).Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo

(n=350)*(%)86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)68%15%5%11%**

1%***

p=0.001**

p<0.00000005

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可評估患者CHOP類方案

美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)緩解率MInTtrial:Timetotreatmentfailure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.080%R-Chemo61%ChemoP<0.0001medianfollow-up:22months

CR+CRu=86%CR+CRu=68%PfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

MonthsMInTtrial:OverallsurvivalPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Lymphoma-associateddeaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P<0.0002medianobservationtime:23monthsTimetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.050454035302520151050MonthsMInT臨床研究結果

R-CHOP(N=199,82.9%)R-CHOEP(N=181,80.4%)CHOP(N=19,55.3%)CHOEP(N=180,65.1%)P<.0001P=0.67P=.0006P=.04Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).2年TTFPfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處:不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標準方案小結0204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHOP-21(2005)%生存月年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進從CHOEP-21到R-CHOP-21—MInT研究結論添加標題CHOEP較CHOP有更好的EFS01添加標題基于毒性反應，R-CHOP為更佳03添加標題加用美羅華后CHOEP的優(yōu)勢消失02添加標題6周期R-CHOP推薦用于以后的研究04對于年輕預后良好患者R-CHOP-14?CHOP-21老年DLBCL患者的治療演進R-CHOP-21CHOP-14老年侵襲性淋巴瘤特殊措施:正式療程前的治療老年侵襲性淋巴瘤正式療程前的治療:Vincristin 1mg i.v. Day–7Prednisone 100mg p.o. Days–7to–1效果:改善一般狀況防止腫瘤溶解綜合征采用PrephaseTherapy*前后的治療相關死亡率DSHNHLNHL-B2Trial%therapy-associateddeaths90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）

CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)

總生存時間(OS)n=6896cyclesAa-IPI0–1:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14RelativeriskCHOP-14vsCHOP-21=0.58(P<0.001)10020304050MonthsOverallsurvivalCHOP-14comparedwithCHOP21

inelderlypatientsPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:634–641.

60GELA98.5study:CHOPcomparedwithCHOP+rituximabCyclophosphamide750mg/m2Doxorubicine50mg/m2Vincristine1.4mg/m2Prednisone40mg/m2/dx5d8cyclesat3weekintervalCHOPplusrituximab375mg/m2n=399DLBCL,untreated60–80years,stageII–IV,PS:0–2Aa-IPI0–1:40%Aa-IPI2–3:60%CoiffierB,etal.NewEnglJMed2002;

346:235–242.

GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.20.40.60.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.20.40.60.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.ProbabilityGELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.20.40.60.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.20.40.60.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.Probability01234560.00.20.40.60.81.001234560.20.40.60.81.0GELALNH98.5studyat5-year

EFSaccordingtoaa-IPIscoreLow-riskpatientsHigh-riskpatientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP=0.0008P=0.004FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.0.0ProbabilityCHOP美羅華治療初治老年DLBCL

(LNH98-5研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

美羅華＋CHOP治療初治老年DLBCL顯示生存益處不增加化療毒性8療程美羅華＋CHOP成為標準方案R-CHOPCHOPP值5年EFS4729

0.000025年OS58450.007小結DSHNHL1999–2001

RICOVER60:Trialdesign6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximab8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximabRANDOMIZATION2x2factorialdesign61–80yearspts>60y0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:6xR-CHOP14(n=306)4:8xR-CHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportionRICOVER-60-Progression-freeSurvival-3-yearrates:73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP14Pfreundschuhetal.,LancetOncol.(2008)8xR-8xCHOP14R-CHOP作為老年晚期DLBCL治療的

Ⅰ類證據(jù)GELA,ECOG/CALGB,03HOVON：CHOP14vsR-CHOP14添加標題RICOVER60：隨機2x2因子設計，6CHOP146RCHOP148CHOP148RCHOP1401添加標題02添加標題DLBCL利妥昔單抗維持治療小結R-CHOP-21仍然是老年的標準治療方案R-CHOP-14代替R-CHOP-21成為標準治療方案仍需探索維持治療適合于誘導方案未用美羅華者經(jīng)濟不能選擇美羅華的老年患者CHOP14是合適的選擇，需慎重。年輕高危患者的治療單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，請盡量言簡意賅地闡述觀點。1.應用試驗性藥物01美羅華的研究尚在進行中2.增加化療密度或強度的化療方案聯(lián)合02單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，請盡量言簡意賅地闡述觀點。3.干細胞移植03HDT-ASCT作為一線治療用于預后不良的侵襲性NHL治療方案EFS結果高中?；颊逧FS高中危患者OS結論HDT-ASCT作為一線方案治療高中危的侵襲性NHL明顯優(yōu)于CHOPCHOP方案將不再是治療高中危的侵襲性NHL的標準治療方案。復發(fā)/難治性DLBCL的解救治療DLBCL一線化療后的結果5%～10%為原發(fā)耐藥5%～15%僅獲得部分緩解(PR)20%在完全緩解(CR)后復發(fā)根據(jù)IPI，30%的低危和60%的高?；颊咝枰邮芙饩戎委熜枰玫囊痪€化療和解救治療方案需要個體化治療復發(fā)/難治的DLBCL治療策略難治性/復發(fā)病例不適宜大劑量治療適宜大劑量治療臨床試驗或二線治療推薦的方案CR或PRNR適宜造血干細胞移植臨床試驗、個體化治療PARMA研究：

HDC/ABMT治療化療敏感的復發(fā)DLBCL2周期DHAP(n=215)4周期DHAP＋放療(n=54)BEAC+ABMT+放療(n=55)隨機化CR/PR（n=109）Relapsedintermediateandhigh-grade(WorkingFormulation)Nobonemarrow(BM)orcentralnervoussystem(CNS)involvementPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333;1540&ASCO1998:17:16aEVENTFREESURVIVALACCORDINGTOTREATMENT

PARMASTUDY-MEDIANFOLLOW-UP:8.3yrsp=0.002Transplantation(N=55)41%13%Conventionaltreatment(N=54)%Event-freesurvivalMonthsafterrandomizationPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333:1540–5PARMA研究結論：

干細胞移植組的預后顯著更優(yōu)對于復發(fā)病人挽救誘導治療后與常規(guī)化療相比，HDT/ABMT能夠延長化療敏感的復發(fā)DLBCL的EFS和OSHDT/ABMT可作為化療敏感復發(fā)患者的首選治療在一線化療失敗后，ASCT是復發(fā)難治DLBCL首選治療在Parma研究中，ASCT的8年無事件生存率為41%，而傳統(tǒng)組為13%0102各種二線方案的選擇？誘導化療Second-linetherapyforaggressiveNHLIdealsecond-linetherapyprovideseffectivecytoreductiontoachieveanoptimalresponseresultsinminimalnon-haematologicaltoxicityisnotstem-celltoxiceffectivelymobilisesstemcellsintotheperipheralbloodSelectedoptionsforsecond-linetherapyforaggressiveNHLDHAPdexamethasone,cytarabine,cisplatinESHAPetoposide,solumedrol,cytarabine,cisplatinMini(dexa)BEAMcarmustine,etoposide,cyatarabine,melphalanIfosfamide/VP16combinations(MIV,MINE,VIM,VIM2-araC,IVAM,…)ifosfamide,etoposide±m(xù)itoxantrone,vinorelbine,cytarabine,…ICEifosfamide,carboplatin,etoposideResponsetosecond-linetherapy No.of No.of CR ORR

Regimen series patients (%) (%)Ifosfamide+etoposide 5 454 27 59Ifosfamide+etoposide 5 312 28 62

+anthracyclinesorplatinCytarabine+platin 5 577 28 60

±etoposideCytarabine+anthracyclines 3 143 31 52Boslyetal.2001MostUsed2ndLineRegimens誘導化療美羅華在誘導化療的作用？在利妥昔單抗時代前：不同挽救治療方案的反應率為50%至60%來自MSKCC的前瞻性研究ICERICEPvalueCR2-yPFS

27% 43% 56%53%54%67% 0.010.250.53MoskowitzC,etal.JClinOncol1999;17:3776KewalramaniT,etal.Blood2004;103:3684+=2-yOSRICE比較ICE01單擊此處添加小標題美羅華組的CR率提高1倍02單擊此處添加小標題可以移植的病人數(shù)也就增加了1倍03單擊此處添加小標題更多患者獲得了繼續(xù)生存的機會小結：NCCN指南指出010203040506DHAP ±R單擊此處添加正文。ESHAP ±R單擊此處添加正文。GDP ±R單擊此處添加正文。ICE ±R單擊此處添加正文。miniBEAM ±R單擊此處添加正文。MINE ±R無論哪種化療方案，均可聯(lián)合美羅華1誘導化療在利妥昔單抗時代，什么是最佳的挽救治療方案?C.Gisselbrecht,B.Glass,N.Mounier,D.Gill,D.C.Linch,M.Trneny,A.Bosly,O.Shpilberg,H.Hagberg,N.Ketterer,D.Ma,P.Gaulard,C.Moskowitz,andN.Schmitz.CORAL:COllaborativetrialinRelapsedAggressiveLymphomaR-ICE比較R-DHAP治療復發(fā)CD20陽性彌漫大B細胞0102淋巴瘤（DLBCL）患者繼之自身干細胞移植:03CORAL研究CORAL試驗比較了RICEvDHAPR-ICEx3R-DHAPx3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD→OffPR/CR→→ABSECATMRx6觀察N=400

哪種挽救方案更好?

移植后免疫治療的地位?OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCD20+DLBCL復發(fā)/難治主要目的

:PartI:

誘導治療（比較R-CIE和R-DHAP）

:根據(jù)成功動員調(diào)整的總反應率（ORR）:MARR目的使反應率的差異達15%，因此入選400例患者進行隨機化PartII:

維持治療（評價移植后美羅華維持治療療效）:移植后的2年無事件生存（EFS）目的使差異達15%，入選240例患者進行隨機化

次要目的:進入自體干細胞移植的患者的入選性R-ICE和R-DHAP的毒性移植后利妥昔單抗的毒性無進展或無復發(fā)生存完全反應者的無病生存總生存OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCORAL研究#2022OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCORAL研究第二次隨機化:利妥昔單抗vs無進一步治療仍在進行中(240pts)2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入選:第一次隨機化:R-ICEvsR-DHAPR-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):EfficacyGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):SurvivalOutcomesGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtOverallsurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtProgression-freeSurvivalAccordingtoFailurefromDiagnosis(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoPriorRituximab(InductionITT)Event-freeSurvivalbyPriorRituximab-InductionITTGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedbyASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):Grade3/4AdverseEventsR-ICE和R-DHAP具有相似的療效和動員能力，而R-ICE的不良事件更少影響反應和生存的預后因素:

復發(fā)<12個月,繼發(fā)

IPI>1,既往接受利妥昔單抗治療將從本試驗總結利妥昔單抗治療后復發(fā)和難治患者的新的資料譜，這將幫助我們將來設計新藥的研究CORAL生物學分析計劃正在推行中，以更好的理解這群預后較差的患者利妥昔單抗vs無進一步治療仍在進行中(240pts)CORAL結論較差的結果:反應率50%；PFS30%較好的結果:反應率80%；PFS60%各種研究證明，到目前為止，復發(fā)難治DLBCL二線誘導尚無最佳方案。小結復發(fā)/耐藥性DLBCL的治療難點添加標題病期晚，腫瘤負荷大既往重度治療，甚至ASCT有些已對含有美羅華的方案產(chǎn)生耐藥患者PS評分低，骨髓儲備差添加標題我們需要低毒高效的靶向治療添加